PI3Kγ

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Jerry 导读： PI3K是多种细胞功能的关键调节因子，在肿瘤治疗中具有广阔的应用前景。尽管取得了显著进展，但现有的PI3K抑制剂仍面临各种挑战。 3月14日，天津医科大学孔德新研究团队在期刊《Molecular Cancer》上发表了研究论文，题为“A novel pan-PI3K inhibitor KTC1101 synergizes with anti-PD-1 therapy by targeting tumor suppression and immune activation”。 本文描述了一种新型泛PI3K抑制剂KTC1101的特性，KTC1101具有双重作用机制——直接抑制肿瘤细胞生长和动态增强免疫反应——代表了癌症治疗策略的重大进展。 这些发现支持将KTC1101纳入未来的肿瘤治疗方案，以提高免疫治疗组合的疗效。 https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-024-01978-0#Sec35 研究背景 01 PI3K在连接细胞内外信号转导中发挥重要作用，深刻影响细胞的生长、增殖、生存、运动和代谢等过程。PI3K家族主要分为三类(Class I-III)，其中Class I PI3K包括四个亚型：PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ。PI3Kα和PI3Kβ在各种组织中普遍表达，而PI3Kδ和PI3Kγ亚型主要存在于免疫细胞中。通常，抑制PI3Kα和PI3Kβ直接阻碍肿瘤生长，而靶向PI3Kδ和PI3Kγ主要通过调节免疫细胞功能和塑造肿瘤微环境(TME)来增强肿瘤免疫。然而，最近的研究表明，没有一种针对特定亚型的万能方法来获得理想的治疗效果。 免疫疗法的出现，特别是通过使用抗PD-1抗体，已经彻底改变了癌症治疗。这些疗法在重激活免疫系统以识别和对抗癌细胞方面表现出显著的疗效。然而，这些疗法的疗效往往受到TME免疫抑制特性的影响。此外，患者反应的差异和免疫相关不良事件(irAEs)的风险等问题进一步加剧了应用的复杂化。为了克服这些障碍，联合治疗的趋势越来越明显。将抗PD-1抗体与其他治疗药物配对是一种有前途的策略，可以减轻TME的抑制作用，并增大治疗的整体疗效。 研究发现 02 本研究全面揭示了KTC1101治疗在癌症治疗中具有双重作用，即“一石二鸟”的治疗模式。 KTC1101通过诱导细胞周期阻滞和抑制增殖信号传导，直接抑制PI3K通路和肿瘤生长。同时，KTC1101治疗影响了决定t细胞浸润的肿瘤来源的免疫调节因子，如CCL5和CXCL10的表达。此外，KTC1101在低浓度时可抑制Treg增殖。 KTC1101的疗效可通过补充抗pd -1增强，而pd -1协调了稳健的免疫应答。这是通过增强促免疫细胞因子和趋化因子的分泌实现的，从而致使CD8+ T细胞募集增加、TREG受到抑制、树突状细胞浸润增加，以及巨噬细胞在TME内从M2表型向M1表型转化。 KTC1101在抗肿瘤治疗和免疫调节中的多方机制 研究意义 03 总之，KTC1101代表了癌症治疗策略的变革性进展，与越来越多的支持在癌症治疗中使用免疫调节剂的证据一致。这项研究提供了有价值的见解，会产生更有效的癌症治疗策略，特别是在TME内结合靶向治疗和免疫调节领域。然而，需要在更多样化和临床相关模型中进行进一步的研究，以充分确认KTC1101作为一种有前途的抗肿瘤药物候选者的潜力。 参考资料： https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-024-01978-0#Sec35 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海｜06月14日-16日 ▶ 第六届上海国际癌症大会将于6月14-16日在上海举办，学科交叉，共同推进肿瘤研究与诊治多模态！ 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与！ 点击对应文字 查看详情

