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预防感染还是重症？--重新评估SARS-CoV-2灭活疫苗的广泛免疫原性

2022-12-18

疫苗信使RNA

世界著名病毒免疫学专家Antonio Bertoletti教授课题组，近期比较研究了mRNA疫苗及灭活疫苗在新加坡COVID-19感染者中预防严重疾病的情况。相关信息与大家分享。（Antonio Bertoletti教授）该如何评估疫苗的效力？最严格也最容易的指标是其阻断感染的能力。因此，有阻断感染能力的中和抗体，常被用作衡量SARS-CoV-2疫苗效力的 "黄金标准 "。但 COVID-19大流行近三年来，SARS-CoV-2的流行病学、病毒学和免疫学发生了重大演变。特别是原始毒株被突变株所取代，spike蛋白中的突变也越来越多。疫苗对新的变体（Omicron系）的保护效果也变差了。因此，对于疫苗保护效力的观点也发生了转变：我们不应该仅仅关注疫苗预防感染的能力，而应基于其预防严重疾病的能力来评估疫苗效力。T细胞在灭活疫苗的功能中发挥了重要作用。虽然抗体的主要作用是防止病毒感染目标细胞，但CD4+和CD8+ T细胞执行的是非冗余免疫学功能--减少被感染后的病毒载量。CD8+ T细胞通过识别由MHC I类分子递呈的病毒蛋白的短序列（表位）来监测被病毒感染的宿主细胞。CD4+ T细胞也能识别并直接裂解被病毒感染的细胞，但主要还是被未感染的专业抗原呈递细胞（主要是树突状细胞或其他髓系细胞）内化的病毒蛋白表位激活，并由MHC-II类分子递呈给CD4+ T细胞。CD4+T细胞不仅能够直接识别病毒感染的细胞，还能促进抗体成熟，维持CD8+T细胞的功能，并释放细胞因子如IFN-γ直接对抗病毒。MHC I类或II类分子对病毒表位的呈现并不取决于病毒蛋白在病毒颗粒中的位置，而是由其他原因，比如在感染细胞内合成的病毒蛋白的动力学和数量决定。这意味着刺突蛋白特异性T细胞在识别病毒感染的细胞方面并不比核蛋白特异性T细胞更有效，甚至在帮助抗刺突蛋白特异性抗体生成方面也是如此。作者团队在最近的一篇综述中试图解释这些概念（Bertoletti et al，2022），这些也是我们详细分析灭活疫苗与mRNA疫苗相比所引起的CD4+和CD8+T细胞反应的基础知识，相关科研数据近期已发表在Cell Reports Medicine上（Lim et al，2022）。由于针对不同病毒蛋白的特异性T细胞可以对疾病产生很好的保护作用，所以重点问题是，由病毒颗粒组成的灭活疫苗是否可以诱发针对spike和其他SARS-CoV-2结构蛋白（膜蛋白和核蛋白）的T细胞反应？由灭活疫苗诱发的针对刺突蛋白、膜蛋白和核蛋白的特异性T细胞是否与由spike mRNA疫苗诱发的唯一的刺突蛋白特异性T细胞反应相当?通过对接种SARS-CoV-2灭活疫苗和mRNA疫苗的健康人群的特异性T细胞进行比较分析，作者团队发现，与spike mRNA疫苗接种相比，灭活SARS-CoV-2疫苗诱发的刺突蛋白特异性T细胞和体液免疫反应均较低。但是，灭活疫苗诱导的膜蛋白和核蛋白的特异性T细胞反应弥补了低水平的刺突蛋白特异性T细胞反应。结果是，灭活疫苗诱导的综合T细胞反应（spike、膜蛋白和核蛋白特异性）与spike mRNA疫苗（仅刺突蛋白特异性）相当，而且前者理论上还有一个优势--即针对病毒多个抗原不同表位的T细胞反应可以更好地适应新的SARS-CoV-2变异株。值得注意的是，尽管刺突蛋白特异性T细胞通常不受spike氨基酸突变的影响，但约10%的spike mRNA疫苗的特异性T细胞被Omicron突变株中的spike突变强烈抑制了。除了数量上的不同，Bertoletti教授团队还检测到spike mRNA和灭活SARS-CoV-2疫苗诱导的T细胞反应在质量上存在极大差异。虽然spike mRNA疫苗刺激产生了均衡的spike特异性CD4+和CD8+ T细胞反应，但灭活疫苗诱导的多抗原T细胞反应是由CD4+ T细胞的选择性启动所介导的。在最近发表的一项关于刺突蛋白疫苗（NVX-CoV2373）免疫原性的工作中也观察到了蛋白疫苗诱导CD8+T细胞的能力下降。