前沿 |《自然》：解开CAR-T疗法失效之谜！ADC带来攻克难治性癌症新策略
2024-03-28
细胞疗法免疫疗法抗体药物偶联物临床结果
▎药明康德内容团队编辑嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法已经在治疗多种B细胞血液癌症方面展现出卓越的疗效，并且让部分患者看到了治愈的曙光。然而，T细胞白血病或淋巴瘤患者却没有针对他们的CAR-T疗法。此前的研究显示，特异性靶向TRBC1的CAR-T疗法能够在杀伤癌变和正常TRBC1阳性T细胞的同时，保留了大量健康的TRBC2阳性T细胞，有望提供一种治疗T细胞血液癌症并保留正常免疫功能的CAR-T疗法。然而在首个人体临床试验中，这种CAR-T疗法没有显著疗效，而且令人意外的是，输注到患者身体里的CAR-T细胞很快都消失了！日前在《自然》上发表的最新研究揭开了这些CAR-T细胞意外消失的谜底，并且发现靶向TRBC1的抗体偶联药物（ADC）具有治愈T细胞血液癌症的潜力。研究团队想到，靶向TRBC1的CAR-T细胞不但会与癌变的TRBC1阳性T细胞结合，也会与TRBC1阳性的正常T细胞结合，TRBC1是T细胞受体的一部分，嵌合抗原受体与TRBC1结合可能导致健康T细胞的激活，从而反过来杀死靶向TRBC1的CAR-T细胞。细胞培养实验结果验证了这个假说，当科学家将靶向TRBC1的CAR-T细胞与表达TRBC1的健康T细胞放在一起培养时，发现CAR-T细胞和TRBC1阳性健康T细胞都被消灭了。而且，体外细胞培养实验结果显示，TRBC1阳性健康T细胞会通过消灭靶向TRBC1的CAR-T细胞，降低CAR-T细胞杀死肿瘤细胞的活性。▲表达TRBC1的健康T细胞通过杀死靶向TRBC1的CAR-T细胞，降低CAR-T细胞的抗癌活性（图片来源：参考资料[1]）研究人员表示，这一结果可能是在人体试验中，TRBC1靶向CAR-T疗法效果不佳的原因，因为人体中的TRBC1阳性健康T细胞会杀死这些CAR-T细胞，让它们无法扩增，限制了CAR-T疗法的疗效。他们同时表示，健康T细胞上表达着多种可以激活T细胞的抗原，开发未来的CAR-T疗法时应该加上将CAR-T细胞与健康T细胞一起培养的检测过程，以预防健康T细胞杀死CAR-T细胞的问题。既然CAR-T疗法这条路面临重大挑战，科学家们想到了使用ADC来治疗T细胞血液癌症的策略。T细胞受体（TCR）的激活会诱发受体复合体的内吞，正适合将ADC携带的毒性载荷带入细胞内部。因此研究人员将细胞毒性药物SG3199和MMAE偶联到抗TRBC1抗体上，并且在体外和体内实验中检验了它们的抗癌活性。体外实验显示，靶向TRBC1的ADC可以与表达TRBC1的癌变细胞和正常细胞相结合，并且在杀死这些细胞的同时，不影响大量表达TRBC2而不表达TRBC1的健康T细胞，让TRBC2阳性健康T细胞仍然能够维持机体的正常免疫功能。▲靶向TRBC1的ADC表现出杀伤TRBC1阳性癌变细胞和正常细胞的活性（图片来源：参考资料[1]）在癌症动物模型中，携带SG3199和MMAE毒性载荷的ADC均表现出缩小肿瘤的活性，而以SG3199为载荷的ADC表现更为突出，小鼠体内的肿瘤细胞几乎完全消失，小鼠的生存率在整个研究期间达到100%。科学家表示，偶联SG3199的ADC具有治愈T细胞血液癌症的潜力。▲靶向TRBC1的ADC的体内实验结果（图片来源：参考资料[1]）下一步，研究人员希望将这款ADC推进人体临床试验，他们已经对偶联SG3199的ADC进行了改造，降低人体免疫系统对这款ADC的免疫反应。研究人员表示，虽然从成功的临床前实验到临床应用的道路并非坦途，但是这款ADC在小鼠模型中消灭扩散到全身的癌细胞的能力提供了很好的概念验证，为人体临床试验打好了基础。大家都在看药明康德为全球生物医药行业提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，服务范围涵盖化学药研发和生产、生物学研究、临床前测试和临床试验研发、细胞及基因疗法研发、测试和生产等领域。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料：[1] Nichakawade et al., (2024). TRBC1-targeting antibody–drug conjugates for the treatment of T cell cancers. Nature, https://doi.org/10.1038/s41586-024-07233-2免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新
更多内容，请访问原始网站
文中所述内容并不反映新药情报库及其所属公司任何意见及观点，如有版权侵扰或错误之处，请及时联系我们，我们会在24小时内配合处理。
药物
-
立即开始免费试用!
智慧芽新药情报库是智慧芽专为生命科学人士构建的基于AI的创新药情报平台，助您全方位提升您的研发与决策效率。
立即开始数据试用!
智慧芽新药库数据也通过智慧芽数据服务平台，以API或者数据包形式对外开放，助您更加充分利用智慧芽新药情报信息。