日本DIA重启线下会场：临床试验数字化已势不可逆 | 第一现场

2022-10-27

合作基因疗法疫苗加速审批紧急使用授权

• 来自日本、美国和亚洲监管机构的代表介绍了近年来各国开展的临床试验数字化新模式。• 谈到保持新药创新能力，PMDA局长藤原康弘认为，日本需要培养高校、医学院及工业界的专业人才，要加大大学、医院参与新药研发的力度，这需要来自政府的支持。• 日本国立癌症研究中心癌症研究中心始于2021年在亚洲开展的MASTER KEY ASIA，目的是建立罕见肿瘤的临床基因组数据库，促进癌症基因组诊疗在亚洲的发展，但中国大陆的肿瘤医院尚未加入。撰文 | 毛冬蕾高野哲臣2020年新冠疫情暴发以来，日本DIA会议一直在线上举办。DIA日本办公室负责人西条一（Hajime Saijo）博士也是在那一年加入DIA。突如其来的疫情并没有令他们却步，相反，日本DIA在过去3年组织了多场线上会议，多家医疗机构与制药企业、监管机构在线分享经验，帮助那些无法前往医院参加试验的受试者。2022年，日本DIA在疫情后首次迎来了线下召开的DIA亚洲论坛2022（DIA ASIA 2022）及第19届DIA日本年会2022。10月7日，时隔三年，我再次来到东京国际展示场（Tokyo Big Sight）参加了这两场会议。“DIA始终保持中立、为促进人类健康作出应有的贡献。”西条一博士说。DIA日本办公室负责人西条一博士DIA日本年会的会场所在地：干净庄严的东京国际展示场。PMDA国际项目办公室主任佐藤淳子和第一三共株式会社的横田昌史主持DIA亚洲论坛2022。新冠疫情大大加速了日本社会的数字化转型。DIA亚洲论坛2022（DIA ASIA 2022）的主题就是临床开发与药品信息数字化转型(Digital Transformation in Clinical Development and Product Information)。来自日本、美国和亚洲监管机构的代表介绍了近年来各国开展的临床试验数字化新模式，包括临床试验的具体操作、试验数据管理和分析及药物警戒的数字化转型。监管为数字化转型所做的准备韩国（左上）、美国（左下）、日本（右上）、中国（右下）的药监机构人员同时在线。美国FDA CDER/OCD战略项目副主任(Associate Director for Strategic Programs) Theresa Mullin博士介绍了数字化临床试验的优势。例如，数字化手段能提高试验的效率和灵活性。她说，数字化贯穿于从临床试验开始到上市批准后药物警戒所有数据的采集及提交，促进监管机构合作与相互信任。如果要实现数字化临床试验，需要有信息学作为基础建立数据标准，协调临床试验全流程。放眼全球，数字化临床试验正迎来新机遇。而统一的标准能快速实现数字化转型。“为此，ICH出台了相关法规如ICH M4、M8、E6、M11、E2B、M1。这些指导原则能促进各国监管部门在数字化临床试验的合作。”ICH M4对临床前研究、CMC和临床试验的要求，从传统CTD到eCTD的要求转变。ICH E6(R2) 在电子数据记录和报告运用方面的新政策有助于实施数字化临床试验，而正在讨论中的E6(R3)将涉及使用数字工具和数据的直接采集，探索如何在非传统试验环境下收集数据。在药物安全电子化管理方面，ICH E2B 也有详细规定，包括安全数据管理、个别病例安全报告（ICSR）的电子传输。“临床试验数据的提交从纸质格式过渡到统一的结构化和标准化的电子格式，帮助各国监管机构实现基于风险的监管和广泛合作。”Mullian博士这样总结。PMDA局长藤原康弘博士介绍了日本数字化临床试验的转型及由此带来的监管变化。他先介绍了于今年5月13日通过并于5月20日正式实施的《日本药品和器械法案》（PMD Act）修订框架。