和本文的数据相似，作者表明NVX-CoV2373诱发了强大的Th1和T滤泡辅助性CD4+T细胞反应，但CD8+T细胞反应非常有限，即使通过流式细胞仪的活化标志物表达进行量化—这一技术已被证明会高估疫苗特异性CD8+T细胞。评估SARS-CoV-2灭活疫苗缺乏CD8+T细胞诱导对其疗效的影响极具挑战，但在动物身上有几条证据支持病毒特异性CD4+T细胞在控制疾病进展方面是足够的。诱导小鼠鼻腔内针对SARS-CoV核蛋白的特异性CD4+ T细胞可以保护小鼠在感染不同冠状病毒后不致死。同样的，记忆性CD4+ T细胞也直接和间接地介导了甲型流感病毒感染小鼠的保护作用。此外，CD4+T细胞被证明是有效诱导粘膜/嗅觉组织的局部免疫的必要条件，它可以阻止鼻水泡口炎病毒感染小鼠后入侵神经。因此，与spike mRNA疫苗诱导的单一协调的CD8+和CD4+ T细胞反应相比，灭活疫苗诱导的多抗原CD4+ T细胞反应（刺突蛋白、膜蛋白和核蛋白特异性）在改善疾病严重性方面可能具有同样的保护作用（图1）。最近，来自香港的临床数据测量了不同疫苗对感染Omicron的健康成人患轻度和重度COVID-19的保护效力，结果显示接种三剂spike mRNA和灭活SARS-CoV-2病毒疫苗的保护效力相似。这一研究表明虽然在灭活病毒疫苗接种者中观察到CD4+和CD8+ T细胞缺乏协调激活和诱导中和抗体的能力较低，但都可以通过CD4+T细胞反应的多抗原性得到补偿，从而更好地应对Omicron株中存在的突变。图1 spike mRNA疫苗和SARS-CoV-2灭活疫苗诱导T细胞应答的特征比较作者团队的研究还表明，与抗体滴度不同，多特异性CD4+ T细胞反应的水平在接种疫苗六个月后仍然保持稳定而没有明显减弱。此外，第三剂灭活疫苗确实增加了抗体水平，但对CD4+ T细胞的频次影响可忽略不计。因此，有必要进行纵向研究以评估灭活疫苗接种后这种多特异性CD4+ T细胞反应的持久性，尽管在接种其他疫苗或自然感染后，细胞免疫已被证明比抗体水平要稳定得多。此外，作者团队的数据还显示，用mRNA疫苗和灭活病毒疫苗进行异源接种可以诱导SARS-CoV-2多抗原特异性CD4+和刺突蛋白特异性CD8+ T细胞，再次证实用不同的制剂进行异源接种可能是一种可行的策略，可以实现长期保护。参考论文Anthony T. Tan, Joey Ming Er Lim, Antonio Bertoletti, Protection from infection or disease? Re-evaluating the broad immunogenicity of inactivated SARS-CoV-2 vaccines, Virologica Sinica,2022, https://doi.org/10.1016/j.virs.2022.11.002 Antonio Bertoletti, Nina Le Bert, Anthony T. Tan, SARS-CoV-2-specific T cells in the changing landscape of the COVID-19 pandemic, Immunity, Volume 55, Issue 10, 2022, https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.08.008 Joey Ming Er Lim, Shou Kit Hang, Smrithi Hariharaputran, Adeline Chia, Nicole Tan, Eng Sing Lee, Edwin Chng, Poh Lian Lim, Barnaby E. Young, David Chien Lye, Nina Le Bert, Antonio Bertoletti, Anthony T. Tan, A comparative characterization of SARS-CoV-2-specific T cells induced by mRNA or inactive virus COVID-19 vaccines, Cell Reports Medicine,Volume 3, Issue 11, 2022, 100793,https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2022.100793