在专家咨询委员会给出负面结果后的第17个月，美国FDA终于决定让一款2021年通过加速批准上市的药物撤出美国市场。在经历了上市不到一年就自愿撤市、专家咨询委员会近乎全票反对、首席科学家因泄露内幕消息被捕、就撤市反复上诉等多场闹剧之后，Oncopeptides与其核心产品Pepaxto终于在FDA最新的“加速退出”程序下告别美国市场。即便如此，自FDA CDER正式启动Pepaxto的撤出程序以来已经过去7个多月，距离FDA肿瘤药物咨询委员会在2022年9月以14-2投票支持“Pepaxto的收益与风险比对当前适应症患者不利”，已过去大约17个月。Pepaxto撤市是加速批准程序中的苦涩教训，也是双刃剑在手的必然。客观证明目前用于肿瘤学加速批准所普遍采用的替代终点存在难以回避的风险，并且基于加速批准程序的后续监管与审批也难以彻底落地。“存在缺陷”的药物设计2021年2月26日，美国FDA加速批准瑞典药企Oncopeptides的Pepaxto上市。Pepaxto通过与地塞米松联用，用于治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）成人患者。但仅仅5个月后，Oncopeptides公布的Ⅲ期确证性临床试验结果显示，尽管Pepaxto在主要终点PFS上有相比泊马度胺有显著性优势，但PFS的优势并没能转化为OS，Pepaxto组的中位总生存期比泊马度胺组少了5.3个月！这似乎是Pepaxto分子设计上的缺陷。尽管Oncopeptides将其描述为PDC（多肽偶联药物），并将其称作第二款获批上市的PDC药物，但一些观点认为，Pepaxto的“偶联”并不圆满。和ADC相似，Pepaxto中的有效杀伤成分也是细胞毒化合物（美法仑），分子修饰提升了药物亲脂性，使其更容易被吸收进细胞中。在进入细胞后，药物被氨肽酶裂解释放出有效成分美法仑，来杀伤氨肽酶过表达的细胞。体外研究显示，由于提高了烷化剂在细胞内浓度，Pepaxto杀伤骨髓瘤细胞的效力比直接使用烷化剂高50倍。但问题在于尽管包括骨髓瘤在内的多个癌种过表达氨肽酶，但氨肽酶几乎在所有人体细胞中均有表达，Pepaxto只是利用了氨肽酶来裂解并释放有效成分，但缺乏靶向功能，不能实现向肿瘤细胞高效递送。也就是说，Pepaxto的肿瘤杀伤效果不错，但其实是什么细胞都杀。这可能就是为什么在ORR以及PFS都存在优势的情况下，反而OS下降，并增加了患者死亡风险的原因。Pepaxto退市历程回顾读出如此“炸裂”的结果，FDA当即决定暂停Pepaxto的后续试验，并计划召开专家咨询委员会重新评估Pepaxto的患者获益。就在原计划2021年10月28日专家咨询委员会召开的前几日，Oncopeptides主动提交Pepaxto的撤市申请，ODAC会议也不了了之。但2022年1月，该公司撤回了“撤回申请”，宣布要与FDA重新审查临床数据，原因是Oncopeptides认为，在亚组分析中，虽然年轻人使用泊马度胺的存活率更高，但是对于老年人来说，使用Pepaxto的存活率几乎是泊马度胺的两倍。2022年9月23日，有关于Pepaxto的ODAC会议终于召开，会上以14:2的压倒性结果否定了Pepaxto的临床获益。2022年12月7日FDA正式宣布撤销Pepaxto的加速批准，禁止其在美国市场销售。但Oncopeptides迟迟没有行动，并在2023年8月对FDA提出上诉，坚持OS数据可能受到患者情况等不确定性影响，PFS作为主要终点可证明其药物疗效。在此期间还发生了一支极不和谐的插曲，2023年3月8日，Oncopeptides首席科学官Jakob Lindberg因涉嫌违反《市场滥用法》而被瑞典经济犯罪管理局抓捕。据行业媒体Endpointnews报道，Lindberg的罪名是将「非法泄露内幕消息」，具体行为发生在2021年10月，也就是第一次ODAC会议召开、自愿撤市前后发生，但Lindberg本人并没有进行任何非法交易。