PMDA局长藤原康弘博士“该法案旨在有条件地的紧急加速批准那些疗效和安全性得到确认的药品和医疗器械。”藤原康弘博士说。疫情下，PMDA设立了新的药品和疫苗审批渠道，以防止可能严重影响民众生命和健康的疾病或其他健康危害的传播。左右滑动查看更多由于疫情对药物开发产生了新的影响，因此，PMDA出台了各种应对指南，允许申办方和临床研究中心采取替代新手段，也就是去中心化临床试验替代常规临床试验。由于越来越多国际多中心临床试验正在开展，PMDA现场核查的对象不仅在日本，还有日本以外其他国家。“新冠疫情令国际出行受限，PMDA积极运用互联网、APP、YouTube等，以实现新冠疫情下临床试验的开展和现场检查。”藤原康弘博士说道。最后，藤原康弘博士谈到了ICMRA (International Coalition of Medicines Regulatory Authorities)和ICH两个国际平台在去中心化临床试验中全球合作的重要性。日本通过IRMURA和ICH两个国际平台积极与各国药监局对话，制定最适合的临床试验监管政策。中国国家药监局（NMPA）药品注册司化学药品处三级调研员时乐（Shi Le）代表中国介绍了NMPA对数字化临床试验的思考。她说，数字化技术的影响涉及新药开发的全过程，这在中国同样是令人兴奋的话题。她提到，智能电子设备、人工智能和虚拟现实等先进技术正与临床研发融合，重塑临床试验的工作模式；远程实施患者招募、知情同意、临床随访等新的远程工作方式，以及可穿戴设备，实时药物安全监测和报告系统，患者体验数据的收集软件等新技术、新工具，正在逐步被探索应用于药物的临床开发中。在疫情政策下，各大城市临床随访和试验药物供应中断，受试者脱落率高，因此，临床试验不得不采取远程和分散的方式开展。NMPA鼓励制药企业开展以患者为中心的临床研究，减轻其参加临床试验的负担，收集更多患者体验数据。这些均需要数字技术提供助力。目前，真实世界研究证据（RWE）可用于支持监管决策，申办方需保证收集的多种来源的长期临床数据的真实可靠，并采用科学的分析方法将真实世界研究数据RWD转化成RWE。“没有数字技术支持，将难以实现。”时乐说。“NMPA关注的是新技术、新方法和新工作模式对药物的科学评价及患者福祉的影响。当新技术被使用时，应当基于充分的前期研究，用于解决临床研发中的实际问题或提升研究质量，申办方应明确应用风险并建立风险控制措施。我们希望所有新技术在科学、合理和必要的情况下使用。”时乐说。NMPA在数字化技术方面出台的法规(上下滑动查看更多)：• 2016年7月29日，NMPA发布了《临床试验的电子数据采集技术指导原则》，提出对电子数据采集和管理的要求。今年1月，NMPA总结了电子数据和电子收集系统方面的经验，更新了2016年指导原则，发布关于数据管理和统计分析及临床试验的指南。• 2020年8月，国家药监局药审中心（CDE）发布《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则》意见的通知等一系列关于真实世界的指导原则。在这些指导原则中，来自移动设备、电子医疗数据和患者报告结局的数据被作为数据来源，CDE还提供了数据管理和分析中处理真实世界数据的详细建议。• 2020年NMPA发布了《新冠肺炎疫情期间药物临床试验管理指导原则（试行）》远程技术和去中心化方法被推荐用于减轻疫情对临床试验实施的影响。• 2022年NMPA发布了《以患者为中心的临床试验获益-风险评估技术指导原则（征求意见稿）》其中对新方法新工具新工作模式在临床试验中的应用的基本考虑和具体实施建议进行了阐述。此外，NMPA也在开展监管活动的数字化探索。比如，疫情期间开展远程核查，探索建立远程核查的工作程序和标准；NMPA建立了中国ADR哨点监测联盟（CASSA），这是一个连接医院信息系统的ADR监测数字系统，为医院的ADR收集提供便捷的途径。