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克服PD-L1肿瘤免疫逃逸，共表达PD1-41BB刺激开关受体的TCR-T疗法展现应用潜力

2023-04-21

透视

·原创

临床结果细胞疗法

4月19日，Medigene AG于佛罗里达举行的AACR 2023年年会上展示了其自研疗法MDG1015的临床前数据。MDG1015是一种结合公司的PD1-41BB开关受体技术开发的针对NY-ESO-1（纽约食管鳞状细胞癌1）的T细胞受体工程T细胞（TCR-T）疗法，与传统T细胞相比，共表达一个具有优化亲和力的T细胞受体（TCR）以针对NY-ESO抗原的T细胞显著提高了对固体肿瘤的抗肿瘤作用。

癌症-睾丸抗原（CTA）表达主要局限于睾丸生殖细胞和胎盘滋养层细胞，在正常成人体细胞中不表达或低表达。有研究表明，几种癌症-睾丸抗原在各种上皮癌中再表达。NY-ESO-1是一种癌症-睾丸抗原，具有引发自发性体液免疫和细胞免疫应答的功能以及限制性表达模式，因此成为肿瘤免疫治疗的良好候选靶标。

MDG1015是第三代TCR-T疗法，该T细胞将针对NY-ESO-1的特异性和敏感性TCR以及与PD1-41BB共刺激开关受体结合在一起。通过-41BB途径激活T细胞，进一步增强TCR-T在恶性肿瘤微环境（TME）中的活性和持久性。目前Medigene正在进行MDG1015的IND/CTA授权研究。

本次公布的数据显示，PD1-41BB共刺激开关受体明显提高了针对特定肿瘤抗原的TCR-T细胞的活性、功能和增殖，同时克服了恶性肿瘤微环境（TME）中的免疫抑制信号。具体而言，PD1-41BB在NY-ESO-1 TCR-T细胞上的共同表达导致干扰素-γ的释放增加了3倍，并且在接触抗原后增殖指数更高（约1.5倍）。与单独表达NY-ESO-1 TCR的T细胞相比，共表达PD1-41BB的NY-ESO-1 TCR-T细胞的多功能性，即T细胞产生多种细胞因子以提供更有效的免疫反应的能力，增加了5倍，多功能性强度指数提高了6-8倍。

此外，共表达PD1-41BB的NY-ESO-1 TCR-T细胞在受到NY-ESO-1阳性肿瘤的持续刺激后表现出长时间的杀伤活性。值得注意的是，TCR依赖性杀伤仅限于同时表达NY-ESO-1和PD-L1的目标细胞。T细胞功能的增强是由内分泌效应性、刺激性和螯合性细胞因子的增加而驱动，且没有导致炎症细胞因子的大量增加，从而导致更有效的免疫反应。临床前数据显示，Medigene研制的的PD1-41BB共刺激开关受体是一种有效的分子工具，可以增强TCR-T细胞的功能，规避来自TME的抑制性信号，从而克服了采用细胞治疗实体瘤的临床疗效的主要障碍。

Medigene首席执行官Selwyn Ho评论：“表达PD-L1的肿瘤具有高度免疫抑制性，这是治疗多种实体癌类型的主要挑战之一。本次提供的临床前数据表明，我们的PD1-41BB开关受体能够显着增强表达抗NY-ESO-1高亲和力TCR的T细胞的抗肿瘤活性，同时克服来自实体瘤微环境的抑制信号。我们期待着未来有机会进一步展示MDG1015强大潜力的试验数据。我们正在向临床应用推进，并且致力于开发高度差异化的TCR-T疗法，以在解决实体瘤患者未满足的治疗需求的目标上取得进展。”

参考资料：https://medigene.com/new-data-presented-at-aacr-shows-enhanced-t-cell-functionality-of-mdg1015-in-solid-tumors/

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