Colecalciferol

阿德尔·哈姆迪1、佘诗曼·劳埃德1、拉贾拉曼·埃里1、 Thi Thuhao Van 1、*编辑：Katarzyna Oszajca 1、Janusz Szemraj 1作者信息文章注释版权和许可信息PMCID：PMC12387267 PMID：40868838 抽象的 饮食模式已被确定为多种非传染性疾病最重要的可控风险因素之一，与老年人的健康寿命密切相关。不良的饮食选择可能触发免疫反应，例如加剧炎症反应和氧化应激，从而导致多种衰老特征的病理生理过程。目前正在探索新的饮食干预措施，以恢复肠道菌群平衡并促进老年人群的整体健康。益生菌，尤其是益生菌发酵产物——后生元，已被报道能够调节参与免疫、代谢、炎症和氧化通路的不同信号生物分子。本综述总结了后生元在促进健康老龄化和缓解多种年龄相关疾病方面的循证文献。我们提出，在以个体化肠道菌群为靶点的策略下，开发基于后生元的疗法和饮食干预措施，可能是改善老年人群健康的一个潜在方向。尽管证据日益增多，但关于后生元抗氧化和免疫调节活性的确切机制途径的数据仍未得到充分研究。加深我们对后生元机制和化学决定因素的理解，有助于疾病管理方法的改进，以及生物疗法的开发和优化。 关键词：后生元、衰老、年龄相关疾病、抗氧化剂、肠道菌群、免疫调节、健康老龄化 1. 引言 流行病学证据表明，随着公共卫生、医疗保健和生活方式干预的进步，人们对人类寿命延长的预期日益增强。世界卫生组织（世卫组织）预测，从2015年到2050年，老年人口数量将翻一番[ 1 ]。另一份近期发布的全球报告预测，65岁及以上人口的比例自2022年以来已从10%上升，并将持续增长至2050年的16%[ 2 ]。在澳大利亚，最新报告估计，澳大利亚65岁及以上人口占总人口的16%，预计到2066年将达到23%[ 3 ]。这些流行病学变化与寿命延长、出生率下降和生育率降低密切相关[ 1 ]，因此，亟需制定老年健康计划来支持这一人口群体。 寿命（指生命持续时间）和健康寿命（指无病且功能正常的时期）密切相关[ 4 ]。一项报告估计，两者之间存在九年的差距[ 5 ]。随着年龄增长，由于细胞和分子损伤的累积，生理功能逐渐衰退，这一过程被称为衰老[ 4 ]。损伤与修复之间的平衡相互作用，受环境、随机因素和遗传因素的调控，被认为是维持功能、生存和衰老速度的关键[ 6 ]。值得注意的是，衰老的有害影响会增加罹患老年相关疾病的风险，并导致身体和认知功能的进行性下降，通常被称为虚弱[ 7 ]。虚弱通常被定义为个体在暴露于应激源后更容易出现不良后果，尤其是在年龄相仿的个体中[ 8 ]。体弱者生活质量下降，体力耐力降低，慢性病、合并症和残疾的患病率更高，死亡率也更高[ 9 ]。衰老和体弱给家庭带来巨大的挑战，造成情感和经济负担，退休、工作模式改变和医疗保健成本上升也加剧了经济压力[ 10 , 11 , 12 , 13 , 14 ]。据预测，2015年至2035年间，澳大利亚的医疗保健总支出将以年均3.33%的速度增长（从1660亿美元增至3200亿美元）[ 15 ]。因此，推广健康老龄化理念，以遏制医疗保健支出和经济负担预计出现的不可持续增长，变得至关重要。 健康老龄化的概念源于多种老年科学导向的方法，旨在维持和发展老年人的功能能力，从而促进老年人的健康[ 16 ]。包括药物治疗、饮食管理和运动在内的多种多维度老年科学干预措施，已展现出作为促进健康老龄化的非遗传策略的巨大转化潜力[ 17 , 18 ]。目前药物治疗方法的一个例子是使用FDA批准的抗癌药物雷帕霉素，该药物已被证明可以延长健康寿命并减轻与衰老相关的不良免疫反应[ 19 , 20 ]。雷帕霉素通过抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路发挥作用，从而促进自噬和蛋白质合成，进而有助于减少干细胞耗竭、线粒体功能障碍和慢性疾病的进展[ 21 ]。另一种有前景的药物是二甲双胍，它是一种用于治疗II型糖尿病的药物，并且已被证明具有通过延缓与年龄相关的慢性疾病的发生来延长寿命的潜力。这种降血糖药物在秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）中表现出延长寿命的作用，秀丽隐杆线虫是最有效的分子和行为衰老模型系统之一[ 22 , 23 ]。二甲双胍的作用机制与激活腺苷单磷酸活化蛋白激酶（AMPK）和抑制雷帕霉素靶蛋白复合物（TORC1）有关[ 24 ]。研究表明，基于二甲双胍的膳食补充剂可以改善小鼠模型的运动能力、优化胰岛素和血脂谱，并降低氧化和促炎标志物水平，从而促进健康衰老[ 25 ]。尽管雷帕霉素和二甲双胍这两种治疗药物都很有前景，但它们可能引起肠道并发症或代谢紊乱，这可能会限制它们在老年人群中的应用[ 26 , 27 ]。这就需要开展更安全的生物疗法的研究。 饮食模式，例如地中海饮食，被认为是影响年龄相关疾病发生和发展的关键可控因素，对老年人的健康寿命有显著影响[ 28 ]。多种营养丰富的食物，包括水果、蔬菜、全谷物、瘦肉蛋白和健康脂肪，已被报道能够靶向与衰老相关的病理生理学生物标志物，并促进健康老龄化[ 29 , 30 , 31 ]。尽管有令人信服的证据表明这些食物可以通过调节肠道菌群来改善健康，但这些非营养成分的抗衰老潜力仍需进一步探索[ 32 , 33 , 34 ]。 在介绍后生元之前，有必要简要区分几种常用的生物活性物质。益生菌是活的微生物，当摄入足够量时，能为宿主带来健康益处，但它们对环境条件敏感，可能对免疫功能低下的人群构成安全风险[ 35 ]。益生元是选择性发酵的膳食底物，例如菊粉和低聚果糖（FOS），它们能促进有益微生物的生长或活性，但过量摄入可能由于渗透作用而导致胃肠道副作用[ 36 ]。相比之下，后生元由国际益生菌和益生元科学协会（ISAPP）定义为非生命微生物及其成分的制剂，它们能为宿主带来健康益处[ 37 ]，并在安全性、稳定性和保质期方面具有优势[ 38 ]。这些生物活性化合物的范围很广，从过氧化氢等小分子到细菌素等大分子（图1）[ 39 ]。它们源于肠道微生物的代谢活动，通过分解被称为益生元的纤维营养物质，直接或间接地影响肠道健康[ 40 , 41 ]。后生元还包括通过体外过程（例如丁达尔灭菌法）产生的细菌裂解物[ 42 , 43 , 44 ]，可能含有肽、酶和其他复杂分子[ 41 ]。这些成分通常被称为热灭活益生菌和代谢产物[ 45 ]，也可能来源于结肠内的体内发酵副产物，例如支链蛋白残基、酚类物质、短链脂肪酸、硫化氢和吲哚类化合物[ 46 ]。由于后生元对免疫、代谢和炎症的影响，人们对它们的兴趣日益浓厚[ 47 , 48 , 49 , 50 , 51 ]。值得注意的是，后生元和副益生菌的定义在科学界仍存在争议。一些研究者将“后生元”一词限定为纯化的微生物代谢产物[ 45 ]，而另一些研究者，包括ISAPP共识，则对后生元的定义更为宽泛，涵盖了灭活的微生物细胞（例如，热灭活的益生菌）及其成分，前提是它们能为宿主带来健康益处。在本综述中，我们采用ISAPP的定义，该定义同时涵盖了无生命的微生物细胞及其生物活性成分[ 52 ]。图1。 在新标签页中打开 主要后生元及其获取途径。示意图展示了生成后生元的主要方法。这些方法包括细菌裂解、益生菌菌株的热处理/廷德尔化处理，以及益生菌衍生发酵或不可消化纤维和益生元的酶解。所得后生元包含多种生物活性化合物，包括短链脂肪酸 (SCFA)、多糖、维生素、细胞外囊泡以及更复杂的成分，例如蛋白质、酶和细胞壁碎片。 本综述旨在全面概述后生元的类型和主要生物活性成分，以及它们的作用机制和健康促进作用，尤其是在健康老龄化方面。它着重探讨了目前关于后生元作用机制的知识，包括抗氧化活性、免疫调节和维持肠道屏障完整性。此外，本综述还探讨了后生元对肠道菌群组成的影响，评估了其与益生菌相比的优势和局限性，并介绍了目前关于其在应对年龄相关疾病方面潜在作用的证据。 2. 后生元的主要成分 多种类型的后生元已引起科学界和工业界的广泛关注。以下章节将重点介绍关键的后生元成分，着重阐述其作用和已提出的作用机制（图1）。 2.1. 非活性完整细胞 热灭活是生产非活性益生菌最常用的技术，但其他非热灭活方法，例如化学灭活、辐射、磁场/超声处理、高静水压和冷冻干燥等，也已被应用。值得注意的是，最终产品的细胞组成和生物活性谱会因灭活方法的不同而存在显著差异[ 53 ]。例如，戊二醛化学灭活细菌会通过表面蛋白交联导致细胞死亡，从而改变细胞通讯和免疫调节[ 54 ]。而通过破坏细菌细胞壁（例如超声处理）进行灭活，则使得提取的细菌胞内成分在给药后仍能与宿主细胞发生相关的相互作用[ 55 ]。无论采用哪种方法，非活性益生菌细胞由于含有酶（例如超氧化物歧化酶）、肽和细胞壁相关分子等生物活性成分，仍然保留着许多与活菌相似的生物活性。这些成分可以发挥清除活性氧、减少促炎生物标志物和调节免疫途径等作用[ 56 ]。多项研究强调了非活性乳杆菌菌株（罗伊氏乳杆菌DSMZ-17648、约翰逊乳杆菌和嗜酸乳杆菌LB）在降低幽门螺杆菌载量和缓解肠易激综合征症状方面的有益作用[ 57 , 58 , 59 ]。 2.2 细菌素 细菌素是由多种乳酸菌产生的核糖体合成的胞外肽，以其对致病菌的类似抗生素的活性而闻名。由于其能显著抑制单核细胞增生李斯特菌和艰难梭菌等食品腐败致病菌，细菌素在营养保健品行业中发挥着重要作用[ 60 ]。两种从乳杆菌属中分离得到的、经美国FDA批准用于食品保藏并以商业形式销售的细菌素分别是Nisaplin™（乳酸乳球菌）和Alta2341™（乳酸片球菌）[ 61 , 62 ]。细菌素的抗菌机制包括增加细胞膜通透性、破坏质子动力势以及在靶细胞膜上形成孔道[ 63 ]。它们与细菌脂质II（细胞壁合成的前体）结合的能力有助于防止细菌产生耐药性[ 64 ]。将细菌素与多种抗生素联合使用，可对人类病原体提供广谱保护，从而防止抗生素滥用和耐药病原体的产生[ 65 ]。 另一项已提交的专利申请（US-9271518B2 和 WO-2010117255A1）重点介绍了一种具有潜在抗菌活性的乳杆菌衍生细菌素组合制剂，其作用包括减少粪便中肠杆菌科细菌的数量、增加乳杆菌的数量、改善肠道黏膜的完整性以及促进养殖动物的生长[ 66 ]。此外，一项关于干酪乳杆菌/副干酪乳杆菌衍生细菌素滴眼液的专利申请（US-20190175670A1）已提交，用于增强眼部上皮屏障并治疗炎症性眼病，例如过敏性/感染性结膜炎和春季角结膜炎，该申请适用于兽医和人类医学[ 67 ]。 细菌素也显示出免疫调节活性的潜力。在对产细菌素的植物乳杆菌菌株的研究中，研究人员发现，植物乳杆菌YRL45能有效降低RAW264.7细胞中添加脂多糖（LPS）诱导的IL1β、IL6、TNFα、一氧化氮和前列腺素E2水平的升高，从而减轻炎症[ 68 ]。 2.3 短链脂肪酸 短链脂肪酸（SCFAs），主要包括乙酸、丙酸和丁酸，是由人体肠道中的细菌发酵益生元和膳食纤维产生的[ 69 , 70 ]。这些SCFAs在人类粪便中的典型摩尔比分别为~60:20:20（乙酸：丙酸：丁酸），其失衡与健康问题有关[ 71 ]。 短链脂肪酸（SCFA）一旦被吸收入血，便可作为信号分子发挥作用，增强胰岛素功能并调节脂质和葡萄糖代谢[ 72 ]。它们通过下调过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）来调节肝脏葡萄糖和脂质水平[ 73 ]，并通过G蛋白偶联受体（GPCR）影响免疫反应[ 74 ]。SCFA诱导的GPCR43调节支持T调节细胞的稳态，并抑制普雷沃氏菌科和螺杆菌属等致病菌，从而维持结肠健康[ 75 ]。研究强调了丁酸盐通过预防内毒素移位、巨噬细胞活化、增强CD103 +树突状细胞活性以及恢复紧密连接蛋白Zonula occludens-1的作用，从而保护肠道屏障并逆转肝脏缺血[ 76 , 77 ]。 2.4 细胞外囊泡 益生菌胞外囊泡作为一种具有潜在临床应用前景的后生元，已引起科学界的广泛关注[ 78 ]。这些囊泡含有肽聚糖降解酶（溶菌酶样酶或胞壁质水解酶）、黏附分子（菌毛/鞭毛亚基；FOCs/FLIs）以及其他膜蛋白（OMPs）[ 79 , 80 ]。多项体内和体外研究均强调了其免疫调节、抗炎和肠道屏障修复活性[ 78 ]。来自大肠杆菌Nissle -1917 [ 81 ]、大肠杆菌O6K5H-1 [ 82 , 83 ]、粘液嗜酸阿克曼菌ATCCBAA-835 [ 84 , 85 , 86 ]、植物乳杆菌WCFS-1 [ 87 ]、植物乳杆菌Q7 [ 88 ]、乳酸杆菌PRCC1301 [ 89 ] 和丁酸梭菌MIYAIRI-588 [ 90 , 91 ] 等菌株的细胞外囊泡已显示出对肠道屏障的保护作用，可抵抗病原体，并调节微生物群和相关的免疫调节。值得注意的是，一项研究表明，在韩国女性局部应用植物乳杆菌衍生的细胞外囊泡后，皮肤具有抗衰老活性，包括弹性改善、水分含量增加和皮肤色素沉着/皱纹减少[ 92 ]。 2.5. 肽聚糖作为细菌细胞壁衍生的后生元 从益生菌中分离的肽聚糖已被证实具有免疫调节、抗炎和抗癌活性[ 53 , 93 , 94 ]。干酪乳杆菌（L. casei）来源的肽聚糖的抗炎活性是通过下调IL-12实现的[ 95 ]。给予胞壁酰二肽连接的肽聚糖可抑制肥胖动物模型中的脂肪细胞炎症并降低葡萄糖耐受不良，且不会引起体重增加或改变肠道菌群[ 96 ]。革兰氏阳性菌鼠李糖乳杆菌GG（ L. rhamnosus GG）分泌的具有肽聚糖水解酶活性的可溶性蛋白（p40/75）对肠道内壁完整性具有显著的保护作用，同时抑制肠道细胞凋亡并促进上皮稳态[ 97 ]。 2.6. 磷壁酸 磷壁酸是细菌肽聚糖细胞壁完整性和功能的重要结构成分之一，尤其是在革兰氏阳性菌中，在细菌黏附和细菌-宿主信号传导中发挥作用[ 98 , 99 , 100 , 101 ]。它们可以触发宿主免疫反应，导致IL-1β、IL-6、IL-8、IL-12和IFN-α/TNF-α等细胞因子的释放[ 102 ]。研究表明，磷壁酸后生元具有免疫调节活性，例如与5-氟尿嘧啶和双歧杆菌来源的磷壁酸联合给药[ 103 ]。副干酪乳杆菌来源的磷壁酸的抗炎活性表现为磷酸化p38-AMPK水平升高和促炎NF-κB信号通路抑制，从而减少细胞因子的产生[ 104 ]。相反，人们观察到金黄色葡萄球菌等致病细菌产生的磷壁酸会诱发过度炎症，导致肠道屏障恶化[ 105,106 ]。 2.7 多糖 多糖是由糖苷键连接的糖分子，参与多种细菌细胞壁成分的结构。多项临床前研究表明，多糖作为后生元具有广泛的活性，可发挥抗炎、抗氧化和免疫调节作用[ 107 ]。来自非致病性芽孢杆菌（LBP-32）的胞外多糖在炎症诱导的RAW264.7巨噬细胞中表现出强大的抗氧化活性，其主要机制是通过下调活性氧（ROS）的积累[ 108 ]。这些抗氧化作用与NF-κB/丝裂原活化蛋白激酶信号通路的抑制有关。 德氏乳杆菌胞外多糖通过增强IgG、IgA和IgM的产生，表现出强大的体内免疫调节作用；具有显著的体外抗氧化活性；对枯草芽孢杆菌和金黄色葡萄球菌具有抗菌作用；并能提高肿瘤诱导小鼠的红细胞（RBC）、白细胞（WBC）和红细胞压积水平[ 109 ]。从发酵乳杆菌S1中纯化的胞外多糖也表现出强大的抗氧化和抗菌活性，并能改善肠道转运耐受性[ 110 ]。给予布氏乳杆菌TCP016的胞外多糖可调节肠道菌群组成，从而有助于减轻炎症引起的肝损伤[ 111 ]。 2.8 酶 细菌可以释放酶，其中许多酶具有抗氧化潜力[ 112 ]。嗜热链球菌和德氏乳杆菌的无细胞提取物显示出高水平的抗氧化剂，例如超氧化物歧化酶[ 113 ]。给予乳酸乳球菌的过氧化氢酶可提高氧化耐受性并降低1,2-二甲基肼诱导的结肠癌小鼠的肠道损伤程度。Tomusiak-Plebanek等人强调，几种乳杆菌菌株在炎症性肠病小鼠模型中的抗炎活性与抗氧化酶的表达水平密切相关[ 114 ]。此外，几种双歧杆菌菌株由于含有NADH过氧化物酶而表现出过氧化氢降解能力[ 115 ]。 2.9. 维生素 维生素是重要的酶辅因子，参与调节多种人体生理过程并维持健康。它们主要来源于膳食，但部分维生素也可由细菌合成[ 116 ]。叶酸通过增强四氢生物蝶呤的吸收发挥间接抗氧化作用，从而促进活性氧（ROS）的清除[ 117 ]。一些益生菌菌株，特别是双歧杆菌属的菌株，已被证实能够产生叶酸（维生素B9），叶酸是DNA合成和修复的重要营养物质。其中，青春双歧杆菌（B. adolescentis）和假链状双歧杆菌（B. pseudocatenulatum）是体外和体内研究中叶酸产生效率最高的菌株之一[ 118 ]。已有研究报道，双歧杆菌菌株中存在维生素积累现象，并观察到叶酸水平升高[ 119 ]。氰钴胺素（维生素B12）是乳制品中的重要成分，因其在清除自由基和再生谷胱甘肽方面的作用而为人所知[ 120 ]。对几种乳杆菌菌株的基因组分析表明，其中存在编码氰钴胺素生物合成所需酶的基因[ 121 ]。 3. 后生元相对于益生菌的优势 由于其直接和间接的健康益处以及独特的特性，后生元相比活益生菌具有诸多优势。与益生菌不同，后生元剂量标准化程度更高，有效性变异性更小，且对胃液、胆汁和蛋白水解酶的耐受性更强[ 122 , 123 ]。它们还具有诸多物流优势，例如易于储存、运输和维护，以及更长的保质期（长达五年）[ 124 ]。后生元支持快速生产技术和精确的定量控制方法[ 38 ]。后生元更适合婴幼儿等特殊人群，能够促进早期发育阶段的肠道健康，帮助免疫系统成熟并重建Th1/Th2平衡[ 125 ]。后生元的安全性优于益生菌，能够在不增加服用活微生物风险的情况下，模拟益生菌的益处。活微生物可能携带毒力因子，或在易感人群定植过程中获得抗生素耐药基因[ 38 ]。益生菌与一些不良反应相关，例如腹胀、肠胃胀气、菌血症、真菌血症和抗生素耐药基因转移，尤其是在老年人、免疫功能低下者和肠道屏障受损者中[ 35 ]。因此，后生元正逐渐成为促进健康老龄化和治疗老年相关疾病的一种更安全的替代方案。这将是本文综述的主要内容。 4. 后生元在健康老龄化和年龄相关疾病中的作用 4.1.肠道菌群失调是衰老的标志，后生元在健康老龄化中的作用 近年来，越来越多的证据表明，肠道菌群失调和微生物群多样性改变是衰老的核心标志[ 126 , 127 , 128 ]。最初，衰老的各种标志被概述并归类为三类：(i) 原发性损伤标志，(ii) 对原发性损伤的拮抗性标志，以及 (iii) 由前两类标志相互作用产生的整合性标志。与原发性、拮抗性和整合性标志相对应的具体生物学过程总结于图2 [ 129 ]。图2。 在新标签页中打开 衰老的标志及其与肠道微生物群的关联。研究识别出九种衰老标志，并将其分为三大类：（i）主要标志，（ii）拮抗性标志，以及（iii）整合性标志。肠道微生物群失调和微生物多样性改变已成为核心要素，由于其对宿主生理功能的显著影响，与其他衰老标志密切相关。 损害性特征包括免疫监视功能受损和免疫衰老加速，从而导致衰老细胞积累、组织纤维化、器官功能障碍，最终导致不健康衰老，使个体更容易患病[ 130 ]。触发的免疫反应、炎症加剧和氧化应激之间的相互联系也被认为与主要损害性特征的病理生理学有关[ 129 ]。拮抗性特征包括肠道菌群失调、炎症通路被触发以及与不健康衰老相关的病理生理级联反应[ 131 , 132 , 133 ]。对老年人肠道微生物组的宏基因组分析研究表明，与短链脂肪酸（SCFA）生成相关的基因表达下调，色氨酸/蛋白水解代谢途径基因表达上调，以及向腐败代谢的优先转变，最终导致病理性炎症[ 134 , 135 ]。此外，肠道菌群已被证实会影响健康寿命，一项研究显示，将年轻鱼类的肠道菌群重新定植到中年鳉鱼的肠道中，可以延长这些鱼的寿命[ 136 ]。另一项研究强调了将野生型啮齿动物的肠道菌群移植到早衰（过早衰老）啮齿动物体内，可以促进后者肠道功能的改善。这些受体啮齿动物表现出更多样化的肠道菌群，并且短链脂肪酸属的产量更高[ 137 ]。基于上述证据，后生元已成为促进健康老龄化的潜在工具，其能够调节肠道菌群[ 138 , 139 , 140 ]并赋予免疫调节特性[ 47 , 141 , 142 ]。 4.2. 目前对后生元作用机制的理解 4.2.1. 抗氧化作用和氧化应激缓解 抗氧化活性一直是研究人员对抗细胞损伤的主要研究领域之一[ 143 ]。清除自由基对细胞膜、DNA、蛋白质和其他细胞成分的损害，是缓解多种疾病和促进健康老龄化的有效策略，因为氧化应激在许多疾病的病理生理过程中起着核心作用[ 144 ]。通常，包括益生菌在内的非致病性微生物已经进化出对抗有害活性氧（ROS）的抗氧化策略（表1），例如产生多种抗氧化酶，如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、NADH氧化酶和过氧化氢酶[ 38 ]。 表1。 精选研究突显了后生元的抗氧化能力。后生元成分益生菌菌株的分离特性主要研究结果机制方面参考热处理，无活性将长双歧杆菌CECT-7347 在 121 °C、1 atm 压力下高压灭菌 20 分钟进行热处理。氧化应激后秀丽隐杆线虫的存活率提高。激活 DAF-16（FOXO 转录因子的线虫同源物），降低 IL-8，抑制 NF-κB 信号传导。[ 145 ]无细胞上清液乳酸植物杆菌RI11 在 MRS 肉汤中于 37°C 培养 48 小时。IL-10 升高；IL-8、HSP70、TNF-α 和 α1-酸性糖蛋白降低。血清谷胱甘肽过氧化物酶和锌/铜超氧化物歧化酶水平升高。[ 146 ]将L. plantarum RG11、RG14 和 TL1 在 MRS 肉汤中于 30°C 培养 10 小时。后生元处理动物的抗氧化活性和瘤胃屏障功能得到改善。血清谷胱甘肽过氧化物酶和锌/铜超氧化物歧化酶升高。[ 147 ]将L. plantarum SN4 和Bacillus amyloliquefaciens J 在 LB 或 MRS 肉汤中于 37 °C 培养 10 小时。已证实具有广谱抗菌作用、强抗氧化活性、抗炎作用和促进肠道伤口愈合的作用。抑制一氧化氮（NO）的产生。[ 148 ]将乳杆菌属（嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、乳酸乳杆菌、罗伊氏乳杆菌）和布拉氏酵母菌在 RPMI 1640 培养基中于 37°C 培养 24 小时。减少了氧化损伤，并表现出很强的自由基清除能力。下调 PGE-2、IL-8、IL-1β、IL-6、TNF-α；上调人巨噬细胞的 IL-10 产生。[ 149 ]胞外多糖在 37°C 的发酵液中，于有氧条件下培养 10 小时，培养出发酵乳杆菌S1；用三氯乙酸去除蛋白质。体外实验表明其具有抗氧化活性，可清除自由基。[ 110 ]将粘液芽孢杆菌TKU032 在 SPP 处理的培养基中于 37°C 下进行好氧搅拌培养 6 天；用乙醇沉淀胞外多糖。体外实验证实具有抗氧化活性和清除活性氧（ROS）的能力。[ 150 ]将L. helveticus MB2-1 在 33 °C 的发酵液中进行 24 小时好氧培养；用 0.9% NaCl 沉淀，超声处理，再用 75% 乙醇重新沉淀。体外实验表明具有抗氧化和清除活性氧的能力；增强了总抗氧化能力和超氧化物歧化酶（SOD）活性，并降低了大鼠体内的丙二醛含量。该活性归因于糖醛酸多糖与亚铁离子结合，类似于绿茶。[ 151 , 152 ]细胞分离物假肠膜明串珠菌经酶解和超声处理。表现出体外抗氧化和清除活性氧的活性。与对照组相比，该组表现出更高的抗氧化活性。[ 153 ]裂解物通过酶处理和超声处理裂解干酪乳杆菌CRL431。表现出体外抗氧化和清除活性氧的活性。黄曲霉毒素B1诱导的氧化应激下抗氧化反应的调节。[ 154 ]在新标签页中打开 值得注意的是，据报道，属于双歧杆菌属的几种益生菌（长双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、青春双歧杆菌和短双歧杆菌）能够产生大量的NADH过氧化物酶，从而降解过氧化氢[ 155 ]。因此，酶促后生元被认为具有应用前景，因为在体内模型中，植物乳杆菌的无细胞上清液与高谷胱甘肽过氧化物酶含量相关[ 146 , 147 ]。干酪乳杆菌的细胞提取物后生元在体外自由基清除试验中也显示出比其他菌种更高的抗氧化活性[ 156 ]。几种乳杆菌菌株和粘液芽孢杆菌TKU032分泌的胞外多糖后生元已成为具有自由基清除能力的潜在抗氧化剂[ 110 , 150 ]。多项研究表明，乳酸杆菌MB2-1 和动物双歧杆菌RH 中糖醛酸水平升高与抗氧化能力相关[ 151 ]。糖醛酸是一种带负电荷的多糖，已被证明具有铁螯合特性，可抑制活性氧的产生，从而防止羟基自由基的形成[ 157 ]。 