Linberg因而面临最高6年监禁的刑事指控。Linberg在Oncopetides任职多年，此前曾担任了10年的公司CEO，以一己之力推动了Pepaxto的开发与上市。他始终笃信这将是一款成功的药物，甚至将分子式纹在了自己的手臂上。此后Linberg未再抛头露面，但目前Oncopeptides官网上显示其依然担任首席科学家职务。事已至此，转机不大。CBER负责人Peter Marks在上周五发给Oncopeptides的最终决定函中写道，撤回Pepaxto批准的理由是：“(1)作为加速批准的条件进行的确证性研究没有证实Pepaxto的临床益处;(2)现有证据表明，Pepaxto在其使用条件下没有显示出安全或有效。”目前Oncopeptides已将重心放在了Pepaxto的欧洲市场开发与推进其他在研管线上，但美国市场已经丧失，核心高管深陷囹圄，投资者信心崩溃，这家瑞典药企已经在悬崖上铤而走险了太久……肿瘤药物加速审批机制仍需优化自上世纪末为应对艾滋病流行危机，FDA设立药品注册加速机制以来，该机制就在为“满足尚未被满足的临床需求”而服务。其中“加速批准”（Accelerated Approval，AA）程序允许药物利用替代终点证明疗效并申报上市，在上市后再递交能够确证其疗效的补充数据。出于肿瘤领域的临床需求存在巨大缺口的原因，过去10年85%的加速获批药物均为肿瘤治疗相关药物。对于肿瘤药物而言，替代终点一般是ORR（客观缓解率，简单来说就是肿瘤细胞是否减少）或者是PFS（无进展生存期，也就是患者接受治疗后，有多长时间才再次观察到疾病进展或发生死亡），但硬指标还得是患者的总生存期是否增加。由于近年来出现了多次替代终点获批后，主要终点却未达到预期的情况，FDA的加速批准也因此日趋严格。在2022年，PI3Kδ抑制剂遭遇了空前的信任危机。根据FDA的一项回顾性分析，当时已上市的4款PI3Kδ抑制剂可能引起毒性而缩短血液肿瘤患者的预期寿命。PFS不错，OS反而呈负面结果，正是PI3Kδ抑制剂最大的陷阱。2022年9月23日，FDA召开ODAC会议时，审议了PI3Kδ/PI3Kγ双效抑制剂duvelisib与奥法木单抗（CD20单抗，ofatumumab）治疗复发性/难治性CLL/SLL的5年对照试验DUO的数据。结果表明duvelisib完全没有OS优势，反而是明显出现了更高的毒性……专家咨询委员会近乎全票通过了“PI3K抑制剂在血液瘤中的适应症批准，需要活性药物的随机对照数据支持”的决议。这很有可能是因为PI3Kδ抑制剂存在极强的血液毒性。也就是说，癌细胞确实是没了，结果患者也因为药物副作用也不行了……援引FDA肿瘤卓越中心主任Richard Pazdur博士的话就是：这样的观察结果是“史无前例”的。缓慢的进步坦诚来讲，本次事件FDA已经吸取了此前的教训，上一款因加速批准上市，而后确证性试验失败因而退市的药物Makena足足在美国市场销售了12年。Makena在2011年基于一项名为Trial 002的2期临床试验结果，通过了FDA加速批准，用于预防早产。Trial 002的主要终点是一个替代终点——复发性早产发生率。结果显示，Makena降低了复发性早产的风险，随即上市。但阻止早产的终极目的还是保障新生儿的健康，2018年的确证性实验纳入了新生儿结局这一临床重点，以验证Makena的新生儿临床获益。这个试验从2009年做到2018年，卡着FDA要求的截止日期公布了试验结果。在此期间，Makena早已大卖特卖，连仿制药都已经上市了。结果令人大跌眼镜：不光Makena对新生儿结局没有影响，甚至连对减少早产比例这一已经在Trial 002验证过的终点也没影响，与之前的试验结果大相径庭。为了论证这款药物的临床获益，2019年到2022年，FDA召开了两次专家咨询委员会与一次听证会，撤市流程一拖再拖。当2023年Makena终于退市时，该药物已经在确证性试验得出失败结果后继续销售了5年时间，美国卫生与公众服务部监察长办公室估计，从2018年到2021年，仅医疗补助计划就在Makena花费了近7亿美元。