吕佳蔚团队实现利用血浆EBV DNA实时监测鼻咽癌疗效和预后

2024-07-26

引言各种抗肿瘤治疗（如放疗、化疗、靶向治疗等）在缩小肿瘤的同时也会触发肿瘤细胞自身及其所在微环境不断演进【1,2】。值得注意的是，这些改变反过来又会进一步影响抗肿瘤治疗疗效【1,2】。因此，临床上，患者的复发转移风险并非一成不变，而是随着治疗的进行动态地发生着改变【3,4】。理论上，重复进行肿瘤组织活检获取这一信息是最为可靠的方案，但是由于其有创性，临床上的应用受到极大的限制，患者接受度低。因此，目前尚缺乏简便可靠的手段来准确、实时地监测抗肿瘤治疗疗效和患者复发转移风险。利用人体体液作为标本来源检测获取肿瘤相关信息的技术被称为“液体活检” 【5】。其作为一种新兴、无创的疾病诊断和监测工具，目前主要被应用于疾病筛查和残留病灶检测【6-8】。那么，其能否应用于肿瘤患者治疗疗效和疾病复发风险的实时监测呢？目前对于这个问题的答案仍不十分清楚。 2024年7月25日，中山大学肿瘤防治中心孙颖、马骏团队在Cancer Cell上在线发表了题为Longitudinal On-treatment Circulating Tumor DNA as A Biomarker for Real-Time Dynamic Risk Monitoring in Cancer Patients: the EP-SEASON Study的研究论文。该工作以鼻咽癌作为研究模型，通过动态追踪患者血浆中的游离Epstein-Barr病毒DNA（cfEBV DNA，一种循环肿瘤DNA）成功实现了对患者治疗响应性和复发转移风险的实时监测，为开展个体化治疗提供了可靠的生物标志物。鼻咽癌是一种起源于鼻咽上皮细胞的恶性肿瘤。流行病区的鼻咽癌与Epstein-Barr病毒（EBV）感染密切相关。鼻咽癌细胞可以释放游离病毒DNA入血，每个癌细胞平均包含高达50个EBV拷贝，因此其可以通过液体活检技术被敏感地检测。基于此，研究者以该疾病作为模型，开展了一项前瞻性、大样本的观察性队列研究（NCT03855020）。研究共前瞻性收集了1000例接受根治性放化疗的鼻咽癌患者治疗过程中12个时间点的外周血（图1），首次完整地绘制了诱导化疗以及放疗过程中cfEBV DNA的动态变化图谱。研究者发现在新辅助化疗阶段，cfEBV DNA的清零率随着治疗的进行逐渐升高，但清零速率却随着疗程的进行显著降低；特别是进入第三程诱导化疗后，仅有6.3%的患者cfEBV DNA可以清零。有意思的是，一旦进入放疗阶段，cfEBV DNA的清零速率又会重新升高并呈现出独特的规律：在放疗第1周和第3周出现两个高峰，而到了第4周后清零速率则降至极低水平（4.9%）。图1. EP-SEASON研究设计及外周血采集概况(Credit: Cancer Cell) 12个检测时间点：治疗开始前、每程新辅助化疗后、放疗期间每周、放疗结束后1周以及放疗结束后1-3月。进一步，研究者发现治疗中cfEBV DNA的动态变化与患者的治疗响应性和复发转移风险之间呈现出密切的联动关系。cfEBV DNA快速清零的患者，肿瘤迅速缩小，治疗响应性好；而cfEBV DNA持续升高的患者，肿瘤则不断增大，治疗响应性差。此外，患者的3年无病生存率会随着cfEBV DNA清零的延迟而呈现持续下降的趋势；然而值得注意的是，对于新辅助化疗期间cfEBV DNA未清零而放疗开始后2周内迅速清零的患者并非遵从这一规律。这部分患者的3年无病生存率可以达到90%，媲美接受1程新辅助化疗后cfEBV DNA即迅速清零的患者（图2）；这说明即便患者对新辅助化疗不敏感但如及时转入放疗且其对放疗敏感，那么患者的远期肿瘤复发转移风险仍然很低。基于以上结果，研究者利用无监督聚类的方法，根据各时间点cfEBV DNA清零分组间的危险比（Hazard ratio）将患者划分为早反应型-type A、早反应型- type B、中等反应型、迟反应型- type A、迟反应型- type B和治疗抵抗型。在既往研究（Lv et al. Nat Commun, 2019）的基础上进一步完善了这一基于cfEBV DNA清零规律的分型体系（图3）。图2. 治疗中动态cfEBV DNA与患者3年无病生存率联动关系图(Credit: Cancer Cell) 图3. 基于治疗中动态cfEBV DNA的分型体系(Credit: Cancer Cell) 最后，研究者探究了各时间点cfEBV DNA清零和未清零患者潜在有效的治疗策略，并提出利用治疗中cfEBV DNA的动态清零情况来帮助患者定制基于实时复发风险的个体化治疗策略，而非现有的“一成不变”的治疗模式（图4）。那么，生物标志物指导下的“风险适应性”治疗策略能否有望提高患者的生存呢？研究者进一步开展了一项II期、多中心、伞式临床试验（NCT04072107），研究正在进行中，目前已完成患者入组。期待这项研究未来能为这一问题提供更多答案。图4. 基于治疗中cfEBV DNA的“风险适应性”个体化治疗策略 (Credit: Cancer Cell) 参考文献 1. Lv, J., Wei, Y., Yin, J.H., Chen, Y.P., Zhou, G.Q., Wei, C., Liang, X.Y., Zhang, Y., Zhang, C.J., He, S.W., et al. (2023). The tumor immune microenvironment of nasopharyngeal carcinoma after gemcitabine plus cisplatin treatment. Nat Med 29, 1424-1436. 