前沿 | 遏制化疗抗性纳米颗粒显著延长存活期，《自然》子刊揭示关键靶点

2022-12-03

siRNA

▎药明康德内容团队编辑最近，匹兹堡大学的科学家们破解了癌细胞抵御化疗的机制和其中的关键蛋白分子Xkr8。据此，他们成功开发了一种抗癌纳米颗粒，可以将Xkr8靶向药物、化疗药物同时递送到肿瘤中。接受这种联合治疗方案的小鼠体内的肿瘤尺寸相比于那些仅接受一种治疗的小鼠显著缩小，而且存活时间延长。这些成果于近期发表在知名学术期刊《自然-纳米技术》中。几十年来，化疗一直是癌症治疗的主流疗法，为无数患者延长了寿命。但它的短板也是显而易见的——化疗药物的选择性差，在杀伤癌细胞的同时会损伤正常的组织细胞，继而引发一系列毒副作用，因此医生在用药时必须在杀死癌细胞和伤害健康细胞之间取得平衡，从化疗中幸存的癌细胞往往会发展出对化疗药物的抵抗性，导致患者之后的化疗效果大打折扣。正如文章的通讯作者Song Li博士在行业媒体Fierce Biotech的采访中所言：“化疗可以杀死肿瘤细胞，但它有着局限性，肿瘤细胞有很多办法活下来。”癌症化疗耐药性背后的机制主要集中在磷脂酰丝氨酸（PS），这是细胞中普遍存在的一种磷脂分子，通常位于细胞膜的内层。健康细胞中的PS参与了细胞凋亡过程，当细胞内的PS移动到外部时，这个细胞就会被免疫系统标记为“摧毁”。当癌细胞暴露于化疗药物中，这一过程发生了异常。癌细胞将PS移动到细胞表面，但PS外露并没有被标记为“摧毁”，反而让免疫系统不破坏它们。在此情形下，即使大部分的癌细胞被化疗药物摧毁，幸存下来的癌细胞最终仍会导致癌症复发。如何阻断PS从细胞膜内部向外转移成为攻克癌症耐药性的关键所在。图片来源：123RF以往曾有研究者尝试过制造针对PS的抗体，一些PS抑制剂药物与其他疗法的治疗组合也已经步入临床研究阶段，但由于PS参与了健康细胞的重要生理过程，这种治疗方法存在着严重副作用的风险。在这篇研究中，研究者们另辟蹊径，与其抑制PS活性，不如阻止PS从细胞内暴露于外部。为此，该团队将目光投向了Xkr8蛋白，这是一种调节PS从细胞内部向表面移动的分子。在本篇研究中，当研究者用常见的化疗药物处理癌细胞系时，Xkr8的水平急剧上升，这一现象启发了他们——如果在化疗时同时阻断Xkr8的产生，或许可以防止癌细胞对化疗产生耐药性。研究人员最终选择将siRNA和化疗药物联合使用，并利用纳米颗粒（直径＜100nm）向体内同时递送这两种药物。当研究人员将纳米粒子注入患有实体瘤的小鼠体内时，约有10%的粒子到达了肿瘤部位。这与其他的纳米颗粒递送技术相比是一个重大改进——根据既往研究报道，其他纳米颗粒的中位传递率仅为1%。此外，抑制Xkr8的siRNA可以有效防止PS驱动的化疗抵抗。经该疗法治疗的癌细胞中的PS蛋白以及和免疫抑制有关的分子水平显著下降，小鼠体内抗肿瘤免疫反应增强、肿瘤生长速度减缓了约3倍。当这种纳米颗粒药物与免疫检查点PD-1抑制剂联合使用时，治疗效果更好：超过一半的胰腺癌和结肠癌小鼠在接受纳米颗粒药物和PD-1抑制剂治疗后达到180天的存活期，而在单独接受纳米粒子治疗的小鼠，仅有60%存活时间达到30天。未接受任何治疗的小鼠在20天左右便已死亡。图片来源：123RF科学家们希望将这些研究发现转化到临床上，但在实现临床应用前仍有一些问题有待阐明，比如除了本研究所用的化疗药物之外，其他的化疗药物是否也会诱导Xkr8的表达？目前相关研究工作正在进行中。Song Li博士在新闻稿中表示，“不能保证肿瘤细胞以同样的机制对所有化疗药物产生抗性。面对不同的化疗药物时肿瘤细胞可能会有不同的反应。”此外，该团队还需要进一步的实验以确保靶向Xkr8不会对健康组织造成伤害，并且纳米粒子没有毒性。尽管还有大量的研究工作要做，但这项研究结果依然前景广阔，它不仅发现了肿瘤治疗的新靶点Xkr8，而且进一步证明了Xkr8靶向疗法与化疗相结合对多种癌症的疗效。此外，本研究所开发的纳米颗粒载体有望将这一联合治疗策略推进到临床。Song Li博士表示，虽然这项工作是一项转化研究，但它也有助于推进我们对基础生物学的理解。药明康德为全球生物医药行业提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，服务范围涵盖化学药研发和生产、生物学研究、临床前测试和临床试验研发、细胞及基因疗法研发、测试和生产等领域。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料：[1] Chen, Yuang et al. “Targeting Xkr8 via nanoparticle-mediated in situ co-delivery of siRNA and chemotherapy drugs for cancer immunochemotherapy.” Nature nanotechnology, 10.1038/s41565-022-01266-2. 24 Nov. 2022, doi:10.1038/s41565-022-01266-2[2] Dual drug nanoparticle could curb chemo resistance，Retrieved Nov 30th, 2022, from https://www.fiercebiotech.com/research/dual-drug-nanoparticle-could-curb-chemo-resistance[3] Novel Nanoparticles Deliver Innovative Cancer Chemoimmunotherapy，Retrieved Nov 30th, 2022, from https://hillman.upmc.com/difference/news/112422-li-nanoparticles-cancer免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新