4.2.2. 抗炎和免疫调节特性 肠道菌群稳态紊乱与炎症反应过度刺激有关，通过下调抗炎信号机制导致慢性疾病[ 158 ]。研究强调了后生元能够减轻促炎信号并减少细胞因子风暴的产生，使其成为SARS-CoV-2等疾病辅助治疗的潜在候选药物[ 159 ]。 对源自长双歧杆菌CECT7347的后生元的研究表明，其具有显著的抗炎活性，并通过特异性免疫反应减少肠道紊乱[ 145 ]。另一项研究表明，乳酸乳球菌来源的细菌素刺激猪免疫细胞后，IL-6和IL-1β水平升高，从而介导T细胞/B细胞的分化和增殖[ 160 ]。细菌素是由多种乳酸菌产生的胞外肽，已被证实具有显著的抗炎活性[ 161 , 162 ]。据报道，其他细菌素还能抑制肠道和泌尿生殖系统感染引起的炎症[ 163 ]。 Tejada-Simon 等人利用灭活益生菌和细胞成分激活白细胞免疫谱系的研究结果，引发了人们对后生元调节免疫反应的兴趣[ 164 ]。多项研究表明，后生元的细胞成分与先天免疫系统传感器之间的关联可能与免疫反应调节有关（表2）[ 165 , 166 ]。 表2。 精选研究重点介绍了后生元的抗炎和免疫调节特性。后生元成分益生菌菌株的分离特性主要研究结果机制方面参考脂磷壁酸从无细胞上清液中，使用丁醇/苯酚基溶剂从鼠李糖乳杆菌中提取。逆转紫外线诱导的皮肤过敏免疫抑制。皮肤中活化的树突状细胞和T淋巴细胞。[ 167 ]肽聚糖通过超声处理破坏细胞壁后，利用有机溶剂萃取法从鼠李糖乳杆菌中去除脂质。逆转聚肌苷酸：聚胞苷酸（poly I:C）引起的肺损伤。通过 TLR-3 激活增加 IL-α、IL-β、IL-γ、IL-6 和 IL-10 水平。[ 168 ]胞外多糖采用三氯乙酸沉淀蛋白质法从德氏乳杆菌中提取，然后在 4°C 下用乙醇沉淀过夜。改善肠道健康并抑制病毒复制。平衡的促炎和抗炎细胞因子反应。[ 169 ]短链脂肪酸（乙酸、丙酸、丁酸）采用水：乙腈进行液液萃取分离，然后涡旋振荡和过滤。通过恢复肠道菌群平衡来维持结肠健康。激活 GPCR-43，促进有益细菌生长并抑制致病细菌。[ 75 ]细菌素通过细胞收集和氯仿溶剂萃取法从乳酸乳球菌中收获。促进B细胞和T细胞的分化和增殖。IL-1β 和 IL-6 水平升高。[ 170 ]在新标签页中打开 包括核苷酸结合域（NOD）样受体和Toll样受体（TLR）在内的特异性模式识别受体（PRR）通常在宿主免疫细胞上大量存在，负责识别病原体的细胞成分并与之相互作用[ 171 ]。被称为表面（S）层的蛋白质/糖蛋白自组装亚基也被认为能够触发宿主免疫反应[ 172 ]。Konstantinov等人的研究表明，从嗜酸乳杆菌纯化的S层能够特异性地结合宿主树突状细胞和巨噬细胞上的C型受体[ 173 ]。 在细菌分泌的后生元领域，胞外多糖被认为是一种具有免疫激活作用的大分子，可作为微生物相关分子模式（MAMP）与模式识别受体（PRR）结合[ 174 ]。Zhou等人发现，通过CD103+树突状细胞呈递胞外多糖作为抗原，可促进趋化作用和淋巴组织募集，其机制是通过分泌细胞因子[ 175 ]。这些胞外多糖后生元已被证实能够提高干扰素水平，上调TLR-3表达，并增强趋化因子反应，包括CC基序配体-4和CXC基序趋化因子-10[ 169 , 176 , 177 ]。另一项研究发现，嗜热链球菌CRL1190益生菌及其胞外多糖能够减少幽门螺杆菌的黏附，并抑制人胃腺癌上皮细胞的炎症反应。 研究表明，短链脂肪酸能够与其识别的受体（游离脂肪酸G蛋白偶联受体）相互作用，从而维持肠道T调节淋巴细胞的稳态[ 75 ]。这体现在促进肠道共生菌双歧杆菌属的生长，同时抑制致病菌（如普雷沃氏菌科和螺杆菌属）的生长[ 75 ]。富含膳食纤维的饮食能够激活CD103+树突状细胞，从而刺激短链脂肪酸的产生，维持健康的肠道菌群，并保护肠道免受食物过敏的侵害[ 76 ]。其他益生菌代谢产物，如乳酸和吲哚衍生物，也被证实能够影响免疫反应。肠道CX3CR1+免疫细胞在乳酸刺激下，以GPR-31依赖的方式延伸树突[ 178 ]。 从比较的角度来看，多项研究表明，源自灭活微生物的后生元比活益生菌具有更优异的免疫调节活性。值得注意的是，研究发现益生菌经加热灭活后会释放多种热休克蛋白，从而增强其免疫调节作用[ 179 ]。一项比较活的和热灭活的干酪乳杆菌张氏菌株（LcZ）的研究表明，两种菌株均能通过增强促炎细胞因子的表达和Toll样受体的转录来改善巨噬细胞的固有免疫反应，其中热灭活菌株对免疫功能低下人群的安全性具有潜在优势[ 180 ]。对不同芽孢杆菌属（枯草芽孢杆菌FPTB13和解淀粉芽孢杆菌FPTB16）的灭活菌株和活菌株的比较研究发现，灭活菌株能诱导更高的细胞免疫反应[ 181 ]。另一项研究表明，热灭活的唾液乳杆菌A6、加氏乳杆菌A5 和嗜酸乳杆菌A2 后生元能够通过触发脾细胞干扰素-γ 的产生、IL-12/-10 p70 的增殖以及树突状细胞 IL-12 p70 的分泌来调节 Th1 驱动的免疫反应 [ 182 ]。 4.2.3. 后生元与肠道屏障完整性：机制和保护作用 维持肠道屏障的完整性对人体健康至关重要，因为它能抵御病原体和过敏原，同时维持免疫系统与共生微生物之间的平衡。肠道屏障的重要组成部分包括肠道各层、微生物群、免疫细胞、抗菌蛋白和紧密连接肽[ 183 ]。研究表明，后生元在强化肠道屏障方面的作用与活性益生菌类似。其作用机制主要包括：(i) 形成物理屏障，阻止病原体黏附于肠道膜；(ii) 免疫调节；(iii) 微生物群调节；和/或 (iv) 直接抗菌活性[ 48 , 138 ]。 在结肠炎小鼠模型中，给予热灭活的鼠李糖乳杆菌（L. rhamnosus）可保护黏膜通透性并恢复屏障功能，这被认为与肠道紧密连接蛋白-1（zonula occludens-1）和肌球蛋白轻链激酶（myosin light chain kinases）的上调相关[ 184 ]。副干酪乳杆菌（L. paracasei）来源的后生元在便秘动物模型中显示出增强的黏蛋白-2（mucin-2）表达，有助于恢复肠道屏障功能[ 185 ]。另一项体内研究表明，在结肠炎小鼠模型中，给予来自发酵乳杆菌（L. fermentum） MTCC5689、植物乳杆菌（L. plantarum） MTCC5690或鼠李糖乳杆菌GG（ L. rhamnosus GG）的脂磷壁酸后，紧密连接肽表达上调[ 186 ]。 在断奶羔羊和线虫模型中，补充植物乳杆菌[ 187 ]或热灭活的长双歧杆菌CECT7347[ 145 ]后，也观察到紧密连接肽表达增加，尤其是claudin-1/4和occlusion。从鼠李糖乳杆菌GG中分离的上清液已被证明有助于保护人肠道平滑肌免受损伤和细胞损伤[ 188 ]。在用大肠杆菌处理的Caco-Goblet细胞（作为肠道细胞损伤的模型）中，与其它测试化合物相比，止泻药（鞣酸明胶）与灭活乳杆菌菌株（Tasectan Duo）的组合显示出协同保护作用，表现为降低细胞旁通量和增加跨上皮电阻[ 189 ]。 短链脂肪酸（如丁酸盐）与肠道上皮的再生支持有关[ 190 ]。短链脂肪酸可能的作用机制包括调节Caco-2细胞的跨膜通透性、增强跨上皮电阻以及提高紧密连接蛋白的基因表达[ 191,192 ]。 5. 衰老过程中肠道微生物群特征及后生元在缓解年龄相关疾病中的作用 肠道菌群是一个多样且复杂的微生物群落，与多细胞宿主共存于肠道内，其组成受宿主的日常饮食、行为以及社会和环境因素的影响[ 193 ]。根据宿主相关因素的不同，该微生物群落可包含超过2000种微生物。肠道菌群因其组成特征而表现出宿主特异性[ 194 ]。 多项研究强调了肠道菌群在宿主生理中的多种作用，包括代谢、抗炎/免疫调节和神经功能[ 195 ]。这些共生微生物的代谢优势源于它们利用有机和无机化合物以及分解植物性食物的能力[ 196 ]。这些微生物参与宿主的碳水化合物、脂肪和蛋白质代谢途径，从而影响宿主的生理健康状况和对代谢紊乱的易感性[ 197 , 198 , 199 ]。 肠道微生物群的抗炎/免疫调节作用源于微生物代谢产物和表面分子与宿主信号受体的相互作用[ 200 , 201 ]。关于神经系统影响，已有证据表明特定肠道菌群在减轻压力、改善认知和记忆功能方面发挥着重要作用[ 202 ]。研究进一步将这些积极的神经系统影响与微生物群来源的代谢物联系起来，这些代谢物能够调节免疫炎症反应和神经元可塑性，从而对抗炎症和氧化损伤[ 203 ]。 5.1. 肠道微生物群特征的年龄相关变化及其对健康的影响 已有研究报道，多种内外因素会影响肠道菌群的数量和组成。这些影响因素通常可分为社会因素、生理因素和健康状况/疾病状况[ 195 ]。肠道生理功能的恶化会对肠道菌群产生显著影响。这种恶化通常会随着年龄的增长而加剧，其原因包括炎症增加、基因组不稳定、蛋白质稳态下降、表观遗传失调和细胞功能障碍[ 204 ]。 不良的生活方式、饮食质量、缺乏运动以及药物等外部因素也会对肠道菌群产生负面影响[ 205 ]。然而，目前针对这些外部因素对肠道菌群特征影响的详细研究仍然有限。社交网络也是影响肠道菌群组成的一个因素，因为居住在同一住所的个体通常具有相似的肠道菌群组成[ 206 ]。 5.2. 健康老龄化与非健康老龄化中的微生物组特征 多项研究已确定了与年龄相关的肠道微生物群特征。随着年龄的增长，优势有益微生物群类群显著减少，包括Coprococcus sp.、Faecalibacterium sp.、Roseburia sp.、Prevotella sp.、Lachnospira sp. 和Eubacterium rectale，以及与健康相关的属Lactobacillus sp. 和Bifidobacterium sp.（第 1 组）[ 205 , 207 ]。第一组共生微生物似乎被其他共生菌群所取代，例如假定的有利菌属，如Odoribacter sp.、Barnesiella sp.、Butyricimonas sp.、Butyricicoccus sp.、Akkermansia sp.、Oscillospira sp.和Christensenellaceae（第二组），以及致病菌群，如Anaerotruncus sp.、Streptococcus sp.、Bilophila sp.、Eggerthella sp.、Enterobacteriaceae、Escherichia sp.、Desulfovibrio sp.和Fusobacteria（第三组）[ 207 ]。这些后期的肠道菌群变化是衰老，尤其是不健康衰老的明确标志[ 208 ]。 对健康老龄化（以长寿、高体力活动、健康饮食和/或低认知衰退为特征）与不健康老龄化（以虚弱、炎症、认知障碍、心血管疾病、肥胖、体力活动减少、偏头痛、代谢综合征、骨质疏松症和死亡前期为特征）的肠道微生物组特征进行比较研究，结果显示两者存在重叠之处[ 209 , 210 , 211 , 212 , 213 ]。不健康老龄化的特征是优势共生菌群的减少，这与自然衰老相似，同时伴有更广泛的致病菌群的出现，包括第3组以及与疾病相关的梭菌属（梭状芽孢杆菌、哈氏梭菌、共生梭菌、柠檬酸梭菌和博尔特梭菌）和瘤胃球菌[ 209 , 214 ]。相比之下，健康老龄化组的肠道微生物组特征与第 2 组相似，共生菌群数量增加，这些菌群在生理年龄增长过程中数量上升，但在与年龄相关的疾病导致的不健康老龄化过程中数量下降。该菌群包括Odoribacter、Barnesiella、Butyricimonas、Butyricicoccus、Akkermansia、Oscillospira和Christensenellaceae，这些菌群被认为是健康老龄化的标志物 [ 211 , 215 ]。 简而言之，肠道菌群会随着年龄增长和宿主生理状况的变化而发生变化。第一组菌群通常会在年龄增长过程中被替换，尤其是在不健康衰老过程中。第二组菌群代表与健康衰老相关的菌群特征，它们会随着年龄增长而增加，但在与年龄相关的健康状况恶化过程中减少。最后，第三组菌群是病理菌群，它们会随着年龄增长而变得更加丰富，尤其是在不健康衰老的情况下[ 204 ]。 5.3. 后生元在调节肠道菌群和促进健康老龄化方面的临床证据 研究强调了后生元在促进肠道菌群生长和功能活性方面的作用，尤其是在有益菌（例如双歧杆菌和乳杆菌属）不足的情况下[ 216 ]。后生元通过增强益生菌，在维持肠道菌群平衡、预防病原体定植、保护肠壁完整性以及增强宿主-微生物群平衡关系等方面具有潜在的健康益处[ 217 ]。此外，后生元还可以改变肠道菌群的组成，使其向特定菌群倾斜，从而改善肠道的生理状态[ 122 ]。 Zhang 等人的一项研究表明，与活体益生菌相比，给予结肠炎小鼠源自青春双歧杆菌B8589 的后生元后，其粪便微生物群组成、β 多样性和宏基因组潜力均发生显著改变[ 138 ]。作者报道，在给予后生元的小鼠组中， Muribaculaceae spp.、拟杆菌目 M9、拟杆菌目 M10和A. muciniphila 的丰度显著增加，而大肠杆菌、肠道拟杆菌和胆汁螺杆菌的丰度则呈负相关。肠道微生物群组成在门水平上的结果与其他粪便微生物组研究的结果高度一致[ 90 , 218 , 219 , 220 ]。另一项研究则强调了给予后生元后肠道微生物群在物种水平上的变化[ 221 ]。这些证据凸显了基于健康特征菌群的后生元疗法的潜在开发价值，以及针对个体化微生物群的干预措施在促进老年人健康老龄化和延长寿命方面的应用前景。未来还需要开展更多纵向研究，以证实特征菌群及其后生元在老年人群中的作用。 6. 特定年龄相关疾病和后生元干预措施 后生元在广泛的治疗和工业应用方面展现出巨大的潜力，能够改善人类和动物的健康和个人护理（图 3）[ 183 ]。图 3。 在新标签页中打开 后生元在临床治疗、农业动物饲料和化妆品护肤中的应用。 为了缓解呼吸系统疾病并减少复发，多种致病菌的细菌裂解物（多价机械细菌裂解物）以及源自肺炎链球菌III型、化脓性链球菌A群、卡他莫拉菌、金黄色葡萄球菌和流感嗜血杆菌的Lantigen B细菌裂解物均显示出有益效果[ 222 , 223 ]。含有热灭活的曼氏分枝杆菌的膳食补充剂可通过调节T调节淋巴细胞有效控制潜伏性结核病[ 224 ]。虽然这些细菌裂解物因其非活性微生物来源和促进健康的作用而被归类为后生元，但它们在结构和功能上也与口服灭活疫苗相似，尤其是在免疫刺激作用方面。 此外，一些后生元已显示出调节免疫检查点抑制剂、增强其抗癌活性的潜力[ 225 ]。与单药治疗相比，鼠李糖乳杆菌与免疫检查点抑制剂（例如程序性细胞死亡蛋白-1抑制剂）联合口服的临床试验结果显示，非小细胞肺癌患者的预后更佳[ 226 ]。此外，保加利亚乳杆菌来源的溶菌酶裂解物可通过促进白细胞再生和增强免疫系统，降低白血病患者的化疗副作用[ 227 ]。下文将着重阐述后生元干预在老年相关疾病中的具体作用。 6.1 心血管疾病和代谢紊乱 老年人面临更高的心血管疾病风险，因为衰老本身就是一个独立的危险因素。然而，其他合并症因素，例如糖尿病、虚弱和肥胖，也会加剧这一风险[ 228 ]。这些疾病会促进炎症和血栓形成，并导致血压升高、动脉粥样硬化性高脂血症和高血糖[ 229 ]。除了代谢性疾病的进展外，宿主利用食物能量的能力也与肠道菌群失调有关。在此背景下，后生元在缓解代谢紊乱相关因素方面展现出潜力，且不会显著改变肠道微生物群的组成[ 230 ]。鉴于高血压患者与健康个体相比，肠道有益菌（包括Oscillibacter、Faecalibacterium、Bifidobacterium、Roseburia、Butyrivibrio和Coprococcus ）的水平通常降低，这种微生物变化与炎症和代谢失衡有关，这一点尤其重要[ 231 ]。 后生元，尤其是短链脂肪酸（SCFAs），是目前公认的通过多种机制影响血压的代谢产物。它们具有抗炎、免疫调节和抗氧化特性[ 232 ]，并能抑制肝脏脂质合成酶，同时降低尿毒症毒素的生物水平，这两者都有助于维持血管完整性[ 233 , 234 ]。后生元SCFAs在血压调节中的作用体现在其能够降低丁酸给药后小鼠模型中血管紧张素II驱动的高血压[ 235 ]。丙酸和乙酸（而非丁酸）对人嗅觉G蛋白偶联受体（GPCR；Olf78/OR51E2）具有亲和力，该受体通过触发肾小球旁细胞分泌肾素来影响血压调节。这证实了这些脂肪酸在调节血管功能方面的潜力[ 236 ]。 另一方面，三种短链脂肪酸（SCFA）激活了小鼠G蛋白偶联受体（GPCR）：GPR41（游离脂肪酸受体；FFA3）、GPCR43（FFA2）和GPCR109a，进而降低NF-κB的激活以及由此产生的促炎介质（TNF-α、IL-1β和IL-6）的产生[ 237 ]。GPCR43通过调节炎症通路、影响血脑屏障通透性和增加胰高血糖素样肽的产生，对血压产生间接影响[ 238 ]。表3总结了SCFA在心血管疾病中的临床前和临床证据。 表3。 精选临床前和临床研究，重点介绍后生元的心血管调节活性。后生元成分研究描述发现参考丙酸、丁酸、乙酸在 C57BL/6 小鼠中进行 1 g/kg 肠外给药。心率和平均动脉压降低。[ 239 ]对自发性高血压大鼠进行为期 13 周的口服补充治疗（0.5 mg/kg/天）。血压降低。[ 240 ]对 92 名患者进行观察性临床队列研究；测量粪便和血液样本中的 SCFA 水平，并与血管钙化评分进行相关性分析。SCFA 水平与血管钙化和血脂谱呈负相关。[ 241 ]丁酸 乙酸在 TLRY264H 狼疮易感小鼠中进行为期 8 周的口服补充（68 mM 乙酸盐；40 mM 丁酸盐）。增强内皮依赖性血管舒张，降低血压和左心室肥厚，并改善肠道屏障完整性。[ 242 ]丙酸在灌注血管紧张素 II 的野生型和 ApoE–/– 小鼠中进行口服给药（200 mmol/L）。收缩压和舒张压均降低。[ 243 ]对喂食高脂饮食的 ApoE–/– 小鼠进行 4 周口服补充（200 mg/kg）。血浆低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白、总胆固醇和动脉粥样硬化病变面积均降低。[ 244 ]高胆固醇血症患者接受为期 8 周的口服补充治疗（500 毫克，每日两次）。血浆脂质浓度降低。在维生素 D3/尼古丁诱导的血管钙化大鼠模型中，进行 6 周的口服或直肠给药（200 mM）。主动脉钙含量降低 59%；TNFα、IL-1β 和 IL-6 表达降低；血管巨噬细胞浸润减少；肠道菌群失调和屏障完整性改善。[ 241 ]丁酸在大鼠中进行静脉注射（0.14–5.6 mmol/kg）。血压降低。[ 245 ]在血管紧张素 II 输注小鼠中，进行 28 天的肠外给药（1 g/kg）。改善了预收缩主动脉环的血管舒张反应。[ 246 ]在新标签页中打开 除了短链脂肪酸外，其他后生元成分，包括胞外多糖和脂磷壁酸，也因其潜在的心血管活性而备受关注[ 247 ]。另一项研究发现，在体内小鼠模型中，口服乳酸乳球菌（L. lactis）来源的胞外多糖后，其血浆和肝脏样本中均表现出类似的抗氧化作用[ 248 ]。乳酸克菲兰杆菌（Lactobacillus kefiranofaciens ）来源的胞外多糖（克菲兰）已被证实具有多种药理活性，例如可降低易卒中自发性高血压大鼠的血压升高和血脂含量[ 249 ]。关于脂磷壁酸，体外和体内实验均表明，该后生元可通过免疫调节/抗炎作用发挥抗动脉粥样硬化作用。用植物乳杆菌分离的脂磷壁酸治疗可降低人白血病单核细胞 (THP1) 中 IL-8/TNF-α 的表达，并抑制高达 60% 的 THP1-人脐静脉内皮细胞 (HUVEC) 的黏附能力，这是由于黏附分子 VCAM1、ICAM1 和 E-选择素的表达降低所致 [ 250 ]。此外，在高脂/高胆固醇饮食动物模型中，肠外给予植物乳杆菌分离的脂磷壁酸可减少巨噬细胞/单核细胞向动脉腔的浸润 [ 250 ]。 后生元还可以通过改变代谢异常协变量（包括高血糖和肥胖）间接影响心血管疾病风险。据报道，短链脂肪酸激活GPCR43可抑制胰岛素驱动的白色脂肪细胞内脂质积累，并通过促进脂质消耗来调节能量稳态[ 251 ]。肠道GPCR43和GPCR41的激活也与饱腹感和葡萄糖稳态相关[ 252 ]。GPCR与脂肪酸的相互作用可通过刺激肠道内分泌L细胞分泌胰高血糖素样肽-1和肽YY来体现[ 251 ]。丁酸和丙酸均已被证明可通过激活交感神经元和促进肠道糖异生来改善葡萄糖/能量稳态[ 253 ]。值得注意的是，B. animalis IPLA R1 分离的胞外多糖对胰岛素敏感性有积极影响，因为在喂食高脂饮食的大鼠中口服给药可降低血清胰岛素水平，而不会引起稳态模型评估评分或空腹血糖指数的显著波动[ 254 ]。 6.2 神经退行性疾病 临床前研究表明，多种益生菌分泌组与宿主中枢神经系统（CNS）功能相关的年龄相关生物学过程（包括系统衰老和神经退行性疾病的发病机制）呈正相关[ 255 , 256 , 257 ]。除了与神经退行性疾病相关的免疫调节、抗炎和抗氧化特性外，后生元还能积极影响血脑屏障的完整性，而血脑屏障是疾病治疗的关键靶点[ 258 ]。有证据表明，长期使用抗生素引起的肠道菌群失调会导致短链脂肪酸（SCFA）的消耗，进而导致动物模型中CNS屏障通透性增加和情绪/认知功能障碍[ 259 ]。从巨球菌（Megasphaera massiliensis）和副拟杆菌（Parabacteroides distasonis）中分离出的上清液的神经保护机制，因其抗氧化特性、促进神经细胞分化和减少小胶质细胞衍生细胞因子的产生，而与阿尔茨海默病和帕金森病的病理机制密切相关[ 260 ]。植物乳杆菌（ L. plantarum）和长双歧杆菌（B. longum）的发酵作用则显示出提高神经元活力、增强脑源性神经营养因子（BDNF）表达和降低促凋亡基因表达的能力[ 261 , 262 ]。 据报道，短链脂肪酸（SCFA）与其分子宿主受体的相互作用对野生型和阿尔茨海默病动物模型中的神经发生至关重要[ 263 ]，并且已被证实能够提高注意力缺陷多动障碍（ADHD）患者血清中脑源性神经营养因子的水平[ 264 ]。从乳杆菌属中分离出的丙酸和丁酸与脂多糖（LPS）诱导的中枢神经系统损伤后动物模型中血脑屏障稳态和完整性的恢复有关[ 265 , 266 ]。不同乳杆菌菌株的胞外多糖也具有抗氧化活性，能够保护PC-12细胞和β-淀粉样蛋白诱导的SH-SY5Y细胞免受氧化应激损伤[ 267 , 268 ]。植物乳杆菌（L. plantarum）来源的细胞外囊泡可上调脑源性神经营养因子（BDNF）的表达，并缓解皮质酮诱导的小鼠海马细胞系和体内束缚应激小鼠模型中应激诱发的抑郁样行为[ 269 ]。此外，鼠李糖乳杆菌（L. rhamnosus）来源的细胞外囊泡可减轻脂多糖处理的小鼠小胶质细胞的炎症反应[ 270 ]。这些后生元还具有保护体外小鼠海马来源的HT22细胞和体内Tg-APP/PS1小鼠免受β-淀粉样蛋白诱导的氧化应激的作用[ 271 ]。 6.3 骨骼健康和骨质疏松症 老年人群罹患骨质疏松性骨折的风险显著升高，而骨质疏松性骨折与生活质量下降、发病率增加甚至死亡率升高相关[ 272 ]。骨稳态受肠道-免疫轴调控，肠道微生物群通过IL-4/10、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4、转化生长因子-β和干扰素-γ等因子促进细胞调节性B细胞、T细胞和Th1/2免疫细胞的发育，从而抑制破骨细胞（骨吸收细胞）的形成[ 273 , 274 ]。此外，调节性T/B细胞分泌的转化生长因子-β可促进破骨细胞（成骨细胞）的分化，因此肠道微生物群在调节骨形成和骨吸收平衡方面发挥着至关重要的作用[ 275 ]。 值得注意的是，文献证据表明，多种后生元具有抗骨质疏松活性[ 276 ]。从植物乳杆菌MD35中分离的后生元已被证实可通过减弱信号调节激酶磷酸化和抑制NF-κB介导的破骨细胞相关基因表达，影响小鼠骨髓来源巨噬细胞培养物中的破骨细胞分化[ 277 ]。此外，体内研究结果还表明，植物乳杆菌MD35后生元对绝经后骨质疏松小鼠模型中雌激素缺乏引起的骨丢失具有有效的保护作用。分离的短链脂肪酸（SCFAs）通过下调破骨细胞相关的骨吸收和维持Treg淋巴细胞驱动的炎症反应，在骨稳态调节中发挥重要作用[ 278 ]。 此外，据报道，从弯曲乳杆菌38-CS中分离出的后生元可通过下调TRAF6/NF-κB/MAPKs通路，抑制绝经后骨质疏松小鼠模型中NF-κB介导的破骨细胞分化和骨丢失[ 279 ]。