10.1038/s41591-023-02369-6. 2. Wang, M., Chen, X., Tan, P., Wang, Y., Pan, X., Lin, T., Jiang, Y., Wang, B., Xu, H., Wang, Y., et al. (2022). Acquired semi-squamatization during chemotherapy suggests differentiation as a therapeutic strategy for bladder cancer. Cancer Cell 40, 1044-1059 e1048. 10.1016/j.ccell.2022.08.010. 3. Lv, J., Chen, Y., Zhou, G., Qi, Z., Tan, K.R.L., Wang, H., Lin, L., Chen, F., Zhang, L., Huang, X., et al. (2019). Liquid biopsy tracking during sequential chemo-radiotherapy identifies distinct prognostic phenotypes in nasopharyngeal carcinoma. Nat Commun 10, 3941. 10.1038/s41467-019-11853-y. 4. Kurtz, D.M., Esfahani, M.S., Scherer, F., Soo, J., Jin, M.C., Liu, C.L., Newman, A.M., Duhrsen, U., Huttmann, A., Casasnovas, O., et al. (2019). Dynamic Risk Profiling Using Serial Tumor Biomarkers for Personalized Outcome Prediction. Cell 178, 699-713 e619. 10.1016/j.cell.2019.06.011. 5. Wan, J.C.M., Massie, C., Garcia-Corbacho, J., Mouliere, F., Brenton, J.D., Caldas, C., Pacey, S., Baird, R., and Rosenfeld, N. (2017). Liquid biopsies come of age: towards implementation of circulating tumour DNA. Nat Rev Cancer 17, 223-238. 10.1038/nrc.2017.7. 6. Mutter, J.A., Alig, S.K., Esfahani, M.S., Lauer, E.M., Mitschke, J., Kurtz, D.M., Kuhn, J., Bleul, S., Olsen, M., Liu, C.L., et al. (2023). Circulating Tumor DNA Profiling for Detection, Risk Stratification, and Classification of Brain Lymphomas. J Clin Oncol 41, 1684-1694. 10.1200/JCO.22.00826. 7. Tie, J., Wang, Y., Tomasetti, C., Li, L., Springer, S., Kinde, I., Silliman, N., Tacey, M., Wong, H.L., Christie, M., et al. (2016). Circulating tumor DNA analysis detects minimal residual disease and predicts recurrence in patients with stage II colon cancer. Sci Transl Med 8, 346ra392. 10.1126/scitranslmed.aaf6219. 8. Pan, Y., Zhang, J.T., Gao, X., Chen, Z.Y., Yan, B., Tan, P.X., Yang, X.R., Gao, W., Gong, Y., Tian, Z., et al. (2023). Dynamic circulating tumor DNA during chemoradiotherapy predicts clinical outcomes for locally advanced non-small cell lung cancer patients. Cancer Cell 41, 1763-1773 e1764. 10.1016/j.ccell.2023.09.007. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2024.07.001 责编|探索君排版|探索君文章来源|“BioArt” End 往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述