Makena事件是加速批准的典型恶果，但起码是在截止日期之前向FDA提交了确证性试验的结果。还有更多的“法外狂徒”，干脆就不做确证性试验了，即便如此，之前的FDA也很难让他们退出市场。参考资料https://endpts.com/fda-formally-pulls-oncopeptides-cancer-drug-after-prolonged-back-and-forth/https://mp.weixin.qq.com/s/1J59sTkUuUbFr6Vt4ymGHwhttps://mp.weixin.qq.com/s/0S8b1QLTOzzic6_DA_Vt6whttps://mp.weixin.qq.com/s/KBmkNstiVBssPIxZy_nxOw封面图来源：Pixabay版权声明/免责声明本文为团队原创文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CCO协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cn传奇Carvykti获批二线适应症在即！Claudin 18.2：被FDA拒批的“第一”和来势汹汹的竞争者们由AI进行投资，Biotech融资的第一道槛点击这里，欣赏更多精彩内容！

过敏性疾病是一组由于机体免疫系统对环境中典型无害物质产生的超敏反应性疾病，全世界大概有20%的人患有过敏性疾病，包括过敏性鼻炎、特应性皮炎、过敏性哮喘、食物过敏和严重过敏反应等。过敏性疾病的一个主要特征是免疫球蛋白E（IgE）抗体的产生，但目前调节IgE产生的机制尚不清楚。前期的流行病学研究表明，母乳中的转化生长因子（TGFβ）可以预防过敏性疾病的发生，动物实验研究还表明，TGFβ的减少会加重小鼠的过敏性哮喘以及IgE抗体的表达。总的来说，这些研究表明TGFβ通路在过敏的发病机制中发挥着关键作用。然而，所涉及的具体机制还尚不清楚。因此，美国科学家以罕见病洛伊-迪茨综合征（Loeys-Dietz syndrome，LDS）患者和LDS小鼠模型（Tgfbr1WT/mut）为研究对象，研究TGFβ信号传导如何调节过敏性疾病中IgE的产生。相关研究结果“TGFβ prevents IgE-mediated allergic disease by restraining T follicular helper 2 differentiation”于2024年1月发表在Science Immunology 杂志上。研究结果发现，TGFβ可通过PI3Kγ/mTOR途径抑制TFH2的分化和IgE的产生来预防过敏性疾病。 DOI：10.1126/sciimmunol.adg8691患有过敏性罕见疾病洛伊-迪茨综合征（LDS）的患者通常是由于TGFBR1/2中高度保守的激酶结构域的错义突变引起的。研究人员发现，在过敏反应达到高峰时，LDS患者以及Tgfbr1WT/mut小鼠CD4+T细胞中pSmad2/3水平（TGFβ信号转导的标志物）显著低于健康对照组(Healthy volunteer，HV)。同时在TGFβ刺激后，来自非综合征性过敏患者的CD4+T细胞中的pSmad2/3表达量有所降低。这些数据表明，LDS患者、Tgfbr1WT/mut小鼠以及非综合征性过敏患者的CD4+T细胞中TGFβ信号传导有所受损。研究者对LDS患者和Tgfbr1WT/mut小鼠的体液反应进行检测后发现，大多数LDS患者对常见环境和食物中的过敏原会产生特异性IgE抗体，同时小鼠中也存在这样的现象，因此研究人员推测，TGFβ信号传导的减弱与2型体液免疫反应中血浆总IgE和食物抗原特异性IgE的产生有关。图1. T 细胞中TGFβ信号传导与血清 Igs 的关系生发中心（Germinal center,GCs）是淋巴器官繁殖、分化以及抗体基因变异的区域。在机体发挥正常免疫功能对抗感染时，抗体在生发中心会改变它们的类别，例如从IgM变成IgG。