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人为何会反反复复
过敏
?Science Immunology 揭示
过敏
的具体发病机制
2024-02-03
·
生物谷
临床研究
过敏性疾病
是一组由于机体免疫系统对环境中典型无害物质产生的超敏反应性疾病,全世界大概有20%的人患有
过敏性疾病
,包括
过敏性鼻炎
、
特应性皮炎
、
过敏性哮喘
、
食物过敏
和严重
过敏反应
等。
过敏性疾病
的一个主要特征是免疫球蛋白E(IgE)抗体的产生,但目前调节IgE产生的机制尚不清楚。前期的流行病学研究表明,母乳中的转化生长因子(TGFβ)可以预防
过敏性疾病
的发生,动物实验研究还表明,
TGFβ
的减少会加重小鼠的
过敏性哮喘
以及IgE抗体的表达。总的来说,这些研究表明
TGFβ
通路在过敏的发病机制中发挥着关键作用。然而,所涉及的具体机制还尚不清楚。因此,美国科学家以罕见病
洛伊-迪茨综合征(Loeys-Dietz syndrome,LDS)
患者和LDS小鼠模型(Tgfbr1WT/mut)为研究对象,研究
TGFβ
信号传导如何调节
过敏性疾病
中IgE的产生。相关研究结果“
TGFβ
prevents IgE-mediated allergic disease by restraining T follicular helper 2 differentiation”于2024年1月发表在Science Immunology 杂志上。研究结果发现,
TGFβ
可通过
PI3Kγ
/mTOR途径抑制TFH2的分化和IgE的产生来预防
过敏性疾病
。 DOI:10.1126/sciimmunol.adg8691患有
过敏性罕见疾病洛伊-迪茨综合征(LDS)
的患者通常是由于
TGFBR1/2
中高度保守的激酶结构域的错义突变引起的。研究人员发现,在过敏反应达到高峰时,LDS患者以及Tgfbr1WT/mut小鼠
CD4
+T细胞中pSmad2/3水平(
TGFβ
信号转导的标志物)显著低于健康对照组(Healthy volunteer,HV)。同时在
TGFβ
刺激后,来自非
综合征性过敏
患者的
CD4
+T细胞中的pSmad2/3表达量有所降低。这些数据表明,LDS患者、Tgfbr1WT/mut小鼠以及非
综合征性过敏
患者的
CD4
+T细胞中
TGFβ
信号传导有所受损。研究者对LDS患者和Tgfbr1WT/mut小鼠的体液反应进行检测后发现,大多数LDS患者对常见环境和食物中的过敏原会产生特异性IgE抗体,同时小鼠中也存在这样的现象,因此研究人员推测,
TGFβ
信号传导的减弱与2型体液免疫反应中血浆总IgE和食物抗原特异性IgE的产生有关。图1. T 细胞中
TGFβ
信号传导与血清 Igs 的关系生发中心(Germinal center,GCs)是淋巴器官繁殖、分化以及抗体基因变异的区域。在机体发挥正常免疫功能对抗
感染
时,抗体在生发中心会改变它们的类别,例如从IgM变成IgG。其中肠系膜淋巴结(mLN)和派尔氏淋巴结(PP)含有丰富的生发中心。因此,研究人员对Tgfbr1WT/mut小鼠mLN和PP的GCs和TFH2进行分析,发现尽管Tgfbr1WT/mut小鼠PP的总体结构、组织与WT小鼠无区别,但是Tgfbr1WT/mut小鼠PP中的GCs区域比WT的大,同时发现在Tgfbr1WT/mut小鼠的PP、mLN和脾脏中,产生
IL-4
的TFH2效应细胞在促进IgE产生中发挥着关键作用。这说明
TGFβ
在Tgfbr1WT/mut小鼠中,对调节
GC
反应以及TFH对抗原的反应中发挥着潜在的作用。对LDS患者进行研究发现,其记忆
CD4
+T细胞、
CD4
+TFH细胞和浆母细胞显著增加,其TFH2细胞选择性增加,TFH17细胞减少。说明LDS患者和小鼠中的TFH2和
GC
活性有所增加。为了探究T细胞中
TGFβ
信号减弱导致TFH分化的机制,研究人员从Tgfbr1WT/mut和WT小鼠的PP中分选出TFH细胞,并进行了RNA-seq分析。发现Tgfbr1WT/mut小鼠的TFH细胞中有240个基因上调,228个基因下调,包括
Smad7
、
Sardh
、
Ctsw
、
Rgs10
、Apol9a/b、
Ctnna1
、
Skil
和
Kras
-。总之,这些数据表明
TGFβ
信号传导的部分丧失会导致TFH转录特征增强,并且
TGFβ
信号传导在TFH细胞中具有重要作用。对WT和Tgfbr1WT/mut小鼠TFH细胞之间差异表达的基因进行独创途径分析(Ingenuity pathways analysis,IPA),发现Tgfbr1WT/mut小鼠的TFH细胞中,
IL-4
、
IL-4
信号、
TH1
和TH2以及TH2途径被激活,PI3K脂质激酶表达量上调,
PI3K
信号通路及其通路下游的p70S6信号通路被激活。这些数据表明Tgfbr1WT/mut小鼠TFH细胞中
PI3K
/
mTOR
信号传导增强,并且TFH发育至关重要的下游途径也有所上调。图2. Tgfbr1WT/mut小鼠TFH细胞中
PI3Kγ
/
mTOR
信号通路的增强为了研究抑制体内
PI3Kγ
/
mTOR
通路是否可以阻止Tgfbr1WT/mut小鼠中TFH细胞的过度生成。研究人员将WT或Tgfbr1WT/mut OTII细胞移植至CD45.1 WT宿主中,并将OVA饲养8天,并在第3天至7天腹膜注射
PI3Kγ
抑制剂伊加内利西布。发现
PI3Kγ
通路的抑制,显著抑制了OVA特异性Tgfbr1WT/mut 小鼠的TFH细胞积累。说明
TGFβ
通过靶向T细胞中的
PI3Kγ
/
mTOR
通路,成为了TFH2分化过程中重要的调节因子,并且该通路的破坏会导致TFH2分化异常,从而对对食物抗原过敏。本研究揭示了LDS患者中IgE介导的
过敏性疾病
的机制,并表明TFH细胞是IgE介导
过敏性疾病
的关键参与者。不仅如此,还揭示了
TGFβ
通路中遗传变异与
过敏性疾病
的关联,并发现了T细胞
TGFβ
信号传导在预防异常TFH和
GC
活性方面的关键作用,为深入了解
TGFβ
在
过敏性疾病
发病机制提供了强有力的证据。参考文献:Haque, T. T., Weissler, K. A., Schmiechen, Z., Laky, K., Schwartz, D. M., Li, J., Locci, M., Turfkruyer, M., Yao, C., Schaughency, P., Leak, L., Lack, J., Kanno, Y., O'Shea, J., & Frischmeyer-Guerrerio, P. A. (2024). TGFβ prevents IgE-mediated allergic disease by restraining T follicular helper 2 differentiation. Science immunology, 9(91), eadg8691. https://doi.org/10.1126/sciimmunol.adg8691撰文 | Shmily编辑 | lcc部分文字来源于网络,本文仅用于学术分享,转载请注明出处。若有侵权,请联系微信:bioonSir 删除或修改!
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机构
-
适应症
过敏
过敏性鼻炎
特应性皮炎
[+5]
靶点
TGF-β
PI3Kγ
ALK5
[+13]
药物
-
标准版
¥
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