新型生物标志物!南医大研究学者最新发文:驱动胶质母细胞瘤进展新机制!

2024-03-17
信使RNA临床研究临床终止引进/卖出
本文为转化医学网原创,转载请注明出处 作者:Sophia 导读: TGF-β 信号通路与胶质母细胞瘤 (GBM) 的进展密切相关。本研究旨在检查CircRNA在TGF-β信号通路中的作用。 2024年3月8日,南京医科大学第一附属医院神经外科研究学者在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表题为“TGF-β-activated circRYK drives glioblastoma progression by increasing VLDLR mRNA expression and stability in a ceRNA- and RBP-dependent manner”的研究论文, 研究表明circRYK通过涉及ceRNA和RBP的机制增强VLDLR mRNA的产生和稳定性,从而促进GBM的生长。此外,circRYK的表达与GBM患者的不良预后密切相关。结果表明,circRYK可能作为GBM治疗策略的预测性生物标志物和潜在靶点。 https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-03000-3 研究背景 01 胶质母细胞瘤(GBM)是最具致命性和耐药性的恶性实体瘤类型之一。尽管GBM的治疗已经有所改善,但往往没有观察到有利的结果;随着病情的恶化,患有这些肿瘤的人通常前景黯淡,生活质量差。越来越多的证据表明,胶质母细胞瘤干细胞样细胞 (GSC) 在促进肿瘤形成、对放疗和化疗的耐药性以及疾病复发方面发挥作用。然而, 负责维持GSC致瘤性的具体机制尚不清楚。 转化生长因子β(TGF-β)是一种多功能细胞因子,在调节胶质母细胞瘤(GBM)的进展和胶质母细胞瘤干细胞(GSC)的自我再生能力方面起着至关重要的作用。TGF-β活性高的胶质瘤患者的预后比活性低的胶质瘤患者更差。研究表明,TGF-β1 通过激活 LIFSox2 刺激神经胶质瘤起始细胞 (GIC) 的增殖。 抑制 TGF-β 功能通过抑制 ID1ID3 的活性来减少 CD44high/ID1high GIC 的数量。 环状RNA(circRNA)是一种独特的非编码RNA分子。环状 RNA (circRNA) 分子表现出一个封闭的环状环,即使在 RNA 核酸外切酶存在的情况下也能保持完整。CircRNA 缺乏明显的 5' 和 3' 末端,这是线性 RNA 的特征。CircRNA具有多种功能;例如,它们可以充当转录调节因子、RNA 结合蛋白 (RBP) 和 microRNA (miRNA) 海绵。最近的研究表明,circRNAs通过海绵化miRNA或结合RBPs来抑制乳腺癌肝癌胃癌的恶性进展。然而, 胶质母细胞瘤中的许多潜在机制尚未确定。 研究进展 02 我们研究了circRYK和miR-330-5p之间的相互作用对VLDLR表达、GBM细胞侵袭性和GSC维持的影响。 为了进一步确认ceRNA途径的可靠性,我们进行了救援测试。抑制 circRYK 导致 VLDLR mRNA 和蛋白质水平显著降低。此外,当我们抑制 circRYK 敲低细胞中 miR-330-5p 的表达时,circRYK 沉默诱导的效应逆转(图 6A-C)。在功能研究方面,Transwell、三维球状体测定和伤口愈合试验证实,circRYK下调阻止了GBM细胞进行EMT,并且用miR-330-5p拮抗剂治疗逆转了circRYK敲低的作用(图6D-I)。此外,我们设计了一个颅内肿瘤模型,以进一步证实当转染 miR-330-5p 拮抗剂时,circRYK 敲低对颅内肿瘤的影响被逆转(图 6J)。此外,miR-330-5p的抑制阻止了circRYK对GSC维持的抑制作用(图6K-L)。这些结果表明, circRYK作为miR-330-5p海绵(sponge),调节VLDLR表达并促进神经胶质瘤的发展。 CircRYK 通过 miR-330-5p/VLDLR 通路增强 GBM 细胞 EMT 和 GSC 维持 研究结果 03 在研究中,我们使用转录组分析来寻找被TGF-β激活的circRNA。在确认所选circRYK的表达模式后,我们进行了体外和体内细胞功能测定。通过RNA下拉、荧光素酶报告基因和RNA免疫沉淀法分析其潜在机制。 研究发现CircRYK在GBM中的表达显著升高,这种表型与不良预后密切相关。在功能上,circRYK促进GBM的上皮-间充质转化和GSC维持。从机制上讲,circRYK 海绵 miR-330-5p 并促进癌基因 VLDLR 的表达。此外,circRYK可以通过RNA结合蛋白HuR增强VLDLR mRNA的稳定性。 研究结果表明,TGF-β通过circRYK-VLDLR轴促进GBM的上皮-间充质转化和GSC维持,这可能为GBM的治疗提供新的治疗靶点。 参考资料: https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-03000-3 注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海|06月14日-16日 ▶ 第六届上海国际癌症大会将于6月14-16日在上海举办,学科交叉,共同推肿瘤瘤研究与诊治多模态! 🕓 北京|09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与! 点击对应文字 查看详情
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