“在中国政府的大力倡导下，中国健康大数据产业前景广阔，将为药物研发带来更多机会。NMPA拥抱数化进程，将与各国监管机构、产业界携手合作，积累经验，为数字化转型做好准备。“时乐说。来自韩国、新加坡等国的药监机构表示，新冠疫情时有反复，各国应在去中心化临床试验和电子临床试验方面进行更广泛的合作。制药企业的代表介绍了去中心化临床试验下的实际做法，他们开发出了一些新软件。“尽管疫情影响越来越小，但去中心化临床试验根本目的是提高效率和节约成本，从这一点来说，数字化临床试验发展仍是未来发展趋势。“CMIC医药公司未来开发本部未来开发部部长小泽秀志（Shuji Ozawa）说。自2007年以来，DIA亚洲会议为监管机构、学术界、行业提供了解决亚洲临床研究难题的平台，推动了亚洲各国的监管合作。沈阳药科大学亦弘商学院的苏岭教授做了本次DIA亚洲论坛的总结发言。苏岭教授线上参加大会。“在数字化转型下，技术的进步和创新将重塑新药开发格局，提高临床试验的效率和规范化，以及加大监管协作。所有利益相关方应加强合作，应对挑战，实现技术进步与创新。”苏岭衷心期待2023年在北京召开的DIA亚洲会议上能见到大家。科研界与工业界如何促进新药转化10月9~11日召开的第10届日本DIA年会，其主题是对未来的新追求——在新的常态下推动创意和创新的发展（Moving Creativity and InnovationForward in “New Normal”）。世卫组织西太平洋区域前任总监、现日本流行病学专家、抗新冠疫情总指挥尾声茂（Shigeru Omi）教授在本届DIA日本年会上作了主旨发言。自新冠疫情暴发以来，在日本，上到政府部门下到平民百姓，尾声茂这一名字无人不知。从2020年2月“钻石公主”邮轮感染事件，到2020夏季东京奥运会，再到日本采取紧急事态及如今逐渐放开对民众日常活动的限制，每一次关键时刻总能看到他站出来为日本政府出谋划策及告知民众如何应对疫情的身影。他也最早提出日本需要在旅行、活动的时候要出示核酸和疫苗接种证明。因此，尾声茂在日本相当于美国传染病专家安东尼·福奇(Anthony Fauci)教授在美国人民心中的地位。在本次大会上，他介绍了全球各国抗新冠疫情的主要战略，一是清零政策，例如，中国目前仍在实施积极的动态清零政策；二是继续与病毒对抗，但不会启动全面的隔离政策，例如日本的感染人数得到控制，死亡人数也有所大幅下降；三是完全放开政策，如欧洲的瑞典等国与病毒共存。他希望，无论采取任何措施，都能基于科学决策，而不要演化成政治议题。除了生物统计、再生医疗、真实世界研究、去中心化临床试验等讨论，大会主要讨论了新冠疫情下如何保持日本药物开发的创新力。来自厚生劳动省和PMDA以及日本各大医院的官员和学者本次年会中，有一个特殊环节，那就是日本各大医院如东北大学大学院医学系、大阪大学医学部附属医院、国立研究开发法人国立癌症研究中心中央医院、庆应义塾大学附属医院临床研究促进中心、东京大学附属医院临床研究促进中心及厚生劳动省和PMDA具有三十年经验的专家讨论了高校和科研院所如何与监管、制药界合作，快速转化基础研究成果，推进临床试验，加速日本创新。在日本，高校和医疗机构深度参与新药研发，因此他们有很大的话语权。藤原康弘博士认为，日本需要培养高校、医学院及工业界的专业人才，要加大大学、医院参与新药研发的力度，这需要来自政府的支持。藤原康弘博士出生于美国，并在美国受到教育，他还记得在美国上大学时在一个没有窗户的实验室做研究的情形。他说，在大学里，有好的人才和项目，但资金往往是杯水车薪的。他带着强烈的使命感回到日本，希望改变日本的基础科研和临床研究的创新生态体统环境，保持日本在全球的科研地位。他曾任日本国家癌症中心战略计划局局长以及国家癌症中心医院副院长，拥有25年乳腺癌肿瘤内科临床医生的经验，在国际杂志Lancet Oncology、Journal of Clinical Oncology和Annals of Oncology上独立撰写或合写撰写了280多篇原创文章。