从鼠李糖乳杆菌、罗伊氏乳杆菌-6475和唾液乳杆菌MG4265中提取的细胞上清后生元也可通过调节免疫系统和/或NF-κB介导的破骨细胞相关基因表达来抑制破骨细胞生成[ 275 , 280 , 281 ]。在高纤维饮食小鼠中补充丙酸和丁酸，通过重编程破骨细胞代谢（从氧化磷酸化转向增强糖酵解）和下调破骨细胞相关基因（NFATc1 和 TRAF6）来增加骨量[ 282 ]。 7. 后生元的经济潜力和监管前景 在消费者对安全、稳定、有效的微生物组靶向产品的需求不断增长的推动下，后生元在食品和制药领域的经济潜力日益受到认可[ 283 , 284 ]。由于其在不同pH值和温度条件下的稳定性等技术优势，以及降低生产和储存成本的作用，后生元被添加到功能性食品（如乳制品和非乳制品饮料）和治疗产品中引起了广泛关注[ 283 ]。市场趋势表明，行业利益相关者在开发基于后生元的制剂方面不断创新，例如CytoFlora®和Del-Immune V® ，这凸显了这些化合物的商业可行性[ 283 ]。然而，工业规模化生产的主要障碍仍然是缺乏明确的监管标准和定义，这阻碍了一致的质量控制和产品分类[ 37 ]。目前的全球法规没有为后生元的审批提供统一的框架，这使得功效声明、标签和产品开发变得复杂[ 37 , 285 ]。为确保安全且标准化的商业化，未来的工作重点必须放在建立监管定义、验证健康声明、制定生产标准以及针对特定健康状况的适当给药系统上。弥补这些不足将有助于把后生元的科学前景转化为可持续的经济和治疗成果[ 283 ]。 8. 后生元研究和治疗应用面临的挑战和未来方向 这篇综述强调了后生元因其多效性（包括抗氧化、抗炎和免疫调节活性）以及对肠道屏障完整性、肠道生态系统和肠道菌群特征的直接影响而具有潜在的治疗应用价值。研究人员已开始鉴定出一些与人体代谢和生理过程显著相互作用、促进健康老龄化、改善健康状况和延长寿命的特定后生元成分。然而，后生元也面临着一些挑战和局限性，需要加以明确解决，才能充分发挥其治疗应用价值并提高患者依从性。尽管临床前和临床研究均取得了突破性进展，但一些研究模糊了益生元和后生元之间的界限，因为它们的影响往往没有被分开评估[ 122 ]。 另一项研究局限性在于，由于受试动物模型与人类在肠道微生物群特征、免疫信号通路和环境协变量等方面存在生理差异，导致研究结果难以转化应用[ 286 ]。这会使准确模拟年龄相关疾病变得复杂，阻碍结果的推广应用，并对制定可靠的临床建议构成挑战。将后生元用于特定疾病治疗的另一个挑战是，我们对它们改善健康的机制知之甚少。目前大多数研究都集中在调节动物肠-脑轴上；然而，我们需要开展更多研究，以加深对后生元与人体疾病管理机制之间联系的理解[ 122 ]。 由于后生元固有的特性和研究设计的差异，已发现一些研究结果不确定甚至相互矛盾[ 286 ]。一些研究的后生元具有免疫原性，类似于革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌的细胞壁成分，例如脂多糖和脂磷壁酸。一些研究表明，脂磷壁酸可通过降低IL-12和增加IL-10的产生发挥抗炎活性[ 287 ]，而另一些研究则发现这种细胞壁成分缺乏显著的抗炎活性，并且可能导致肠道黏膜损伤[ 288 ]。这种差异可能是由于不同研究中后生元的制备方法、益生菌菌株、给药途径、剂量和制剂不统一造成的，这使得比较和确定最佳使用方法变得复杂[ 289 ]。尽管后生元在功能和配方方面展现出良好的优势，但由于对其精确成分的了解仍存在诸多空白，这限制了其安全应用，也阻碍了其被归类为具有稳定活性成分的药物。因此，后生元更常被开发为膳食补充剂或添加到功能性食品中，例如酸奶[ 290 ]。 后生元的一个独特局限性在于它们无法在肠道内增殖或生长，且在停止补充后无法持续发挥作用。因此，需要创新的递送系统来延长其有效时间并减少给药频率[ 291 ]。研究还可以依赖于对与积极健康影响相关的新型后生元生物标志物的定量评估。量化后生元生物标志物有助于确定宿主微生物组的生物水平是否不足或是否提示某种疾病，以及补充后生元是否有益[ 292 ]。 由于其已被证实的健康益处，后生元正被探索整合到食品和保健产品中。目前市场上已有部分后生元产品可供人类使用[ 61 , 62 , 170 ]。然而，后生元食品补充剂面临着监管和标准化方面的挑战。缺乏统一的分类框架给基于后生元的干预措施的标准化和安全性保障带来了挑战[ 293 ]。个体在微生物组特征、饮食模式、表观遗传学以及患者对口味、成本和便利性的依从性等方面的差异，都可能构成挑战，需要更全面的理解和广泛的研究。此外，某些后生元的摄入可能与某些宗教或文化信仰相冲突，从而给市场准入、产品注册和开发带来挑战[ 101 ]。这些挑战为未来的研究方向奠定了基础，未来的研究应侧重于根据个体微生物组特征和健康状况定制的个性化后生元利用方案[ 294 ]。此外，由于后生元代表了营养学、治疗学和生态学的交叉领域，因此必须考虑跨学科合作、长期临床试验以及可负担性和可及性策略方面的伦理最佳实践。 作者贡献 概念化：AH 和 TTHV；方法：AH、TTHV、RE 和 CL；正式分析：AH 和 TTHV；调查：AH；资源：TTHV；撰写初稿：AH；审阅和编辑：TTHV、CL 和 RE；可视化：AH；监督：TTHV、RE 和 CL；资金筹集：TTHV。所有作者均已阅读并同意发表稿件的最终版本。 机构审查委员会声明 不适用。 知情同意声明 不适用。 利益冲突 作者声明不存在利益冲突。 资金声明 这项研究由RMIT副校长高级研究员计划资助。 脚注 免责声明/出版商声明：所有出版物中所包含的陈述、观点和数据仅代表作者或撰稿人个人意见，并不代表MDPI和/或编辑的立场。MDPI和/或编辑对因内容中提及的任何观点、方法、说明或产品而造成的人身或财产损害不承担任何责任。 参考 1.世界卫生组织老龄化与健康。[（2025年7月23日访问）]。可在线获取： https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/ageing-and-health。2.联合国（经济和社会事务部人口司）《2022年世界人口展望：结果概要》。经济和社会事务部人口司；美国纽约州纽约市：2022年。报告编号：UN DESA/POP/2022/TR/NO.3。 [谷歌学术]3.澳大利亚统计局。《澳大利亚人口预测》。澳大利亚统计局；堪培拉，澳大利亚：2018。目录号：3222.0。 [谷歌学术]4.Kirkwood TB. 衰老的演化。自然。1977;270:301–304。doi: 10.1038/270301a0。 [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]5.Garmany A.、Yamada S.、Terzic A. 长寿飞跃：关注健康寿命差距。NPJ Regen. Med. 2021;6:57。doi: 10.1038/s41536-021-00169-5。 [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]6.Maynard S、Fang EF、Scheibye-Knudsen M、Croteau DL、Bohr VA. DNA损伤、DNA修复、衰老和神经退行性疾病。《冷泉港展望医学》2015;5:a025130。doi: 10.1101/cshperspect.a025130。 [ DOI ] [ PMC免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]7.Gladyshev VN. 衰老：由遗传、环境和随机过程共同调节的有害基因组增加导致的适应性逐渐下降。《衰老细胞》(Aging Cell)。2016;15:594–602。doi: 10.1111/acel.12480。 [ DOI ][ PMC免费文章][ PubMed ][ Google Scholar ]8.Clegg A、Young J、Iliffe S、Rikkert MO、Rockwood K. 老年人虚弱症。柳叶刀。2013;381:752–762。doi: 10.1016/S0140-6736(12)62167-9。 [ DOI ] [ PMC 免费全文] [ PubMed ] [ Google Scholar ]9.Kim DH、Glynn RJ、Avorn J、Lipsitz LA、Rockwood K、Pawar A、Schneeweiss S. 在健康与退休研究中，基于索赔数据的衰弱指数与身体机能和不良健康结局的验证。《老年医学杂志A辑：生物科学与医学科学》。2019;74:1271–1276。doi: 10.1093/gerona/gly197。 [ DOI ] [ PMC免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]10.Fore D.、Leibfritz W.、Roseveare D.、Wurzel E.，《人口老龄化、养老金制度和政府预算：20个经合组织国家的模拟》。经合组织出版社；法国巴黎：1996年。 [ DOI ] [ Google Scholar ]11.Breyer F., Felder S. 老龄化、健康与医疗保健。《牛津经济政策评论》。2011;26:674–690。doi: 10.1093/oxrep/grq032。 [ DOI ] [ Google Scholar ]12.Bosch-Farré C.、Garre-Olmo J.、Bonmatí-Tomàs A.、Malagón-Aguilera MC、Gelabert-Vilella S.、Fuentes-Pumarola C.、Juvinyà-Canal D.，《基于两种模型的欧洲积极健康老龄化患病率及相关因素：来自欧洲健康、老龄化和退休调查 (SHARE) 的结果》，PLoS ONE，2018；13：e0206353。doi：10.1371/journal.pone.0206353。 [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]13.Garibaldi P.、Oliveira Martins J.、Ours J.，《老龄化、健康与生产力：预期寿命延长的经济学》。牛津大学出版社；英国牛津：2010年。第1-280页。 [谷歌学术]14.Sharpe A. 老龄化是否阻碍了生产力增长？一篇关于老龄化、健康和生产力的综述文章：预期寿命延长的经济学分析。《国际产品监测》2011;21:82。 [谷歌学术]15.Harris A., Sharma A. 澳大利亚未来医疗和老年护理支出随发病率变化的估算. PLoS ONE. 2018;13:e0201697. doi: 10.1371/journal.pone.0201697. [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]16.Menassa M、Stronks K、Khatmi F、Roa Díaz ZM、Espinola OP、Gamba M、Itodo OA、Buttia C、Wehrli F、Minder B 等。健康老龄化的概念和定义：理论模型的系统评价和综合。EClinicalMedicine。2023;56:101821。doi: 10.1016/j.eclinm.2022.101821。 [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]17.O'Neill D.《老年与衰老》（Age Ageing），第7版，第40卷，牛津大学出版社，纽约，美国，2011年。布罗克赫斯特老年医学与老年学教科书，第409页。 [ DOI ][谷歌学术]18.Kelaiditi E.、van Kan GA、Cesari M. 衰弱：营养和运动的作用。Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 2014;17:32–39。doi: 10.1097/MCO.0000000000000008。 [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]19.Hurez V., Dao V., Liu A., Pandeswara S., Gelfond J., Sun L., Bergman M., Orihuela CJ, Galvan V., Padrón Á., 等。雷帕霉素对小鼠进行慢性 mTOR 抑制可改变 T 细胞、B 细胞、髓系细胞、固有淋巴细胞和肠道菌群，并延长免疫缺陷小鼠的寿命。《衰老细胞》(Aging Cell)。2015;14:945–956。doi: 10.1111/acel.12380。 [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]20.Johnson SC、Rabinovitch PS、Kaeberlein M. mTOR是衰老和年龄相关疾病的关键调节因子。Nature. 2013;493:338–345。doi: 10.1038/nature11861。 [ DOI ] [ PMC免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]21.Stallone G.、Infante B.、Prisciandaro C.、Grandaliano G. mTOR与衰老：一件过时的衣服。国际分子科学杂志。2019;20:2774。doi: 10.3390/ijms20112774。 [ DOI ] [ PMC免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]22.高 AW、Uit de Bos J.、Sterken MG、Kammenga JE、Smith RL、Houtkooper RH 揭示秀丽隐杆线虫代谢衰老途径的正向和反向遗传学方法。生物化学。生物物理学。分子学报。基础Dis。 2018；1864：2697–2706。 doi：10.1016/j.bbadis.2017.09.006。 [ DOI ] [ PubMed ] [谷歌学术]23.Son HG、Altintas O、Kim EJE、Kwon S、Lee SV. 秀丽隐杆线虫的年龄依赖性变化和衰老生物标志物。衰老细胞。2019;18:e12853。doi: 10.1111/acel.12853。 [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]24.Chen J., Ou Y., Li Y., Hu S., Shao LW, Liu Y. 二甲双胍通过溶酶体途径延长秀丽隐杆线虫的寿命。eLife. 2017;6:e31268。doi: 10.7554/eLife.31268。 [ DOI ] [ PMC免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]25.Martin-Montalvo A、Mercken EM、Mitchell SJ、Palacios HH、Mote PL、Scheibye-Knudsen M、Gomes AP、Ward TM、Minor RK、Blouin MJ 等。二甲双胍可延长小鼠的健康寿命和寿命。《自然通讯》2013;4:2192。doi: 10.1038/ncomms3192。 [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]26.Salmon AB. 雷帕霉素代谢副作用的转变。Oncotarget. 2015;6:2585–2586. doi: 10.18632/oncotarget.3354. [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]27.Schlender L、Martinez YV、Adeniji C、Reeves D、Faller B、Sommerauer C、Al Qur'an T、Woodham A、Kunnamo I、Sönnichsen A 等。二甲双胍治疗老年人 2 型糖尿病的疗效和安全性：一项旨在减少潜在不合理处方建议的系统评价。BMC Geriatr. 2017;17:227。doi: 10.1186/s12877-017-0574-5。 [ DOI ][ PMC 免费文章][ PubMed ][ Google Scholar ]28.Govindaraju T、Sahle BW、McCaffrey TA、McNeil JJ、Owen AJ. 老年人饮食模式与生活质量：系统评价。营养素。2018;10:971。doi: 10.3390/nu10080971。 [ DOI ] [ PMC 免费全文] [ PubMed ] [ Google Scholar ]29.Bojang KP, Manchana V. 营养与健康老龄化：综述。Curr. Nutr. Rep. 2023;12:369–375. doi: 10.1007/s13668-023-00473-0. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]30.Koutnikova HB、Genser M、Monteiro-Sepulveda J、Faurie M、Rizkalla S、Schrezenmeir J、Clément K. 细菌益生菌对肥胖、糖尿病和非酒精性脂肪肝相关变量的影响：随机对照试验的系统评价和荟萃分析。BMJ Open. 2019;9:e017995。doi: 10.1136/bmjopen-2017-017995。 [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]31.Eloe-Fadrosh EA、Brady A.、Crabtree J.、Drabek EF、Ma B.、Mahurkar A.、Ravel J.、Haverkamp M.、Fiorino AM、Botelho C. 等。老年人食用益生菌期间肠道微生物组的功能动态。姆比奥。 2015；6：10–1128。 doi：10.1128/mBio.00231-15。 [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32.Han B., Sivaramakrishnan P., Lin CJ, Neve IAA, He J., Tay LWR, Sowa JN, Sizovs A., Du G., Wang J., et al. 微生物遗传组成调控宿主寿命。Cell. 2017;169:1249–1262. doi: 10.1016/j.cell.2017.05.036. [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]33.Leulier F.、MacNeil LT、Lee WJ、Rawls JF、Cani PD、Schwarzer M.、Zhao L.、Simpson SJ.，《整合生理学：营养、微生物群、动物生理学和人类健康的交汇点》，《细胞代谢》，2017；25：522–534。doi：10.1016/j.cmet.2017.02.001。 [ DOI ] [ PMC免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]34.Dimidi E.、Christodoulides S.、Scott SM、Whelan K. 益生菌和胃肠道微生物群对肠道动力和便秘的作用机制。Adv. Nutr. 2017;8:484–494。doi: 10.3945/an.116.014407。 [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]35.Doron S., Snydman DR. 益生菌的风险与安全性。Clin. Infect. Dis. Off. Publ. Infect. Dis. Soc. Am. 2015;60((Suppl. S2)):S129–S134。doi: 10.1093/cid/civ085。 [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]36.Davani-Davari D.、Negahdaripour M.、Karimzadeh I.、Seifan M.、Mohkam M.、Masoumi SJ.、Berenjian A.、Ghasemi Y. 益生元：定义、类型、来源、机制和临床应用。《食品》。2019;8:92。doi: 10.3390/foods8030092。 [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]37.Salminen S、Collado MC、Endo A、Hill C、Lebeer S、Quigley EMM、Sanders ME、Shamir R、Swann JR、Szajewska H 等。国际益生菌和益生元科学协会 (ISAPP) 关于后生元定义和范围的共识声明。《自然综述：胃肠病学和肝病学》2021;18:649–667。doi: 10.1038/s41575-021-00440-6。 [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]38.Żółkiewicz J.、Marzec A.、Ruszczyński M.、Feleszko W. 后生元——超越益生菌和益生菌的一步。营养素。 2020；12：2189。 DOI：10.3390/nu12082189。 [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]39.Vinderola G.、Sanders ME、Salminen S. 后生元概念。《食品》。2022;11:1077。doi: 10.3390/foods11081077。 [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]40.Wegh CAM、Geerlings SY、Knol J、Roeselers G、Belzer C. 后生元及其在早期生命营养及其他领域的潜在应用。国际分子科学杂志。2019;20:4673。doi: 10.3390/ijms20194673。 [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]41.Rafique N., Jan SY, Dar AH, Dash KK, Sarkar A., Shams R., Pandey VK, Khan SA, Amin QA, Hussain SZ. 后生元的潜在生物活性：一项综合综述。农业与食品研究杂志。2023;14:100708。doi: 10.1016/j.jafr.2023.100708。 [ DOI ] [ Google Scholar ]42.Jurkiewicz D.，Zielnik-Jurkiewicz B.细菌裂解物预防呼吸道感染。波尔。 J.耳鼻喉科。 2018；72：1–8。 DOI：10.5604/01.3001.0012.7216。 [ DOI ] [ PubMed ] [谷歌学术]43.Lopetuso L., Graziani C., Guarino A., Lamborghini A., Masi S., Stanghellini V. 明胶鞣酸盐和丁达尔化益生菌：一种治疗腹泻的新方法。Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2017;21:873–883. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44.Lee SH、Yoon JM、Kim YH、Jeong DG、Park S、Kang DJ。经泰诺尔处理的鼠李糖乳杆菌IDCC 3201通过下调NC/Nga小鼠体内免疫球蛋白E介导的特应性皮炎治疗作用。《微生物学与免疫学》2016;60:468–476。doi: 10.1111/1348-0421.12390。 [ DOI ][ PubMed ][ Google Scholar ]45.Aguilar-Toalá JE、Arioli S.、Behare P.、Belzer C.、Berni Canani R.、Chatel JM、D'Auria E.、de Freitas MQ、Elinav E.、Esmerino EA 等。后生元——当简化无法澄清时。纳特。胃肠病牧师。肝醇。 2021；18：825–826。 DOI：10.1038/s41575-021-00521-6。 [ DOI ] [ PubMed ] [谷歌学术]46.Gilbert MS、Ijssennagger N、Kies AK、van Mil SWC. 肠道蛋白质发酵：对人类、猪和家禽肠道功能障碍的影响。《美国生理学杂志：胃肠肝脏生理学》。2018;315:G159–G170。doi: 10.1152/ajpgi.00319.2017。 [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]47.Yeşilyurt N.、Yılmaz B.、Ağagündüz D.、Capasso R. 益生菌和后生元在免疫系统调节中的作用。Biologics. 2021;1:89–110。doi: 10.3390/biologics1020006。 [ DOI ] [ Google Scholar ]48.Liu Y., Wang J., Wu C. 益生菌、益生元和后生元对肠道菌群和免疫系统的调节作用。Front. Nutr. 2022;8:634897. doi: 10.3389/fnut.2021.634897. [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]49.Mi X.-J., Tran THM, Park H.-R., Xu XY, Subramaniyam S., Choi HS, Kim J., Koh SC, Kim YJ. 从韩国分离的贝莱斯芽孢杆菌Kh2-2产生的后生元的免疫增强作用。食品研究国际期刊。2022;152:110911。doi: 10.1016/j.foodres.2021.110911。 [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]50.Du X., Rodriguez J., Wee J. 膳食后生元可降低结晶二氧化硅在体外RAW 264.7巨噬细胞模型中诱导的细胞毒性和炎症反应。食品。2022;11:877。doi: 10.3390/foods11060877。 [ DOI ] [ PMC免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]51.Gurunathan S.、Thangaraj P.、Kim J.-H. 后生元：功能性食品原料及癌症、糖尿病和炎症性疾病的治疗剂。《食品》。2024;13:89。doi: 10.3390/foods13010089。 [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]52.Salminen S、Collado MC、Endo A、Hill C、Lebeer S、Quigley EMM、Sanders ME、Shamir R、Swann JR、Szajewska H 等。回复：后生元——当简化无法澄清时。《自然综述：胃肠病学和肝病学》2021;18:827–828。doi: 10.1038/s41575-021-00522-5。 [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]53.Cuevas-González PF, Liceaga AM, Aguilar-Toalá JE. 后生元和副益生菌：从概念到应用。食品研究国际期刊。2020;136:109502。doi: 10.1016/j.foodres.2020.109502。 [ DOI ][ PubMed ][ Google Scholar ]54.Miettinen M、Vuopio-Varkila J、Varkila K. 乳酸菌诱导人肿瘤坏死因子α、白细胞介素-6和白细胞介素-10的产生。感染与免疫。1996;64:5403–5405。doi: 10.1128/iai.64.12.5403-5405.1996。 [ DOI ] [ PMC免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]55.Mastrangeli G.、Corinti S.、Butteroni C.、Afferni C.、Bonura A.、Boirivant M.、Colombo P.、Di Felice G. 活菌和灭活的VSL#3益生菌制剂对体外和体内过敏原诱导的Th2反应的调节作用。国际过敏与免疫学文献。2009;150:133–143。doi: 10.1159/000218116。 [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]56.Sugahara H., Yao R., Odamaki T., Xiao JZ. 活双歧杆菌与热灭活双歧杆菌在调节免疫功能和肠道环境方面的差异。有益微生物。2017;8:463–472。doi: 10.3920/BM2016.0158。 [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]57.Tarrerias AL、Costil V、Vicari F、Létard JC、Adenis-Lamarre P、Aisène A、Batistelli D、Bonnaud G、Carpentier S、Dalbiès P 等。灭活乳杆菌 LB 发酵培养基对腹泻型肠易激综合征症状严重程度的影响：一项对 297 例腹泻型肠易激综合征患者的观察性研究。《消化疾病》2011;29:588–591。doi: 10.1159/000332987。 [ DOI ][ PubMed ][ Google Scholar ]58.Aiba Y., Ishikawa H., Tokunaga M., Komatsu Y. 非活性热灭活乳杆菌（包括约翰逊乳杆菌1088号）的抗幽门螺杆菌活性。FEMS Microbiol. Lett. 2017;364:fnx102. doi: 10.1093/femsle/fnx102. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]59.Mehling H., Busjahn A. 非活性罗伊氏乳杆菌 DSMZ 17648 (Pylopass™) 作为控制人类幽门螺杆菌感染的新方法。Nutrients. 2013;5:3062–3073. doi: 10.3390/nu5083062. [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]60.Kumariya R., Garsa AK, Rajput YS, Sood SK, Akhtar N., Patel S. 细菌素：食品腐败致病菌的分类、合成、作用机制及耐药性发展。微生物病原体。2019;128:171–177。doi: 10.1016/j.micpath.2019.01.002。 [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]61.Khorshidian N.、Khanniri E.、Mohammadi M.、Mortazavian AM、Yousefi M. 产乳酸菌素及乳酸菌素细菌对肉制品中单核细胞增生李斯特菌的抗菌活性。Front. Microbiol. 2021;12:709959。doi: 10.3389/fmicb.2021.709959。 [ DOI ] [ PMC免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]62.Martinez RCR、Alvarenga VO、Thomazini M、Fávaro-Trindade CS、de Souza Sant'Ana A. 评估游离和包封的商业乳酸链球菌素（Nisaplin®）单独及联合使用对冷藏牛奶中单核细胞增生李斯特菌和蜡样芽孢杆菌的抑制作用。LWT-食品科学与技术。2016;68:67–75。doi: 10.1016/j.lwt.2015.12.027。 [ DOI ] [ Google Scholar ]63.Pérez-Ramos A.、Madi-Moussa D.、Coucheney F.、Drider D. 乳酸菌素的作用方式和免疫机制的最新研究进展。微生物。2021;9:2107。doi: 10.3390/microorganisms9102107。 [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]64.Bauer R., Dicks LM. 脂质 II 靶向兰替生素的作用机制。国际食品微生物学杂志。2005;101:201–216。doi: 10.1016/j.ijfoodmicro.2004.11.007。 [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]65.Yu HT, Ding XL, Li N, Zhang XY, Zeng XF, Wang S, Liu HB, Wang YM, Jia HM, Qiao SY. 日粮中添加抗菌肽微生素J25可改善断奶仔猪的生长性能、表观全消化道消化率、粪便微生物群和肠道屏障功能。动物科学杂志，2017;95:5064–5076。doi: 10.2527/jas2017.1494。 [ DOI ][ PMC免费文章][ PubMed ][ Google Scholar ]66.Loh TC, Foo HL 单胃动物饲料。9,271,518。美国专利。2016 年 3 月 1 日；67.Rescigno M.，Penna G. 用于治疗眼部炎症的后生元组合物。16/322,394。美国专利。2019 年 6 月 13 日；68.Bu Y., Liu Y., Liu Y., Wang S., Liu Q., Hao H., Yi H. 体外筛选和益生菌潜力评价产细菌素的植物乳杆菌。食品。2022;11:1575。doi: 10.3390/foods11111575。 [ DOI ] [ PMC免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]69.Kerry RG、Patra JK、Gouda S、Park Y、Shin H-S、Das G. 益生菌对人类健康的益处：综述。食品药品分析杂志。2018;26:927–939。doi: 10.1016/j.jfda.2018.01.002。 [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]70.Gill PA、van Zelm MC、Muir JG、Gibson PR，《综述文章：短链脂肪酸作为人类胃肠道和炎症性疾病的潜在治疗剂》，《胃肠药理学与治疗学》，2018；48：15-34。doi：10.1111/apt.14689。 [ DOI ][ PubMed ][ Google Scholar ]71.De Vadder F., Kovatcheva-Datchary P., Zitoun C., Duchampt A., Bäckhed F., Mithieux G. 肠道菌群产生的琥珀酸通过肠道糖异生改善葡萄糖稳态。Cell Metab. 2016;24:151–157. doi: 10.1016/j.cmet.2016.06.013. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]72.Bouter K.、Bakker GJ、Levin E.、Hartstra AV、Kootte RS、Udayappan SD、Katiraei S.、Bahler L.、Gilijamse PW、Tremaroli V. 等。口服丁酸盐治疗对消瘦与代谢综合征受试者的不同代谢影响。临床。译。胃肠病。 2018；9:155。 doi：10.1038/s41424-018-0025-4。 [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]73.den Besten G.、Bleeker A.、Gerding A.、van Eunen K.、Havinga R.、van Dijk TH、Oosterveer MH、Jonker JW、Groen AK、Reijngoud DJ 等。短链脂肪酸通过 PPARγ 依赖性从脂肪生成到脂肪氧化的转变，防止高脂肪饮食引起的肥胖。糖尿病。 2015；64：2398–2408。 doi：10.2337/db14-1213。 [ DOI ] [ PubMed ] [谷歌学术]74.Ranjbar R., Vahdati SN, Tavakoli S., Khodaie R., Behboudi H. 微生物群来源的短链脂肪酸在细菌感染中的免疫调节作用。生物医学与药物治疗杂志。2021;141:111817。doi: 10.1016/j.biopha.2021.111817。 [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]75.Sivaprakasam S.、Gurav A.、Paschall AV、Coe GL、Chaudhary K.、Cai Y.、Kolhe R.、Martin P.、Browning D.、Huang L.等。Ffar2 (Gpr43) 在膳食纤维介导的促进肠道菌群健康组成和抑制肠道癌变中发挥关键作用。《肿瘤发生》（Oncogenesis）。2016;5:e238。doi: 10.1038/oncsis.2016.38。 [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]76.Tan J、McKenzie C、Vuillermin PJ、Goverse G、Vinuesa CG、Mebius RE、Macia L、Mackay CR. 膳食纤维和细菌短链脂肪酸通过多种细胞途径增强口服耐受性并抵抗食物过敏。Cell Rep. 2016;15:2809–2824. doi: 10.1016/j.celrep.2016.05.047. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]77.Liu B., Qian J., Wang Q., Wang F., Ma Z., Qiao Y. 丁酸盐保护大鼠肝脏免受肠充血引起的完全性肝脏缺血再灌注损伤。PLoS ONE. 2014;9:e106184. doi: 10.1371/journal.pone.0106184. [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]78.Krzyżek P.、Marinacci B.、Vitale I.、Grande R. 益生菌胞外囊泡：揭示其生物活性和未来应用。《药物学》。2023;15:522。doi: 10.3390/pharmaceutics15020522。 [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]79.Avila-Calderón ED，Ruiz-Palma MDS，Aguilera-Arreola MG，Velázquez-Guadarrama N.，Ruiz EA，Gomez-Lunar Z.，Witonsky S.，Contreras-Rodríguez A.革兰氏阴性细菌的外膜囊泡：生物发生的展望。正面。微生物。 2021；12：557902。 DOI：10.3389/fmicb.2021.557902。 [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]80.Clarke AJ. 捕食性外膜囊泡的“孔洞”故事。加拿大微生物学杂志。2018;64:589–599。doi: 10.1139/cjm-2017-0466。 [ DOI ][ PubMed ][ Google Scholar ]81.Alvarez CS，Giménez R.，Cañas MA，Vera R.，Díaz-Garrido N.，Badia J.，Baldomà L.大肠杆菌Nissle 1917和ECOR63分泌的细胞外囊泡和可溶性因子可防止致病性大肠杆菌诱导的肠上皮屏障功能障碍。 BMC 微生物。 2019；19：166。 DOI：10.1186/s12866-019-1534-3。 [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]82.Cañas MA、Fábrega MJ、Giménez R、Badia J、Baldomà L. 益生菌和共生大肠杆菌的外膜囊泡激活肠上皮细胞中NOD1介导的免疫反应。Front. Microbiol. 2018;9:498. doi: 10.3389/fmicb.2018.00498. [ DOI ] [ PMC免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]83.Díaz-Garrido N.、Bonnin S.、Riera M.、Gíménez R.、Badia J.、Baldomà L. 树突状细胞响应肠道微生物群分泌囊泡的转录组 microRNA 分析。细胞。 2020；9：1534。 doi：10.3390/cells9061534。 [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]84.Ashrafian F.、Behrouzi A.、Shahriary A.、Ahmadi Badi S.、Davari M.、Khatami S.、Rahimi Jamnani F.、Fateh A.、Vaziri F.、Siadat SD. Akkermansia muciniphila及其细胞外囊泡对Toll样受体和紧密连接的影响比较研究。Gastroenterol. Hepatol. Bed Bench. 2019;12:163–168. [ PMC免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]85.Keshavarz Azizi Raftar S.、Ashrafian F.、Yadegar A.、Lari A.、Moradi HR、Shahriary A.、Azimirad M.、Alavifard H.、Mohsenifar Z.、Davari M. 等。活的和巴氏灭菌的 Akkermansia muciniphila 及其细胞外囊泡对 HFD/CCl4 引起的肝损伤的保护作用。微生物。光谱。 2021；9：e0048421。 doi：10.1128/Spectrum.00484-21。 [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]86.Chelakkot C., Choi Y., Kim DK, Park HT, Ghim J., Kwon Y., Jeon J., Kim MS, Jee YK, Gho YS 等。Akkermansia muciniphila 来源的细胞外囊泡通过调节紧密连接影响肠道通透性。Exp. Mol. Med. 2018;50:e450。doi: 10.1038/emm.2017.282。 [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]87.Li M., Lee K., Hsu M., Nau G., Mylonakis E., Ramratnam B. 乳杆菌来源的胞外囊泡增强宿主对耐万古霉素肠球菌的免疫反应。BMC Microbiol. 2017;17:66. doi: 10.1186/s12866-017-0977-7. [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]88.Hao H., Zhang X., Tong L., Liu Q., Liang X., Bu Y., Gong P., Liu T., Zhang L., Xia Y., et al. 乳杆菌 Q7 来源的细胞外囊泡对小鼠肠道菌群和溃疡性结肠炎的影响。Front. Immunol. 2021;12:777147. doi: 10.3389/fimmu.2021.777147. [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]89.Kang EA、Choi HI、Hong SW、Kang S、Jegal HY、Choi EW、Park BS、Kim JS. 源自开菲尔粒乳杆菌的细胞外囊泡通过调节促炎通路和紧密连接完整性来改善肠道炎症。Biomedicines. 2020;8:522. doi: 10.3390/biomedicines8110522. [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]90.Ma L., Shen Q., Lyu W., Lv L., Wang W., Yu M., Yang H., Tao S., Xiao Y. 丁酸梭菌及其衍生的胞外囊泡调节肠道稳态并改善急性实验性结肠炎。微生物学光谱。2022;10:e0136822。doi: 10.1128/spectrum.01368-22。 [ DOI ] [ PMC免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]91.Liang L., Yang C., Liu L., Mai G., Li H., Wu L., Jin M., Chen Y. 共生菌来源的细胞外囊泡通过调节巨噬细胞极化和重塑肠道菌群抑制溃疡性结肠炎。微生物细胞工厂。2022;21:88。doi: 10.1186/s12934-022-01812-6。 [ DOI ] [ PMC免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]92.Jo CS、Myung CH、Yoon YC、Ahn BH、Min JW、Seo WS、Lee DH、Kang HC、Heo YH、Choi H 等。韩国20多岁女性乳杆菌胞外囊泡对皮肤衰老的影响。Curr. Issues Mol. Biol. 2022;44:526–540。doi: 10.3390/cimb44020036。 [ DOI ] [ PMC免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]93.Aintablian A.、Jaber D.、Jallad M.-A.、Abdelnoor A. 乳酸杆菌和细菌肽聚糖对小鼠肿瘤体内外生长的影响。美国免疫学杂志。2017;13:201–208。doi: 10.3844/ajisp.2017.201.208。 [ DOI ] [ Google Scholar ]94.Wang S., Han X., Zhang L., Zhang Y., Li H., Jiao Y. 副干酪乳杆菌M5亚种全肽聚糖提取物在体外具有抗癌活性。BioMed Res. Int. 2018;2018:2871710. doi: 10.1155/2018/2871710. [ DOI ] [ PMC免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]95.Shida K., Kiyoshima-Shibata J., Kaji R., Nagaoka M., Nanno M. 