《科学》：破解VD增强免疫治疗效果之谜！科学家发现，维生素D可通过肠道促进抗癌菌的生长，提高抗肿瘤免疫丨科学大发现

2024-04-26

免疫疗法

*仅供医学专业人士阅读参考维生素D在调节免疫和共生微生物中有重要作用，也有很多研究发现了维生素D抗癌的机制，包括减少癌细胞增殖、促进细胞凋亡、减少血管生成等等。不过目前的临床试验和流行病学研究中，维生素D水平与癌症风险之间的关系并不一致。有部分研究支持，较高的血液水平维生素D或高饮食摄入，与结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌的发病/死亡风险降低有关。今日，弗朗西斯·克里克研究所科学团队在《科学》杂志发文，研究者们发现，维生素会直接作用于肠道上皮细胞，以未知的机制促进脆弱拟杆菌的生长。脆弱拟杆菌是已知的“抗癌菌”，可提升抗肿瘤免疫力，增强免疫治疗效果。论文题图维生素D包括维生素D3和维生素D2两种物质，维生素D3来自动物源性食物，晒太阳时皮肤合成的也是维生素D3，维生素D2则来自植物和真菌。维生素D进入人体后会首先由肝脏代谢为25-羟基维生素D（25-OHD），25-OHD随后在肾脏中转化为1,25-(OH)2D，后者可与维生素D受体（VDR）结合，调节下游基因表达。血液中存在维生素D结合蛋白（Gc），Gc可以与25-OHD和1,25-(OH)2D（统称VitD）结合，起到储存和平衡血液中钙稳态的作用。研究者们开始关注Gc，是因为另外一种血液中的蛋白质，sGCN。sGCN会参与切割一种树突状细胞表达的与抗原交叉呈递有关的受体，抑制抗肿瘤免疫和免疫治疗的效果。而Gc有着相似的蛋白质结合结构域，可与sGCN合作，这让研究者猜测，Gc可能也会成为抗肿瘤反应的屏障。研究者敲除了小鼠的Gc，发现这竟然会显著提升小鼠的免疫力，BrafV600E黑色素瘤生长显著较对照组更慢，它们对免疫治疗也更加敏感。敲除Gc会显著提升小鼠的抗肿瘤免疫进一步分析发现，维生素D直接作用于肠道上皮细胞中的VDR，改变肠道微生物并增强抗肿瘤免疫。研究者还发现，这种增强的抗肿瘤免疫可以通过粪菌移植（FMT）“传染”，只需保证足够的维生素D供给；抗生素治疗则会降低小鼠的抗肿瘤免疫力。显然，这里有肠菌在搅事。研究者分析了不同维生素D可用性下肠菌的种类和丰度，发现高维生素D水平下，脆弱拟杆菌丰度显著增加，短普雷沃氏菌丰度显著降低。实验结果显示，在有足够维生素D的条件下，高水平的脆弱拟杆菌能够显著提升小鼠的抗肿瘤免疫。维生素D+脆弱拟杆菌是抗癌秘籍最后，研究者分析了现有人类数据库，不同癌症中VitD-VDR信号的表达，在皮肤癌、肉瘤、肝癌、乳腺癌和前列腺癌中存在低VitD-VDR与低生存和晚期疾病的关联。研究者还分析了7个癌种接受免疫治疗的患者的数据，发现VitD-VDR低表达与免疫治疗耐药和更快的疾病进展有关。总的来说，在人类中同样存在低VitD可用性与低抗肿瘤免疫力的关联。人类数据库中也观察到VitD与癌症进展的关联好就好在，维生素D补充起来真的是非常容易也非常便宜，希望科学家们赶紧开始临床试验，如果真能助力免疫治疗，可太功德无量了。参考资料：[1]https://www.science.org/doi/10.1126/science.adh7954?doi=10.1126/science.adh7954[2]https://www.science.org/doi/10.1126/science.adp1309本文作者丨代丝雨

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