会上资深的学者认为，大学和医院也能像制药公司、CRO一样开展早期临床试验，做更多的事情，而不是将一个新发现的新分子匆忙卖给企业。如何跟制药公司谈合作条款？藤原康弘博士认为，诚信和对科学的热情是第一位的，高校和学术界的人需仔细评估合作伙伴的背景，充分沟通，分工明确合作条款。高校甚至可以联合医院，拥有自主知识产权，发起IIT，将产品推到上市。这在日本已有一些来自医院发起的研究并递交上市申请的案例。另一方面，他认为，企业如果想想找到好的合作伙伴，需要在全球知名期刊上密集收集优秀的文献，发现好项目。不过，与会者认为，制药企业和CRO的重要性不可或缺。他们可参与研发，提供资金、能力建设、投资项目、技术转让和开展生产。日本政府必须把制药企业和CRO视为重要的伙伴，充分发挥他们的创新潜力，打造良好的生态环境。MASTER KEY ASIA亟待中国大陆参与有一个议题，《医药研发达人》主编高野哲臣认为应得到各国支持，以利于中国和日本及其他亚洲国家和地区的患者。该议题日本国立癌症研究中心（日文名:国立がん研究センタ;英文名National Cancer CenterJapan，NCC）中村健一教授主持，题为“促进旨在获监管部门批准的亚洲国际多中心临床试验”。第一位发言人、NCC中央医院的大熊ひとみ做的题为“通过ARO建立亚洲药物开发网络”。他介绍了NCC正在推动的MASTER KEY ASIA（NCT05217407）计划。事实上，早在2020年9月，NCC就推出了ATLAS计划（Asian clinical TriaLs network for cAncers），旨在加大与东南亚国家和地区在临床试验硬件与网络、研究者在抗肿瘤药临床试验能力培训上的合作。（https://atlas.ncc.go.jp/MK_Asia/）而MASTER KEY ASIA是一项由NCC资助的始于2021年在亚洲开展的国际合作前瞻性注册研究，目的是建立一个罕见肿瘤的临床基因组数据库，促进癌症基因组诊疗在亚洲的发展。由于NCC开展集中的中央病理判定，且基因组检测也在日本进行，所以，各国患者的肿瘤组织和血液标本需要出口到日本。NCC向每家参与的研究中心反馈中央病理判定结果、送来的标本质量、下一代测序仪（Next Generation Sequencer）基因组检测结果；下一代测序仪对基因突变的解释与治疗策略以外，还与每家中心进一步讨论，以使其在罕见肿瘤基因治疗上取得重大进展。目前，东亚和东南亚许多国家已参与此项计划，如日本、马来西亚和菲律宾正在进行中，韩国、泰国、中国台湾、越南和印度尼西亚正在准备，新加坡正计划参与，但迄今中国大陆仍未参与。高野哲臣认为，由于许多罕见肿瘤难以诊断，即使在中国，要想开展罕见肿瘤的基因疗法，建立一个开发平台和基因组数据库并不容易，如果中国大陆能加入这一计划，和NCC以及其他日本和亚洲的医疗机构协同合作，会比单独开展工作效率更高、速度更快。另一方面，NCC和日本及亚洲其他医疗机构也将从中国这个在亚洲人口和患者数量最大的国家中获益匪浅。高野哲臣认为，中国大陆如果参与MASTER KEYASIA，无论对科学进展，还是对民众、患者及医疗机构都意义非凡。但中国各大医院要想靠一己之力克服重重政策障碍参加这种研究，还是有局限性，因此“需要利用国家之间交流，如让各国政府和监管部门了解相关国际联合研究的优点和必要性，从而举国家之力支持这种研究。”特别感谢日本PMDA、中国国家药监局、日本DIA办公室、中国DIA办公室、时乐老师、苏岭老师、郁亮老师、安波老师、文英淑老师对本文的大力支持。总第1739期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com