乳杆菌肽聚糖通过 Toll 样受体 2 依赖性和非依赖性机制抑制干酪乳杆菌诱导的巨噬细胞产生白细胞介素-12。免疫学。2009;128:e858–e869。doi: 10.1111/j.1365-2567.2009.03095.x。 [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]96.Cavallari JF、Fullerton MD、Duggan BM、Foley KP、Denou E、Smith BK、Desjardins EM、Henriksbo BD、Kim KJ、Tuinema BR 等。基于胞壁酰二肽的后生元通过 IRF4 缓解肥胖引起的胰岛素抵抗。《细胞代谢》(Cell Metab)。2017;25:1063–1074.e1063。doi: 10.1016/j.cmet.2017.03.021。 [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]97.Yan F、Cao H、Cover TL、Whitehead R、Washington MK、Polk DB. 益生菌产生的可溶性蛋白调节肠道上皮细胞的存活和生长。胃肠病学杂志。2007;132:562–575。doi: 10.1053/j.gastro.2006.11.022。 [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]98.Schaefer AK、Melnyk JE、He Z、Del Rosario F、Grimes CL，《第14章——病原体和微生物相关分子模式（PAMPs/MAMPs）与克罗恩病中的先天免疫反应》。载于：Chatterjee S、Jungraithmayr W、Bagchi D（编），《健康与疾病中的免疫与炎症》。学术出版社；纽约，美国：2018年。第175-187页。 [谷歌学术]99.Szydłowska A., Sionek B. 益生菌和后生元作为影响免疫反应的功能性食品成分。微生物。2022;11:104。doi: 10.3390/microorganisms11010104。 [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]100.Hernández-Granados MJ, Franco-Robles E. 后生元在人类健康中的作用：潜在的新型功能性成分？食品研究国际期刊，2020;137:109660。doi: 10.1016/j.foodres.2020.109660。 [ DOI ][ PubMed ][ Google Scholar ]101.Thorakkattu P.、Khanashyam AC、Shah K.、Babu KS、Mundanat AS、Deliephan A.、Deokar GS、Santivarangkna C.、Nirmal NP 后生元：食品和制药行业的当前趋势。食品。 2022；11：3094。 DOI：10.3390/foods11193094。 [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]102.Hamann L., El-Samalouti V., Ulmer AJ, Flad HD, Rietschel ET. 肠道细菌成分作为免疫调节剂。国际食品微生物学杂志。1998;41:141–154。doi: 10.1016/S0168-1605(98)00047-6。 [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]103.郭斌，谢宁，王勇. 双歧杆菌脂磷壁酸联合5-氟尿嘧啶对肝癌22细胞生长和凋亡的协同作用. 肿瘤学报. 2015;102:204–212. doi: 10.1016/j.bulcan.2014.09.003. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]104.Wang S., Ahmadi S., Nagpal R., Jain S., Mishra SP, Kavanagh K., Zhu X., Wang Z., McClain DA, Kritchevsky SB 等。来自热灭活副干酪乳杆菌 D3-5 细胞壁的脂磷壁酸可改善衰老相关的肠漏和炎症，并改善身体和认知功能：从秀丽隐杆线虫到小鼠。GeroScience. 2020;42:333–352。doi: 10.1007/s11357-019-00137-4。 [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]105.de Souza LF、Jardim FR、Sauter IP、de Souza MM、Bernard EA. 高葡萄糖可增强金黄色葡萄球菌脂磷壁酸对 RAW 264.7 巨噬细胞的活化作用。Clin. Chim. Acta. 2008;398:130–133. doi: 10.1016/j.cca.2008.09.007. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]106.Zadeh M., Khan MW, Goh YJ, Selle K., Owen JL, Klaenhammer T., Mohamadzadeh M. 脂磷壁酸诱导肠道促炎免疫反应。J. Inflamm. 2012;9:7. doi: 10.1186/1476-9255-9-7. [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]107.Badel S.、Bernardi T.、Michaud P. 乳杆菌胞外多糖的新视角。生物技术进展。2011;29:54–66。doi: 10.1016/j.biotechadv.2010.08.011。 [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]108.刁毅，辛艳，周艳，李娜，潘晓，齐帅，齐志，徐艳，罗莉，万华等。芽孢杆菌LBP32菌株胞外多糖通过抑制NF-κB和MAPKs活化以及ROS生成来预防LPS诱导的RAW 264.7巨噬细胞炎症。国际免疫药理学杂志，2014；18：12-19。doi：10.1016/j.intimp.2013.10.021。 [ DOI ][ PubMed ][ Google Scholar ]109.Adebayo-Tayo B., Fashogbon R. 野生型和突变型保加利亚乳杆菌胞外多糖的体外抗氧化、抗菌、体内免疫调节、抗肿瘤和血液学活性研究。Heliyon. 2020;6:e03268. doi: 10.1016/j.heliyon.2020.e03268. [ DOI ] [ PMC免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]110.王凯，牛敏，宋丹，宋晓，赵静，吴艳，卢斌，牛刚. 乳酸发酵菌S1胞外多糖的制备、部分表征及生物活性研究. 生物科学与生物工程杂志. 2020;129:206–214. doi: 10.1016/j.jbiosc.2019.07.009. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]111.Xu R., Aruhan, Xiu L., Sheng S., Liang Y., Zhang H., Liu Y., Tong H., Du R., Wang X. 乳酸杆菌TCP016胞外多糖通过调节肠道菌群减轻LPS和d-GalN诱导的肝损伤。农业与食品化学杂志。2019;67:11627–11637。doi: 10.1021/acs.jafc.9b04323。 [ DOI ][ PubMed ][ Google Scholar ]112.van Beilen JB, Li Z. 酶技术：概述. Curr. Opin. Biotechnol. 2002;13:338–344. doi: 10.1016/S0958-1669(02)00334-8. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]113.Amaretti A.、di Nunzio M.、Pompei A.、Raimondi S.、Rossi M.、Bordoni A.潜在益生菌的抗氧化特性：体外和体内活性。应用。微生物。生物技术。 2013；97：809–817。 DOI：10.1007/s00253-012-4241-7。 [ DOI ] [ PubMed ] [谷歌学术]114.Tomusiak-Plebanek A、Heczko P、Skowron B、Baranowska A、Okoń K、Thor PJ、Strus M. 具有超氧化物歧化酶样或过氧化氢酶活性的乳杆菌在炎症性肠病小鼠模型中能更有效地缓解炎症。药物设计与开发治疗。2018;12:3221–3233。doi: 10.2147/DDDT.S164559。 [ DOI ][ PMC免费文章][ PubMed ][ Google Scholar ]115.Shimamura S., Abe F., Ishibashi N., Miyakawa H., Yaeshima T., Araya T., Tomita M. 双歧杆菌氧敏感性与氧代谢的关系. 乳品科学杂志. 1992;75:3296–3306. doi: 10.3168/jds.S0022-0302(92)78105-3. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]116.Wu Z., Wu J., Cao P., Jin Y., Pan D., Zeng X., Guo Y. 叶酸强化发酵乳加工过程中益生菌的特性分析. 乳品科学杂志. 2017;100:4223–4229. doi: 10.3168/jds.2017-12640. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]117.Mutavdzin S.、Gopcevic K.、Stankovic S.、Jakovljevic Uzelac J.、Labudovic Borovic M.、Djuric D. 叶酸给药对糖尿病大鼠心脏氧化应激和心血管生物标志物的影响。氧化医学与细胞长寿。2019;2019:1342549。doi: 10.1155/2019/1342549。 [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]118.Rossi M.、Amaretti A.、Raimondi S. 益生菌产生叶酸。营养素。2011;3:118–134。doi: 10.3390/nu3010118。 [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]119.Pompei A., Cordisco L., Amaretti A., Zanoni S., Matteuzzi D., Rossi M. 双歧杆菌产生叶酸作为一种潜在的益生菌特性。应用与环境微生物学杂志。2007;73:179–185。doi: 10.1128/AEM.01763-06。 [ DOI ] [ PMC免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]120.Karamshetty V.、Acharya JD、Ghaskadbi S.、Goel P. 维生素B12缺乏的2型糖尿病患者谷胱甘肽状态的数学建模。Front. Cell Dev. Biol. 2016;4:16。doi: 10.3389/fcell.2016.00016。 [ DOI ] [ PMC免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]121.Kleerebezem M., Hugenholtz J. 乳酸菌代谢途径工程. Curr. Opin. Biotechnol. 2003;14:232–237. doi: 10.1016/S0958-1669(03)00033-8. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]122.Liang B., Xing D. 后生元的现状与未来展望. 益生菌与抗菌蛋白. 2023;15:1626–1643. doi: 10.1007/s12602-023-10045-x. [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]123.Adams CA. 益生菌悖论：活细胞和死细胞都是生物反应调节剂。营养研究评论，2010；23：37-46。doi：10.1017/S0954422410000090。 [ DOI ][ PubMed ][ Google Scholar ]124.Sreeja V., Prajapati JB. 益生菌制剂：应用及作为药物的现状——综述。益生菌抗菌蛋白。2013;5:81–91。doi: 10.1007/s12602-013-9126-2。 [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]125.Imperial IC, Ibana JA. 利用益生菌解决抗生素耐药性问题：降低其双刃剑效应的风险。Front. Microbiol. 2016;7:1983. doi: 10.3389/fmicb.2016.01983. [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]126.Carter CS. “直觉”助力衰老第十大标志的形成。老年学杂志A辑：生物科学与医学科学。2021;76:1891–1894。doi: 10.1093/gerona/glab191。 [ DOI ] [ PMC免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]127.Guerville F.、De Souto Barreto P.、Ader I.、Andrieu S.、Casteilla L.、Dray C.、Fazilleau N.、Guyonnet S.、Langin D.、Liblau R. 等。重新审视衰老的标志来识别生物年龄的标志。 J. 上一页。阿尔茨海默病。 2020；7：56–64。 doi：10.14283/jpad.2019.50。 [ DOI ] [ PubMed ] [谷歌学术]128.Bana B.、Cabreiro F. 微生物组与衰老。安努。吉内特牧师。 2019；53：239–261。 doi：10.1146/annurev-genet-112618-043650。 [ DOI ] [ PubMed ] [谷歌学术]129.López-Otín C.、Blasco MA、Partridge L.、Serrano M.、Kroemer G. 衰老的标志。细胞。2013;153:1194–1217。doi: 10.1016/j.cell.2013.05.039。 [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]130.Ovadya Y., Landsberger T., Leins H., Vadai E., Gal H., Biran A., Yosef R., Sagiv A., Agrawal A., Shapira A., 等. 免疫监视功能受损加速衰老细胞的积累和衰老。Nat. Commun. 2018;9:5435. doi: 10.1038/s41467-018-07825-3. [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]131.Ragonnaud E., Biragyn A. 肠道菌群是老年人“健康”衰老的关键调控因子。免疫衰老。2021;18:2。doi: 10.1186/s12979-020-00213-w。 [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]132.Kim M., Benayoun BA. 微生物组：衰老和长寿中新兴的关键角色。Transl. Med. Aging. 2020;4:103–116. doi: 10.1016/j.tma.2020.07.004. [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]133.Kim S., Jazwinski SM. 肠道菌群与健康老龄化：简述。老年学杂志。2018;64:513–520。doi: 10.1159/000490615。 [ DOI ] [ PMC免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]134.Rampelli S., Candela M., Turroni S., Biagi E., Collino S., Franceschi C., O'Toole PW, Brigidi P. 极端衰老过程中肠道微生物组的功能宏基因组分析。Aging. 2013;5:902–912. doi: 10.18632/aging.100623. [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]135.Collino S、Montoliu I、Martin FP、Scherer M、Mari D、Salvioli S、Bucci L、Ostan R、Monti D、Biagi E 等。意大利北部百岁老人极长寿的代谢特征揭示了脂质、氨基酸和肠道菌群代谢的复杂重塑。PLoS ONE。2013;8:e56564。doi: 10.1371/annotation/5fb9fa6f-4889-4407-8430-6dfc7ecdfbdd。 [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]136.Smith P.、Willemsen D.、Popkes M.、Metge F.、Gandiwa E.、Reichard M.、Valenzano DR. 肠道菌群对短寿非洲绿松石鳉鱼寿命的调控。eLife. 2017;6:e27014。doi: 10.7554/eLife.27014。 [ DOI ] [ PMC免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]137.Bárcena C.、Valdés-Mas R.、Mayoral P.、Garabaya C.、Durand S.、Rodríguez F.、Fernández-García MT、Salazar N.、Nogacka AM、Garatachea N. 等。通过将粪便微生物移植到早衰小鼠体内可延长健康寿命和寿命。纳特。医学。 2019；25：1234–1242。 DOI：10.1038/s41591-019-0504-5。 [ DOI ] [ PubMed ] [谷歌学术]138.张涛、张伟、冯晨、郭丽英、何强、孙志。在小鼠结肠炎模型中，后生元比益生菌更能调节肠道菌群。NPJ Sci. Food. 2022;6:53。doi: 10.1038/s41538-022-00169-9。 [ DOI ][ PMC免费文章][ PubMed ][ Google Scholar ]139.Peluzio MdCG、Martinez JA、Milagro FI. 后生元：微生物群与宿主相互作用中的代谢产物和机制。食品科学与技术趋势。2021;108:11–26。doi: 10.1016/j.tifs.2020.12.004。 [ DOI ][ Google Scholar ]140.Ozma MA、Abbasi A.、Akrami S.、Lahouty M.、Shahbazi N.、Ganbarov K.、Pagliano P.、Sabahi S.、Köse Ş.、Yousefi M. 等。后生元是肠道微生物群与宿主相互作用的关键介质。因菲兹。医学。 2022；30：180–193。 doi：10.53854/liim-3002-3。 [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]141.Arasu KA，Rajasekar T。乳酸菌后生元的免疫调节活性。见：Dharumadurai D.，编辑。后生元。施普林格；美国纽约州纽约：2024 年。第 181–186 页。 [谷歌学术]142.Johnson CN、Kogut MH、Genovese K、He H、Kazemi S、Arsenault RJ. 施用后生元可诱导肉鸡肠道免疫调节反应并降低攻毒后的疾病发病率。微生物。2019;7:268。doi: 10.3390/microorganisms7080268。 [ DOI ][ PMC免费文章][ PubMed ][ Google Scholar ]143.吕建民、林培华、姚强、陈晨. 抗氧化剂的化学和分子机制：实验方法和模型系统. 细胞与分子医学杂志. 2010;14:840–860. doi: 10.1111/j.1582-4934.2009.00897.x. [ DOI ] [ PMC免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]144.Liguori I.、Russo G.、Curcio F.、Bulli G.、Aran L.、Della-Morte D.、Gargiulo G.、Testa G.、Cacciatore F.、Bonaduce D. 等。氧化应激、衰老和疾病。临床。访谈。老化。 2018；13：757–772。 doi：10.2147/CIA.S158513。 [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]145.Martorell P.、Alvarez B.、Llopis S.、Navarro V.、Ortiz P.、Gonzalez N.、Balaguer F.、Rojas A.、Chenoll E.、Ramón D. 等。热处理长双歧杆菌 CECT-7347：一种具有抗氧化、抗炎和肠道屏障保护特性的全细胞后生元。《抗氧化剂》。2021;10:536。doi: 10.3390/antiox10040536。 [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]146.Humam AM、Loh TC、Foo HL、Izuddin WI、Zulkifli I、Samsudin AA、Mustapha NM 等人发现，补充后生元 RI11 可提高热应激肉鸡的抗氧化酶活性，上调肠道屏障基因，并降低细胞因子、急性期蛋白和热休克蛋白 70 的基因表达水平。《家禽科学》2021;100:100908。doi: 10.1016/j.psj.2020.12.011。 [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]147.Izuddin WI、Humam AM、Loh TC、Foo HL、Samsudin AA. 膳食后生元植物乳杆菌可改善断奶羔羊血清和瘤胃抗氧化活性，并上调肝脏抗氧化酶和瘤胃屏障功能。抗氧化剂。2020;9:250。doi: 10.3390/antiox9030250。 [ DOI ][ PMC免费文章][ PubMed ][ Google Scholar ]148.Tong Y., Guo Hn, Abbas Z., Zhang J., Wang J., Cheng Q., Peng S., Yang T., Bai T., Zhou Y., et al. 利用枯草芽孢杆菌J和植物乳杆菌SN4进行固态发酵优化后生元生产，可增强其抗菌、抗氧化和抗炎活性。