其中肠系膜淋巴结(mLN)和派尔氏淋巴结(PP)含有丰富的生发中心。因此，研究人员对Tgfbr1WT/mut小鼠mLN和PP的GCs和TFH2进行分析，发现尽管Tgfbr1WT/mut小鼠PP的总体结构、组织与WT小鼠无区别，但是Tgfbr1WT/mut小鼠PP中的GCs区域比WT的大，同时发现在Tgfbr1WT/mut小鼠的PP、mLN和脾脏中，产生IL-4的TFH2效应细胞在促进IgE产生中发挥着关键作用。这说明TGFβ在Tgfbr1WT/mut小鼠中，对调节GC反应以及TFH对抗原的反应中发挥着潜在的作用。对LDS患者进行研究发现，其记忆CD4+T细胞、CD4+TFH细胞和浆母细胞显著增加，其TFH2细胞选择性增加，TFH17细胞减少。说明LDS患者和小鼠中的TFH2和GC活性有所增加。为了探究T细胞中TGFβ信号减弱导致TFH分化的机制，研究人员从Tgfbr1WT/mut和WT小鼠的PP中分选出TFH细胞，并进行了RNA-seq分析。发现Tgfbr1WT/mut小鼠的TFH细胞中有240个基因上调，228个基因下调，包括Smad7、Sardh、Ctsw、Rgs10、Apol9a/b、Ctnna1、Skil和Kras-。总之，这些数据表明TGFβ信号传导的部分丧失会导致TFH转录特征增强，并且TGFβ信号传导在TFH细胞中具有重要作用。对WT和Tgfbr1WT/mut小鼠TFH细胞之间差异表达的基因进行独创途径分析（Ingenuity pathways analysis，IPA），发现Tgfbr1WT/mut小鼠的TFH细胞中，IL-4、IL-4信号、TH1和TH2以及TH2途径被激活，PI3K脂质激酶表达量上调，PI3K信号通路及其通路下游的p70S6信号通路被激活。这些数据表明Tgfbr1WT/mut小鼠TFH细胞中PI3K/mTOR信号传导增强，并且TFH发育至关重要的下游途径也有所上调。图2. Tgfbr1WT/mut小鼠TFH细胞中PI3Kγ/mTOR信号通路的增强为了研究抑制体内PI3Kγ/mTOR通路是否可以阻止Tgfbr1WT/mut小鼠中TFH细胞的过度生成。研究人员将WT或Tgfbr1WT/mut OTII细胞移植至CD45.1 WT宿主中，并将OVA饲养8天，并在第3天至7天腹膜注射PI3Kγ抑制剂伊加内利西布。发现PI3Kγ通路的抑制，显著抑制了OVA特异性Tgfbr1WT/mut 小鼠的TFH细胞积累。说明TGFβ通过靶向T细胞中的PI3Kγ/mTOR通路，成为了TFH2分化过程中重要的调节因子，并且该通路的破坏会导致TFH2分化异常，从而对对食物抗原过敏。本研究揭示了LDS患者中IgE介导的过敏性疾病的机制，并表明TFH细胞是IgE介导过敏性疾病的关键参与者。不仅如此，还揭示了TGFβ通路中遗传变异与过敏性疾病的关联，并发现了T细胞TGFβ信号传导在预防异常TFH和GC活性方面的关键作用，为深入了解TGFβ在过敏性疾病发病机制提供了强有力的证据。参考文献：Haque, T. T., Weissler, K. A., Schmiechen, Z., Laky, K., Schwartz, D. M., Li, J., Locci, M., Turfkruyer, M., Yao, C., Schaughency, P., Leak, L., Lack, J., Kanno, Y., O'Shea, J., & Frischmeyer-Guerrerio, P. A. (2024). TGFβ prevents IgE-mediated allergic disease by restraining T follicular helper 2 differentiation. Science immunology, 9(91), eadg8691. https://doi.org/10.1126/sciimmunol.adg8691撰文 | Shmily编辑 | lcc部分文字来源于网络，本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！