胰腺癌治疗新靶点！浙大团队发现全新促癌通路

2024-04-08

研发

免疫疗法

胰腺癌是实体瘤中最为凶险的癌症类型之一。由于其有着极高的死亡率，也被赋予了“癌症之王”的称号。在胰腺癌中，胰腺导管腺癌（PDAC）是最常见的病理类型，但许多在其他癌症中取得较好效果的化疗或者免疫疗法策略，对PDAC基本无能为力。一些研究显示，即使在化疗基础上补充例如PD-1抑制剂的免疫疗法，也基本不会提升治疗额外收益。

为了提供更好的胰腺癌治疗手段，科学家需要对胰腺癌的遗传和分子机制有着更深的了解。过往研究表明，胰腺癌的发生、发展与关键基因的异常改变密切相关，超过90%的胰腺癌患者具有致癌KRAS突变。此外，胰腺癌还能检测到CDKN2A、TP53、SMAD4等抑癌基因的缺失突变，这些突变能与KRAS的活化发生协同作用，共同促进胰腺癌的发生发展。

除了基因层面，近年来的许多研究还发现蛋白质的拟素化（neddylation）修饰通路在多种肿瘤中被过度激活，并促进肿瘤的发生、发展和转移。拟素化是一种调节蛋白活性、功能的蛋白翻译后修饰，拟素化修饰的生理性底物为Cullin家族蛋白（CUL蛋白）。目前一种已知的通路是，拟素化耦联酶UBE2F与连接酶SAG发挥了协同作用，导致CUL5发生拟素化修饰，从而激活泛素连接酶CRL5的活性，最终促进底物蛋白泛素化降解。

孙毅教授团队前期的研究发现SAG在胰腺癌组织过度表达并与患者不良预后有着正相关的联系；在KRAS诱导的小鼠胰腺癌组织中，敲除Sag基因，能抑制KRAS驱动的PDAC形成。这些研究结果提示：UBE2F-SAG-CUL5-CRL5这条通路可能在胰腺癌的发生发展中起推动作用，但其具体的分子机制尚不清楚。

浙江大学医学院附属第二医院肿瘤研究所/浙江大学转化医学研究院孙毅教授团队在Developmental Cell杂志上发表了题为The UBE2F-CRL5ASB11-DIRAS2 axis is an oncogene and tumor suppressor cascade in pancreatic cancer cells的研究论文，发现了UBE2F在KRAS诱导的胰腺癌中发挥促癌作用，为治疗胰腺癌提供了新的靶点。

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来源: 药明康德

研究提到的DIRAS2是DIRAS家族成员之一，与致癌的RAS家族基因不同，DIRAS家族成员的GTP酶活性较低，且主要以GTP结合形式存在，它们无法与RAF的RAS结合域相互作用，也不能激活MAPK信号通路。之前尚不清楚DIRAS2是否以及如何调控携带KRAS突变的胰腺癌细胞的生长和增殖，以及与KRAS G12D诱导的胰腺肿瘤的发生发展有何关联。

该研究中，作者通过构建KRAS G12D诱导的PDAC小鼠模型来探索这一问题。他们发现，在该模型中敲除UBE2F，可以抑制cerulein（一种胆囊收缩素）诱导的胰腺炎，并显著延缓了胰腺腺泡细胞导管化及转变为胰腺上皮内瘤变的进程。因此，UBE2F明显具有促进胰腺癌发展的作用。而进一步的实验表明，与UBE2F相反，DIRAS2则是一个胰腺癌的抑制蛋白。

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来源: 药明康德

具体到分子机制上，UBE2F能与SAG共同作用激活CRL5 E3连接酶，随后CRL5通过底物识别成员ASB11募集新的底物蛋白DIRAS2，促进其泛素化修饰和降解，从而激活下游的MAPK/c-MYC信号通路，促进胰腺肿瘤的发生和发展。

综上来看，UBE2F是通过激活CRL5，促进对抑癌蛋白DIRAS2的泛素化降解，从而在KRAS G12D诱导的胰腺癌中发挥促癌作用。如果同时敲除UBE2F和DIRAS2，那么原本UBE2F敲除带来的抑癌效果也不复存在。

另外，作者用胰腺癌组织芯片染色分析发现：UBE2F和DIRAS2的高表达与胰腺癌患者的不良预后分别呈正、负相关。

总之，该研究通过体外细胞实验和小鼠体内实验证明了UBE2F是KRAS G12D诱导的胰腺肿瘤发生过程中的重要协同基因。因此，UBE2F-CRL5ASB11-DIRAS2轴有望成为PDAC的有效靶点，为研发新的胰腺癌疗法提供了依据。此外，通过分析UBE2F和DIRAS2的水平，还有可能判断胰腺癌患者的预后情况。

本文第一作者为华中科技大学附属协和医院肿瘤中心主治医师昌喻，浙江大学转化医学研究院博士生陈乾为共同第一作者。浙江大学医学院附属第二医院肿瘤研究所和浙江大学转化医学研究院孙毅教授为本文的通讯作者。

参考资料：[1] Chang Y, Chen, Q., Li, H., Xu, J., Tan, M., Xiong, X. and Sun, Y. (2024) The UBE2F-CRL5ASB11-DIRAS2 axis is an oncogene and tumor suppressor cascade in pancreatic cancer cells. Developmental Cell 59, 1–16 May 20, 2024 https://doi.org/10.1016/j.devcel.2024.03.018

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