Front. Microbiol. 2023;14:1229952. doi: 10.3389/fmicb.2023.1229952. [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]149.De Marco S.、Sichetti M.、Muradyan D.、Piccioni M.、Traina G.、Pagiotti R.、Pietrella D. 益生菌无细胞上清液对脂多糖刺激的人肠道上皮细胞和巨噬细胞表现出抗炎和抗氧化活性。循证补充替代医学杂志。2018;2018:1756308。doi: 10.1155/2018/1756308。 [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]150.Liang TW, Tseng SC, Wang SL. 粘液芽孢杆菌TKU032胞外多糖的制备及抗氧化特性表征. 海洋药物. 2016;14:40. doi: 10.3390/md14020040. [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]151.Wang K.，Niu M.，Yao D.，Zhao J.，Wu Y.，Lu B.，Zheng X.发酵乳杆菌S1产生的细胞结合胞外多糖的理化特性和体内外抗氧化活性。国际。 J.Biol。大分子。 2019；139：252–261。 doi：10.1016/j.ijbiomac.2019.07.200。 [ DOI ] [ PubMed ] [谷歌学术]152.胡涛，吴鹏，詹健，王伟，沈健，王敏，何志涛，李珊. 茶多糖结构多样性及其对生物活性的潜在影响. 食品科学与人类健康. 2022;11:587–597. doi: 10.1016/j.fshw.2021.12.015. [ DOI ] [ Google Scholar ]153.Alan Y.、Savcı A.、Koçpınar EF、Ertaş M. 益生菌假肠膜明串珠菌菌株在天然泡菜中的后生元代谢物、抗氧化和抗癌活性。Arch. Microbiol. 2022;204:571。doi: 10.1007/s00203-022-03180-6。 [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]154.Guerrero-Encinas I.、González-González JN、Santiago-López L.、Muhlia-Almazán A.、Garcia HS、Mazorra-Manzano MA、Vallejo-Cordoba B.、González-Córdova AF、Hernández-Mendoza A.干酪乳杆菌 CRL 431 的保护作用后生元对黄曲霉毒素 B1 诱导的氧化应激大鼠线粒体功能和氧化状态的影响。益生菌抗菌剂。蛋白质。 2021；13：1033–1043。 doi：10.1007/s12602-021-09747-x。 [ DOI ] [ PubMed ] [谷歌学术]155.Schöpping M.、Vesth T.、Jensen K.、Franzén CJ、Zeidan AA. 双歧杆菌应激相关基因的全基因组评估。应用与环境微生物学杂志。2022;88:e0225121。doi: 10.1128/aem.02251-21。 [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]156.Noori SMA、Behfar A、Saadat A、Ameri A、Atashi Yazdi SS、Siahpoosh A. 五种乳酸菌来源的天然后生元的抗菌和抗氧化特性。Jundishapur J. Nat. Pharm. Prod. 2022;18:e130785。doi: 10.5812/jjnpp-130785。 [ DOI ] [ Google Scholar ]157.Andrew M., Jayaraman G. 微生物胞外多糖的结构特征及其抗氧化活性。Carbohydr. Res. 2020;487:107881。doi: 10.1016/j.carres.2019.107881。 [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]158.Furman D.、Campisi J.、Verdin E.、Carrera-Bastos P.、Targ S.、Franceschi C.、Ferrucci L.、Gilroy DW、Fasano A.、Miller GW 等。整个生命周期疾病病因中的慢性炎症。纳特。医学。 2019；25：1822–1832。 DOI：10.1038/s41591-019-0675-0。 [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]159.Khani N.、Abedi Soleimani R.、Noorkhajavi G.、Abedi Soleimani A.、Abbasi A.、Homayouni Rad A. 后生元作为 SARS-CoV-2 疾病辅助治疗的潜在有前景工具。 J.应用程序。微生物。 2022；132：4097–4111。 doi：10.1111/jam.15457。 [ DOI ] [ PubMed ] [谷歌学术]160.Małaczewska J.、Kaczorek-Łukowska E.、Wójcik R.、Rękawek W.、Siwicki AK 乳链菌肽对猪白细胞的体外免疫调节作用。 J.阿尼姆。生理学。动画。营养。 2019；103：882–893。 doi：10.1111/jpn.13085。 [ DOI ] [ PubMed ] [谷歌学术]161.Mouritzen MV、Andrea A、Qvist K、Poulsen SS、Jenssen H. 尼辛A的免疫调节潜力及其在伤口愈合中的应用。伤口修复与再生。2019;27:650–660。doi: 10.1111/wrr.12743。 [ DOI ][ PubMed ][ Google Scholar ]162.Jia Z., He M., Wang C., Chen A., Zhang X., Xu J., Fu H., Liu B. 尼辛通过调节促炎和抗炎细胞因子的浓度来减轻大鼠子宫炎症。Am. J. Reprod. Immunol. 2019;81:e13096. doi: 10.1111/aji.13096. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]163.Heeney DD、Zhai Z、Bendiks Z、Barouei J、Martinic A、Slupsky C、Marco ML等人发现，植物乳杆菌素可改善饮食诱导肥胖小鼠的肠道和全身状况，并在体外维持上皮屏障的完整性。《肠道微生物》（Gut Microbes）2019;10:382–397。doi: 10.1080/19490976.2018.1534513。 [ DOI ][ PMC免费文章][ PubMed ][ Google Scholar ]164.Tejada-Simon MV, Pestka JJ. 乳酸菌细胞壁和胞质提取物诱导小鼠巨噬细胞产生促炎细胞因子和一氧化氮。食品保护杂志。1999;62:1435–1444。doi: 10.4315/0362-028X-62.12.1435。 [ DOI ][ PubMed ][ Google Scholar ]165.Kieser KJ, Kagan JC. 先天免疫系统对单个细菌产物的多受体检测。Nat. Rev. Immunol. 2017;17:376–390. doi: 10.1038/nri.2017.25. [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]166.Shigwedha N.、Sichel L.、Jia l.、Zhang L. 益生菌细胞碎片（PCF）作为“新型营养成分”。 J.Biosci。医学。 2014；2：43–55。 doi：10.4236/jbm.2014.23007。 [ DOI ] [谷歌学术]167.Friedrich AD、Campo VE、Cela EM、Morelli AE、Shufesky WJ、Tckacheva OA、Leoni J、Paz ML、Larregina AT、González Maglio DH. 口服鼠李糖乳杆菌GG来源的脂磷壁酸可克服UVB诱导的小鼠免疫抑制并抑制皮肤肿瘤生长。Eur. J. Immunol. 2019;49:2095–2102. doi: 10.1002/eji.201848024. [ DOI ] [ PMC免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]168.Clua P.、Kanmani P.、Zelaya H.、Tada A.、Kober A.、Salva S.、Alvarez S.、Kitazawa H.、Villena J. 鼠李糖乳杆菌肽聚糖增强幼鼠对呼吸道合胞病毒感染和继发性肺炎球菌肺炎的抵抗力。Front. Immunol. 2017;8:948。doi: 10.3389/fimmu.2017.00948。 [ DOI ] [ PMC免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]169.Kanmani P.、Albarracin L.、Kobayashi H.、Iida H.、Komatsu R.、Humayun Koher AKM、Ikeda-Ohtsubo W.、Suda Y.、Aso H.、Makino S. 等。德氏乳杆菌 OLL1073R-1 的胞外多糖调节猪肠上皮细胞的先天抗病毒免疫反应。摩尔。免疫学。 2018；93：253–265。 doi：10.1016/j.molimm.2017.07.009。 [ DOI ] [ PubMed ] [谷歌学术]170.Małaczewska J.、Kaczorek-Łukowska E.、Wójcik R.、Siwicki AK 乳链菌肽、溶菌酶、乳铁蛋白及其混合物对牛病毒性腹泻病毒的抗病毒作用。 BMC 兽医。资源。 2019；15:318。 DOI：10.1186/s12917-019-2067-6。 [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]171.Philpott DJ, Girardin SE. Toll样受体和Nod蛋白在细菌感染中的作用。分子免疫学杂志。2004;41:1099–1108。doi: 10.1016/j.molimm.2004.06.012。 [ DOI ][ PubMed ][ Google Scholar ]172.Frece J., Kos B., Svetec IK, Zgaga Z., Mrsa V., Susković J. S层蛋白在嗜酸乳杆菌M92益生菌活性中的重要性. 应用微生物学杂志. 2005;98:285–292. doi: 10.1111/j.1365-2672.2004.02473.x. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]173.Konstantinov SR、Smidt H、de Vos WM、Bruijns SC、Singh SK、Valence F、Molle D、Lortal S、Altermann E、Klaenhammer TR 等。嗜酸乳杆菌 NCFM 的 S 层蛋白 A 调控未成熟树突状细胞和 T 细胞的功能。《美国国家科学院院刊》。2008;105:19474–19479。doi: 10.1073/pnas.0810305105。 [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]174.Jastrząb R.、Graczyk D.、Siedlecki P. 受后生元影响的分子和细胞机制。国际。 J.莫尔。科学。 2021；22：13475。 doi：10.3390/ijms222413475。 [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]175.Zhou Y., Cui Y., Qu X. 乳酸菌胞外多糖：结构、生物活性及关联性：综述. Carbohydr. Polym. 2019;207:317–332. doi: 10.1016/j.carbpol.2018.11.093. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]176.Makino S.、Sato A.、Goto A.、Nakamura M.、Okawa M.、Chiba Y.、Hemmi J.、Kano H.、Takeda K.、Okumura K. 等。源自德氏乳杆菌发酵酸奶的胞外多糖可增强自然杀伤细胞的活化。保加利亚OLL1073R-1。 J.乳制品科学。 2016；99：915–923。 doi：10.3168/jds.2015-10376。 [ DOI ] [ PubMed ] [谷歌学术]177.Nagai T.，Makino S.，Ikegami S.，Itoh H.，Yamada H.口服德氏乳杆菌发酵酸奶的效果。保加利亚OLL1073R-1及其胞外多糖对抗小鼠流感病毒感染。国际。免疫药学。 2011；11：2246–2250。 doi：10.1016/j.intimp.2011.09.012。 [ DOI ] [ PubMed ] [谷歌学术]178.Morita N., Umemoto E., Fujita S., Hayashi A., Kikuta J., Kimura I., Haneda T., Imai T., Inoue A., Mimuro H., et al. 细菌代谢产物诱导肠道CX3CR1+细胞GPR31依赖性树突突出。Nature. 2019;566:110–114. doi: 10.1038/s41586-019-0884-1. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]179.de Almada CN, Almada CN, Martinez RCR, Sant'Ana AS. 副益生菌：其改变生物反应的能力、灭活方法及其在食品中的应用前景的证据。食品科学与技术趋势。2016;58:96–114。doi: 10.1016/j.tifs.2016.09.011。 [ DOI ] [ Google Scholar ]180.Wang Y., Xie J., Wang N., Li Y., Sun X., Zhang Y., Zhang H. 干酪乳杆菌 Zhang 菌株调节细胞因子和 Toll 样受体的表达，并有益地调节 RAW264.7 巨噬细胞中 poly I:C 诱导的免疫反应。微生物学与免疫学杂志。2013;57:54–62。doi: 10.1111/j.1348-0421.516.x。 [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]181.Kamilya D.、Baruah A.、Sangma T.、Chowdhury S.、Pal P. 灭活益生菌体外刺激卡特拉蜥蜴（Catla catla (Hamilton)）的细胞免疫反应。益生菌与抗菌蛋白。2015;7:101–106。doi: 10.1007/s12602-015-9191-9。 [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]182.Chuang L., Wu KG, Pai C., Hsieh PS, Tsai JJ, Yen JH, Lin MY. 热灭活的乳酸杆菌细胞使小鼠脾细胞和树突状细胞处理的T细胞的免疫应答偏向T辅助细胞1型极化。J. Agric. Food Chem. 2007;55:11080–11086. doi: 10.1021/jf071786o. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]183.Zhao X., Liu S., Li S., Jiang W., Wang J., Xiao J., Chen T., Ma J., Khan MZ, Wang W., et al. 释放后生元的力量：人类和动物营养的革命性方法。Cell Metab. 2024;36:725–744. doi: 10.1016/j.cmet.2024.03.004. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]184.Miyauchi E., Morita H., Tanabe S. 鼠李糖乳杆菌通过增加体内紧密连接蛋白-1和肌球蛋白轻链激酶的表达来缓解肠道屏障功能障碍。乳品科学杂志。2009;92:2400–2408。doi: 10.3168/jds.2008-1698。 [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]185.Wei Y., Huang N., Ye X., Liu M., Wei M., Huang Y. 山楂益生元通过调节肠道微生态改善洛哌丁胺引起的老年小鼠便秘。Front. Nutr. 2023;10:1103463. doi: 10.3389/fnut.2023.1103463. [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]186.Pradhan D., Gulati G., Avadhani R., HM R., Soumya K., Kumari A., Gupta A., Dwivedi D., Kaushik JK, Grover S. 益生菌乳杆菌来源的后生元脂磷壁酸可改善HT-29细胞和结肠炎小鼠的炎症反应。国际生物大分子杂志。2023;236:123962。doi: 10.1016/j.ijbiomac.2023.123962。 [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]187.Izuddin WI、Loh TC、Foo HL、Samsudin AA、Humam AM，《后生元植物乳杆菌RG14改善断奶羔羊瘤胃上皮生长、免疫状态并上调肠道屏障功能》。《科学报告》2019;9:9938。doi: 10.1038/s41598-019-46076-0。 [ DOI ][ PMC免费文章][ PubMed ][ Google Scholar ]188.Cicenia A.、Santangelo F.、Gambardella L.、Pallotta L.、Iebba V.、Scirocco A.、Marignani M.、Tellan G.、Carabotti M.、Corazziari ES 等。鼠李糖乳杆菌 GG 分泌的后生介质对人结肠平滑肌细胞脂多糖诱导损伤的保护作用。 J.克林。胃肠病。 2016；50（（补编S2））：S140–S144。 doi：10.1097/MCG.0000000000000681。 [ DOI ] [ PubMed ] [谷歌学术]189.Servi B., Ranzini F. 抗腹泻药物在感染大肠杆菌的CacoGoblet®细胞通透性模型中的保护效力。Future Microbiol. 2017;12:1449–1455. doi: 10.2217/fmb-2016-0195. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]190.Mariadason JM、Catto-Smith A、Gibson PR. 膳食纤维对正常大鼠远端结肠上皮屏障功能的调节作用。Gut. 1999;44:394–399. doi: 10.1136/gut.44.3.394. [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]191.Cheng L.、Kelly CJ、Battista KD、Schaefer R.、Lanis JM、Alexeev EE、Wang RX、Onyiah JC、Kominsky DJ、Colgan SP 微生物衍生的丁酸盐通过 IL-10 受体依赖性抑制 Claudin-2 促进上皮屏障功能。 J.免疫学。 2017；199：2976–2984。 doi：10.4049/jimmunol.1700105。 [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]192.Peng L., Li ZR, Green RS, Holzman IR, Lin J. 丁酸盐通过激活Caco-2细胞单层中的AMP激活蛋白激酶促进紧密连接的组装，从而增强肠道屏障功能。J. Nutr. 2009;139:1619–1625. doi: 10.3945/jn.109.104638. [ DOI ] [ PMC免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]193.Almeida A、Mitchell AL、Boland M、Forster SC、Gloor GB、Tarkowska A、Lawley TD、Finn RD. 人类肠道微生物群的新基因组蓝图。《自然》。2019;568:499–504。doi: 10.1038/s41586-019-0965-1。 [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]194.Ley RE、Hamady M、Lozupone C、Turnbaugh PJ、Ramey RR、Bircher JS、Schlegel ML、Tucker TA、Schrenzel MD、Knight R 等。哺乳动物及其肠道微生物的进化。《科学》。2008;320:1647–1651。doi: 10.1126/science.1155725。 [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]195.Ghosh TS、Shanahan F、O'Toole PW. 肠道微生物群作为健康老龄化的调节因子。Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2022;19:565–584. doi: 10.1038/s41575-022-00605-x. [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]196.Flint HJ、Scott KP、Louis P、Duncan SH，《肠道菌群在营养和健康中的作用》，《自然综述：胃肠病学和肝病学》，2012；9：577–589。doi：10.1038/nrgastro.2012.156。 [ DOI ][ PubMed ][ Google Scholar ]197.Scheithauer TP、Rampanelli E、Nieuwdorp M、Vallance BA、Verchere CB、Van Raalte DH、Herrema H. 肠道菌群作为肥胖和2型糖尿病代谢炎症的触发因素。Front. Immunol. 2020;11:571731。doi: 10.3389/fimmu.2020.571731。 [ DOI ] [ PMC免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]198.Pedersen HK、Gudmundsdottir V.、Nielsen HB、Hyotylainen T.、Nielsen T.、Jensen BA、Forslund K.、Hildebrand F.、Prifti E.、Falony G。人类肠道微生物影响宿主血清代谢组和胰岛素敏感性。自然。 2016；535：376–381。 doi：10.1038/nature18646。 [ DOI ] [ PubMed ] [谷歌学术]199.Fischbach MA, Segre JA. 宿主相关微生物群落中的信号传导。Cell. 2016;164:1288–1300. doi: 10.1016/j.cell.2016.02.037. [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]200.Schiavi E、Gleinser M、Molloy E、Groeger D、Frei R、Ferstl R、Rodriguez-Perez N、Ziegler M、Grant R、Moriarty TF 等。长双歧杆菌 35624 的表面相关胞外多糖在抑制宿主促炎反应和抑制局部 TH17 反应中发挥重要作用。《应用与环境微生物学》2016;82:7185–7196。doi: 10.1128/AEM.02238-16。 [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]201.Couto MR、Gonçalves P、Magro F、Martel F. 肠道菌群衍生的丁酸盐调节肠道炎症：聚焦炎症性肠病。Pharmacol. Res. 2020;159:104947。doi: 10.1016/j.phrs.2020.104947。 [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]202.Wang H., Braun C., Murphy EF, Enck P. 长双歧杆菌1714™菌株在社交压力下调节健康志愿者的脑活动。美国胃肠病学会官方期刊。Enck ACG. 2019;114:1152–1162。doi: 10.14309/ajg.0000000000000203。 [ DOI ] [ PMC免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]203.Burokas A、Moloney RD、Dinan TG、Cryan JF. 微生物群对哺乳动物肠-脑轴的调控。应用微生物学进展。2015;91:1-62。doi: 10.1016/bs.aambs.2015.02.001。 [ DOI ][ PubMed ][ Google Scholar ]204.Pellanda P.、Ghosh TS、O'Toole PW. 了解肠道微生物群年龄相关变化对慢性疾病的影响以及老年人特定饮食干预的前景。Curr. Opin. Biotechnol. 2021;70:48–55. doi: 10.1016/j.copbio.2020.11.001. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]205.Claesson MJ、Jeffery IB、Conde S、Power SE、O'connor EM、Cusack S、Harris HM、Coakley M、Lakshminarayanan B、O'sullivan O 等。老年人肠道菌群组成与饮食和健康相关。《自然》。2012;488:178–184。doi: 10.1038/nature11319。 [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]206.Sarkar A., Harty S., Johnson KV-A., Moeller AH, Archie EA, Schell LD, Carmody RN, Clutton-Brock TH, Dunbar RIM, Burnet PWJ. 动物社交网络中的微生物传播与社会微生物组。自然生态与进化。2020;4:1020–1035。doi: 10.1038/s41559-020-1220-8。 [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]207.Jeffery IB、Lynch DB、O'Toole PW. 老年人肠道菌群的组成和时间稳定性。ISME J. 2016;10:170–182。doi: 10.1038/ismej.2015.88。 [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]208.Ghosh TS、Das M、Jeffery IB、O'Toole PW. 调整年龄因素可提高多种疾病中肠道微生物群改变的识别率。eLife. 2020;9:e50240。doi: 10.7554/eLife.50240。 [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]209.Langsetmo L、Johnson A、Demmer RT、Fino N、Orwoll ES、Ensrud KE、Hoffman AR、Cauley JA、Shmagel A、Meyer K 等。老年社区居住男性客观测量的身体活动与肠道微生物群之间的关联。《营养、健康与老龄化杂志》。2019;23:538–546。doi: 10.1007/s12603-019-1194-x。 [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]210.Fart F、Rajan SK、Wall R、Rangel I、Ganda-Mall JP、Tingö L、Brummer RJ、Repsilber D、Schoultz I、Lindqvist CM. 老年定向运动员与社区老年人肠道微生物组组成的差异。Nutrients. 2020;12:2610. doi: 10.3390/nu12092610. [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]211.Anderson JR、Carroll I、Azcarate-Peril MA、Rochette AD、Heinberg LJ、Peat C、Steffen K、Manderino LM、Mitchell J、Gunstad J. 健康老年人肠道菌群、睡眠和认知灵活性的初步研究。《睡眠医学》2017;38:104–107。doi: 10.1016/j.sleep.2017.07.018。 [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]212.Haran JP、Bhattarai SK、Foley SE、Dutta P、Ward DV、Bucci V、McCormick BA. 阿尔茨海默病微生物组与抗炎P-糖蛋白通路失调相关。mBio. 2019;10:619–632。doi: 10.1128/mBio.00632-19。 [ DOI ] [ PMC免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]213.Das M、Cronin O、Keohane DM、Cormac EM、Nugent H、Nugent M、Molloy C、O'Toole PW、Shanahan F、Molloy MG 等。老年人肠道菌群改变与骨密度降低相关。风湿病学杂志。2019;58:2295–2304。doi: 10.1093/rheumatology/kez302。 [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]214.Margiotta E.、Miragoli F.、Callegari ML、Vettoretti S.、Caldiroli L.、Meneghini M.、Zanoni F.、Messa P. 老年慢性肾病患者的肠道微生物群组成和虚弱。公共科学图书馆一号。 2020；15：e0228530。 doi：10.1371/journal.pone.0228530。 [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]215.Zhong X., Harrington JM, Millar SR, Perry IJ, O'Toole PW, Phillips CM. 老年人肠道菌群与代谢健康和肥胖状况的关联。Nutrients. 2020;12:2364. doi: 10.3390/nu12082364. [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]216.Wu X., Teame T., Hao Q., Ding Q., Liu H., Ran C., Yang Y., Zhang Y., Zhou Z., Duan M., et al. 使用副益生菌和后生元饲料添加剂 (HWF™) 可改善杂交鲟 (Acipenser baerii x Acipenser schrenckii) 的生长性能、肠道菌群组成和功能。鱼类和贝类免疫学杂志。2020;104:36–45。doi: 10.1016/j.fsi.2020.05.054。 [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]217.Dinu LD、Avram I、Pelinescu DR、Vamanu E. 富含矿物质的后生元：预防和治疗肠道菌群失调的微生物疗法新视角。生物医学。2022;10:2392。doi: 10.3390/biomedicines10102392。 [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]218.王涛，史晨，王帅，张艳，王帅，Ismael M.，张健，王晓，吕晓. 乳酸杆菌MN047对葡聚糖硫酸钠诱导的溃疡性结肠炎的保护作用：一项粪便微生物移植研究. 农业与食品化学杂志. 2022;70:1547–1561. doi: 10.1021/acs.jafc.1c07316. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]219.Huang Y.-Y., Wu Y.-P., Jia X.-Z., Lin J., Xiao L.-F., Liu D.-M., Liang M.-H. 乳酸杆菌DMDL 9010通过促进肠道菌群-肠-脑轴平衡缓解葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎和行为障碍。食品功能。2022;13:411–424。doi: 10.1039/D1FO02938J。 [ DOI ][ PubMed ][ Google Scholar ]220.Din AU, Hassan A., Zhu Y., Zhang K., Wang Y., Li T., Wang Y., Wang G. 双歧杆菌 ATCC 29521 对结肠炎的抑制作用及其机制. J. Nutr. Biochem. 2020;79:108353. doi: 10.1016/j.jnutbio.2020.108353. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]221.Lee S.-Y., Lee B.-H., Park J.-H., Park M.-S., Ji G.-E., Sung M.-K. 双歧杆菌BGN4副益生菌补充剂通过维持肠道屏障和抑制核因子κB激活信号分子来缓解实验性结肠炎。J. Med. Food. 2022;25:146–157. doi: 10.1089/jmf.2021.K.0150. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]222.Braido F.、Melioli G.、Candoli P.、Cavalot A.、Di Gioacchino M.、Ferrero V.、Incorvaia C.、Mereu C.、Ridolo E.、Rolla G. 等。细菌裂解物 Lantigen B 可减少呼吸道复发感染患者的急性发作次数：一项双盲、安慰剂对照、多中心临床试验的结果。Immunol. Lett. 2014;162:185–193。doi: 10.1016/j.imlet.2014.10.026。 [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]223.Braido F、Melioli G、Cazzola M、Fabbri L、Blasi F、Moretta L、Canonica GW. 舌下给药多价机械细菌裂解物 (PMBL) 治疗根据 GOLD 肺功能分级的中度、重度或极重度慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 患者：一项多中心、双盲、随机、对照的 IV 期研究（AIACE 研究：COPD 急性加重期高级免疫学方法）。Pulm. Pharmacol. Ther. 2015;33:75–80. doi: 10.1016/j.pupt.2015.03.006. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]224.Montané E、Barriocanal AM、Arellano AL、Valderrama A、Sanz Y、Perez-Alvarez N、Cardona P、Vilaplana C、Cardona PJ 等人开展了一项关于补充食品 Nyaditum resae® 在有或无潜伏性结核感染的成年人中的安全性和免疫原性的试点、双盲、随机、安慰剂对照临床试验。PLoS ONE. 2017;12:e0171294。doi: 10.1371/journal.pone.0171294。 [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]225.Jiang S., Ma W., Ma C., Zhang Z., Zhang W., Zhang J. 一种新兴策略：益生菌通过调节肠道微生物群增强肿瘤免疫疗法的疗效。肠道微生物。2024;16:2341717。doi: 10.1080/19490976.2024.2341717。 [ DOI ] [ PMC免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]226.Si W., Liang H., Bugno J., Xu Q., Ding X., Yang K., Fu Y., Weichselbaum RR, Zhao X., Wang L. 鼠李糖乳杆菌GG诱导cGAS/STING依赖性I型干扰素并改善免疫检查点阻断的反应。Gut. 2022;71:521–533. doi: 10.1136/gutjnl-2020-323426. [ DOI ] [ PMC免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]227.Krusteva E.、Hristova S.、Damyanov D.、Bogdanov A.、Altaparmakov I.、Pacelli E.DEODAN 制剂对细胞抑制剂诱导的白细胞减少症影响的临床研究。国际。 J.免疫药理学。 1997；19：487-492。 doi：10.1016/S0192-0561(97)00080-5。 [ DOI ] [ PubMed ] [谷歌学术]228.Rodgers JL、Jones J、Bolleddu SI、Vanthenapalli S、Rodgers LE、Shah K、Karia K、Panguluri SK. 性别和年龄相关的心血管风险。心血管发育疾病杂志。2019;6:19。doi: 10.3390/jcdd6020019。 [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]229.Grundy SM、Cleeman JI、Daniels SR、Donato KA、Eckel RH、Franklin BA、Gordon DJ、Krauss RM、Savage PJ、Smith SC Jr. 等。代谢综合征的诊断和管理：美国心脏协会/国家心肺血液研究所科学声明。《循环》。2005;112:2735–2752。doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.169404。 [ DOI ][ PubMed ][ Google Scholar ]230.Park M., Joung M., Park JH, Ha SK, Park HY. 后生元在饮食诱导代谢紊乱中的作用。营养素。2022;14:3701。doi: 10.3390/nu14183701。 [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]231.Abdollahi S.、Ghahremani MH、Setayesh N.、Samadi N. 单核细胞增生李斯特菌和肠炎沙门氏菌影响乳酸乳球菌中尼辛基因的表达及其产生。微生物病原体。2018;123:28–35。doi: 10.1016/j.micpath.2018.06.024。 [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]232.Gao Y., Davis B., Zhu W., Zheng N., Meng D., Walker WA. 短链脂肪酸丁酸（一种母乳代谢产物）在体外和体内炎症反应中增强未成熟肠道屏障功能基因的表达。Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2021;320:G521–G530. doi: 10.1152/ajpgi.00279.2020. [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]233.Gerdes V.、Gueimonde M.、Pajunen L.、Nieuwdorp M.、Laitinen K.：生活方式干预能否以心脏保护的方式影响肠道菌群组成？证据强度如何？动脉粥样硬化。2020;311:124–142。doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2020.08.028。 [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]234.Tani M., Tanaka S., Takamiya K., Kato Y., Harata G., He F., Sakaue M., Ito M. 膳食纤维对早期慢性肾病大鼠血浆磷水平反复波动引起的血管钙化的影响。J. Clin. Biochem. Nutr. 2020;67:283–289. doi: 10.3164/jcbn.20-46. [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]235.Kim SS, Wang G., Lobaton G., Li E., Yang T., Raizada M. OS 05-10 微生物代谢物丁酸盐可减轻血管紧张素 II 诱导的高血压和生态失调。 J.高血压。 2016；34：e60–e61。 DOI：10.1097/01.hjh.0000500010.38755.52。 [ DOI ] [谷歌学术]236.Pluznick J. 一种新型短链脂肪酸受体、肠道菌群和血压调节。肠道微生物。2014;5:202–207。doi: 10.4161/gmic.27492。 [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]237.Lee SU, In HJ, Kwon MS, Park BO, Jo M, Kim MO, Cho S, Lee S, Lee HJ, Kwak YS 等。β-Arrestin 2 介导 G 蛋白偶联受体 43 向核因子-κB 发出信号。Biol. Pharm. Bull. 2013;36:1754–1759。doi: 10.1248/bpb.b13-00312。 [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]238.Lymperopoulos A.、Suster MS、Borges JI. 短链脂肪酸受体与心血管功能。国际分子科学杂志。2022;23:3303。doi: 10.3390/ijms23063303。 [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]239.Knock G、Psaroudakis D、Abbot S、Aaronson PI. 丙酸盐诱导大鼠肠系膜动脉舒张：内皮源性超极化因子的作用。J. Physiol. 2002;538:879–890. doi: 10.1113/jphysiol.2001.013105. [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]240.Robles-Vera I.、Toral M.、de la Visitación N.、Sánchez M.、Gómez-Guzmán M.、Romero M.、Yang T.、Izquierdo-Garcia JL、Jiménez R.、Ruiz-Cabello J. 等。益生菌预防遗传性高血压中的生态失调和血压升高：短链脂肪酸的作用。摩尔。营养。食品研究中心。 2020；64：e1900616。 DOI：10.1002/mnfr.201900616。 [ DOI ] [ PubMed ] [谷歌学术]241.Yan J., Pan Y., Shao W., Wang C., Wang R., He Y., Zhang M., Wang Y., Li T., Wang Z., et al. 短链脂肪酸丙酸通过肠道菌群重塑对血管钙化的有益作用。微生物组。2022;10:195。doi: 10.1186/s40168-022-01390-0。 [ DOI ] [ PMC免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]242.Moleón J.、González-Correa C.、Miñano S.、Robles-Vera I.、de la Visitación N.、Barranco AM、Gómez-Guzmán M.、Sánchez M.、Riesco P.、Guerra-Hernández E. 等。微生物群衍生的短链脂肪酸对 Toll 样受体 7 激活诱导的系统性红斑狼疮小鼠血管功能障碍的保护作用。药理学。资源。 2023；198：106997。 doi：10.1016/j.phrs.2023.106997。 [ DOI ] [ PubMed ] [谷歌学术]243.Bartolomaeus H.、Balogh A.、Yakoub M.、Homann S.、Markó L.、Höges S.、Tsvetkov D.、Krannich A.、Wundersitz S.、Avery EG 等。短链脂肪酸丙酸酯可保护心血管免受高血压损伤。《循环》。2019;139:1407–1421。doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.036652。 [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]244.Haghikia A、Zimmermann F、Schumann P、Jasina A、Roessler J、Schmidt D、Heinze P、Kaisler J、Nageswaran V、Aigner A 等。丙酸通过免疫依赖性调节肠道胆固醇代谢来减轻动脉粥样硬化。《欧洲心脏杂志》2022;43:518–533。doi: 10.1093/eurheartj/ehab644。 [ DOI ][ PMC 免费文章][ PubMed ][ Google Scholar ]245.Onyszkiewicz M.、Gawrys-Kopczynska M.、Konopelski P.、Aleksandrowicz M.、Sawicka A.、Koźniewska E.、Samborowska E.、Ufnal M. 丁酸是一种肠道细菌代谢物，通过结肠迷走神经信号传导和 GPR41/43 受体降低动脉血压。普弗鲁格。拱。 2019；471：1441–1453。 doi：10.1007/s00424-019-02322-y。 [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]246.Kim S、Goel R、Kumar A、Qi Y、Lobaton G、Hosaka K、Mohammed M、Handberg EM、Richards EM、Pepine CJ 等。高血压患者肠道菌群失衡和肠上皮屏障功能障碍。Clin. Sci. 2018;132:701–718。doi: 10.1042/CS20180087。 [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]247.Flori L.、Benedetti G.、Martelli A.、Calderone V. 肠道菌群改变与血管疾病相关：后生元作为下一代肠-血管轴的“灵丹妙药”。Pharmacol. Res. 2024;207:107334。doi: 10.1016/j.phrs.2024.107334。 [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]248.Guo Y., Pan D., Li H., Sun Y., Zeng X., Yan B. 乳酸乳球菌亚种产生的硒胞外多糖的抗氧化和免疫调节活性. 食品化学. 2013;138:84–89. doi: 10.1016/j.foodchem.2012.10.029. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]249.Maeda H., Zhu X., Omura K., Suzuki S., Kitamura S. 胞外多糖（克菲兰）对血脂、血压、血糖和便秘的影响。Biofactors. 2004;22:197–200. doi: 10.1002/biof.5520220141. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]250.Kim JY、Kim H、Jung BJ、Kim NR、Park JE、Chung DK. 从植物乳杆菌中分离的脂磷壁酸可抑制LPS介导的动脉粥样硬化斑块炎症。Mol. Cells. 2013;35:115–124. doi: 10.1007/s10059-013-2190-3. [ DOI ] [ PMC免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]251.姚艳，闫莉，陈慧，吴宁，王伟，王丹. 青钱柳多糖通过调节肠道菌群和短链脂肪酸缓解2型糖尿病症状. 植物医学. 2020;77:153268. doi: 10.1016/j.phymed.2020.153268. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]252.张思远、赵静、谢峰、何辉、Johnston LJ、戴晓东、吴晨、马晓东. 膳食纤维来源的短链脂肪酸：缓解肥胖相关非酒精性脂肪肝的潜在治疗靶点. Obes. Rev. 2021;22:e13316. doi: 10.1111/obr.13316. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]253.He L. 过度营养引起的肠道菌群改变影响糖异生基因表达和胰岛素信号传导。国际分子科学杂志。2021;22:2121。doi: 10.3390/ijms22042121。 [ DOI ] [ PMC免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]254.Salazar N., Neyrinck AM, Bindels LB, Druart C., Ruas-Madiedo P., Cani PD, de Los Reyes-Gavilán CG, Delzenne NM. 产EPS双歧杆菌对饮食诱导肥胖小鼠能量代谢改变的功能性影响。Front. Microbiol. 2019;10:1809. doi: 10.3389/fmicb.2019.01809. [ DOI ] [ PMC免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]255.Fang X., Yue M., Wei J., Wang Y., Hong D., Wang B., Zhou X., Chen T. 百岁老人分离益生菌组合在SAMP8小鼠模型中抗衰老效果的评价。Front. Immunol. 2021;12:792746. doi: 10.3389/fimmu.2021.792746. [ DOI ] [ PMC免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]256.Tran SM, Mohajeri MH. 肠道细菌代谢产物在大脑发育、衰老和疾病中的作用。Nutrients. 2021;13:732. doi: 10.3390/nu13030732. [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]257.Sharma R., Padwad Y. 益生菌作为细胞衰老的调节剂：新兴概念和机遇。肠道微生物。2020;11:335–349。doi: 10.1080/19490976.2019.1697148。 [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]258.Parker A、Fonseca S、Carding SR. 肠道微生物及其代谢产物作为血脑屏障完整性和脑健康的调节因子。肠道微生物。2020;11:135–157。doi: 10.1080/19490976.2019.1638722。 [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]259.Knox EG、Aburto MR、Clarke G、Cryan JF、O'Driscoll CM. 衰老和神经退行性疾病中的血脑屏障。分子精神病学。2022;27:2659–2673。doi: 10.1038/s41380-022-01511-z。 [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]260.Ahmed S.、Busetti A.、Fotiadou P.、Vincy Jose N.、Reid S.、Georgieva M.、Brown S.、Dunbar H.、Beurket-Ascencio G.、Delday MI 等。体外表征具有神经保护特性的肠道菌群来源菌株。Front. Cell Neurosci. 2019;13:402。doi: 10.3389/fncel.2019.00402。 [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]261.Choi GH、Bock HJ、Lee NK、Paik HD. 利用植物乳杆菌200655和低聚果糖制备的豆奶酸奶：抗氧化应激的神经保护作用。食品科学与技术杂志。2022;59:4870–4879。doi: 10.1007/s13197-022-05575-1。 [ DOI ] [ PMC免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]262.韩世奎、金东赫。粘膜乳杆菌和长双歧杆菌通过抑制肠道菌群失调协同缓解小鼠固定应激诱导的焦虑/抑郁。《微生物学与生物技术杂志》2019;29:1369–1374。doi: 10.4014/jmb.1907.07044。 [ DOI ][ PubMed ][ Google Scholar ]263.Zhou Y., Xie L., Schröder J., Schuster IS, Nakai M., Sun G., Sun YBY, Mariño E., Degli-Esposti MA, Marques FZ, et al. 膳食纤维和微生物代谢物受体增强认知功能并缓解5xFAD阿尔茨海默病小鼠模型的疾病症状。J. Neurosci. 2023;43:6460–6475. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0724-23.2023. [ DOI ] [ PMC免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]264.Bull-Larsen S., Mohajeri MH. 细菌微生物组对注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 发生发展的潜在影响。Nutrients. 2019;11:2805. doi: 10.3390/nu11112805. [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]265.Wu YC、Bogale TA、Koistinaho J.、Pizzi M.、Rolova T.、Bellucci A。β-淀粉样蛋白、Tau 和 α-突触核蛋白对神经退行性疾病血脑屏障损伤的贡献。神经病理学报。 2024；147:39。 doi：10.1007/s00401-024-02696-z。 [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]266.Fock E., Parnova R. 微生物群来源的短链脂肪酸保护血脑屏障的机制。Cells. 2023;12:657. doi: 10.3390/cells12040657. [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]267.Sirin S., Aslim B. 乳酸菌胞外多糖对SH-SY5Y细胞中β-淀粉样蛋白1-42诱导的氧化应激的保护作用：AKT、MAPK和NF-κB信号通路的参与。Process Biochem. 2021;106:50–59. doi: 10.1016/j.procbio.2021.04.003. [ DOI ] [ Google Scholar ]268.Li JY, Jin MM, Meng J, Gao SM, Lu RR. 植物乳杆菌LP6胞外多糖：抗氧化及其对氧化应激的影响。碳水化合物聚合物。2013;98:1147–1152。doi: 10.1016/j.carbpol.2013.07.027。 [ DOI ][ PubMed ][ Google Scholar ]269.Choi J., Kim YK, Han PL. 源自植物乳杆菌的细胞外囊泡可增加培养的海马神经元中脑源性神经营养因子（BDNF）的表达，并在小鼠中产生抗抑郁样作用。实验神经生物学杂志。2019;28:158–171。doi: 10.5607/en.2019.28.2.158。 [ DOI ] [ PMC免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]270.Yang Y., Li N., Gao Y., Xu F., Chen H., Zhang C., Ni X. 乳杆菌来源的细胞外囊泡对脂多糖诱导的小胶质细胞活化的影响。BMC Microbiol. 2024;24:70. doi: 10.1186/s12866-024-03217-4. [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]271.Kwon H., Lee EH, Park SY, Park JY, Hong JH, Kim EK, Shin TS, Kim YK, Han PL. 乳杆菌来源的细胞外囊泡通过上调MeCP2和Sirt1来对抗Aβ42诱导的异常转录变化，并改善Tg-APP/PS1小鼠的Aβ病理。Exp. Mol. Med. 2023;55:2067–2082. doi: 10.1038/s12276-023-01084-z. [ DOI ] [ PMC免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]272.Dobbs MB、Buckwalter J、Saltzman C. 骨质疏松症：骨科医生的作用日益增强。爱荷华骨科杂志。1999;19:43–52。 [ PMC 免费文章][ PubMed ][ Google Scholar ]273.Zaiss MM、Axmann R、Zwerina J、Polzer K、Gückel E、Skapenko A、Schulze-Koops H、Horwood N、Cope A、Schett G. Treg细胞抑制破骨细胞形成：免疫系统与骨骼之间的新联系。关节炎与风湿病。2007;56:4104–4112。doi: 10.1002/art.23138。 [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]274.Kim YG、Lee CK、Nah SS、Mun SH、Yoo B、Moon HB. 人类CD4+CD25+调节性T细胞抑制外周血单核细胞分化为破骨细胞。Biochem. Biophys. Res. Commun. 2007;357:1046–1052. doi: 10.1016/j.bbrc.2007.04.042. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]275.Sapra L.、Bhardwaj A.、Mishra PK、Garg B.、Verma B.、Mishra GC、Srivastava RK. 调节性B细胞（Bregs）抑制破骨细胞生成，并在改善卵巢切除术引起的骨丢失中发挥潜在作用。Front. Immunol. 2021;12:691081. doi: 10.3389/fimmu.2021.691081. [ DOI ] [ PMC免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]276.Bhardwaj A、Sapra L、Tiwari A、Mishra PK、Sharma S、Srivastava RK，“骨微生物学”：骨骼与细菌之间的联系。Front. Microbiol. 2022;12:812466。doi: 10.3389/fmicb.2021.812466。 [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]277.Myeong J.-Y., Jung H.-Y., Chae H.-S., Cho HH, Kim D.-K., Jang Y.-J., Park J.-I. 后生元植物乳杆菌MD35对卵巢切除小鼠骨丢失的保护作用。益生菌与抗菌蛋白。2024;16:541–551。doi: 10.1007/s12602-023-10065-7。 [ DOI ][ PMC免费文章][ PubMed ][ Google Scholar ]278.Rizzoli R、Biver E、Brennan-Speranza TC. 营养摄入与骨骼健康。柳叶刀糖尿病与内分泌学杂志。2021;9:606–621。doi: 10.1016/S2213-8587(21)00119-4。 [ DOI ][ PubMed ][ Google Scholar ]279.Jang AR、Park JS、Kim DK、Park JY、Ahn JH、Kim DY、Lee TS、Chang JY、Choi JH、Park JH. 乳酸杆菌Wikim38的无细胞培养上清液抑制RANKL诱导的破骨细胞分化并改善卵巢切除小鼠的骨丢失。Lett. Appl. Microbiol. 2021;73:383–391. doi: 10.1111/lam.13525. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]280.Jung JI、Baek SM、Nguyen TH、Kim JW、Kang CH、Kim S、Imm JY. 益生菌培养上清液对致龋生物膜形成和 RANKL 诱导的 RAW 264.7 巨噬细胞破骨细胞生成的影响。Molecules. 2021;26:733. doi: 10.3390/molecules26030733. [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]281.Collins FL、Rios-Arce ND、Schepper JD、Jones AD、Schaefer L.、Britton RA、McCabe LR、Parameswaran N. 罗伊氏乳杆菌 6475 对雄性小鼠骨密度的有益作用取决于淋巴细胞。科学。报告2019；9：14708。 DOI：10.1038/s41598-019-51293-8。 [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]282.Lucas S., Omata Y., Hofmann J., Böttcher M., Iljazovic A., Sarter K., Albrecht O., Schulz O., Krishnacoumar B., Krönke G., 等。短链脂肪酸调节全身骨量并防止病理性骨丢失。Nat. Commun. 2018;9:55。doi: 10.1038/s41467-017-02490-4。 [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]283.Rad AH、Abbasi A、Kafil HS、Ganbarov K. 后生元在医药和食品领域的潜在应用：综述。Curr. Pharm. Biotechnol. 2020;21:1576–1587. doi: 10.2174/1389201021666200516154833. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]284.Nataraj BH、Ali SA、Behare PV、Yadav H. 后生元-副生元：微生物生物疗法和功能性食品的新视野。微生物细胞工厂。2020;19:168。doi: 10.1186/s12934-020-01426-w。 [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]285.Yin J、Xu B、Zeng X、Shen K. Broncho-Vaxom治疗儿童复发性呼吸道感染：系统评价和荟萃分析。国际免疫药理学杂志。2018;54:198–209。doi: 10.1016/j.intimp.2017.10.032。 [ DOI ][ PubMed ][ Google Scholar ]286.Ji J.，Jin W.，Liu SJ，Jiao Z.，Li X.益生菌，益生元和后生元在健康和疾病中的作用。 MedComm (2020) 2023；4:e420。 doi：10.1002/mco2.420。 [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]287.Kaji R., Kiyoshima-Shibata J., Nagaoka M., Nanno M., Shida K. 细菌磷壁酸通过巨噬细胞中 TLR2 依赖性 ERK 激活逆转某些乳杆菌菌株诱导的以 IL-12 为主的产生，转而以 IL-10 为主的产生。J. Immunol. 2010;184:3505–3513. doi: 10.4049/jimmunol.0901569. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]288.Kang SS, Sim JR, Yun CH, Han SH. 脂磷壁酸作为主要毒力因子通过 Toll 样受体 2 引起炎症反应。Arch. Pharm. Res. 2016;39:1519–1529. doi: 10.1007/s12272-016-0804-y. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]289.Bourebaba Y., Marycz K., Mularczyk M., Bourebaba L. 后生元作为代谢紊乱治疗的潜在新型药物。生物医学与药物治疗杂志。2022;153:113138。doi: 10.1016/j.biopha.2022.113138。 [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]290.Balthazar CF、Guimarães JF、Coutinho NM、Pimentel TC、Ranadheera CS、Santillo A、Albenzio M、Cruz AG、Sant'Ana AS. 功能性食品的未来：益生元、益生菌和后生元的新兴技术应用。《食品科学与食品安全综合评论》2022;21:2560–2586。doi: 10.1111/1541-4337.12962。 [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]291.Yang K., Wang X., Huang R., Wang H., Lan P., Zhao Y. 微流控技术制备的益生元和后生元协同递送微胶囊用于治疗结肠炎。Adv. Sci. 2022;9:2104089. doi: 10.1002/advs.202104089. [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]292.Scott E.、De Paepe K.、Van de Wiele T. 后生元及其健康调节生物分子。生物分子。2022;12:1640。doi: 10.3390/biom12111640。 [ DOI ] [ PMC 免费文章] [ PubMed ] [ Google Scholar ]293.Moradi M., Kousheh SA, Almasi H., Alizadeh A., Guimarães JT, Yılmaz N., Lotfi A. 乳酸菌产生的后生元：食品安全的下一个前沿领域。Compr. Rev. Food Sci. Food Saf. 2020;19:3390–3415. doi: 10.1111/1541-4337.12613. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]294.Zmora N., Zeevi D., Korem T., Segal E., Elinav E. 个性化应用：人类微生物组在健康和疾病中的个体化利用。Cell Host Microbe. 2016;19:12–20. doi: 10.1016/j.chom.2015.12.016. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar