研究揭示
炎症
促进
肿瘤
免疫治疗抵抗新机制

2023-06-05

·生物谷

免疫疗法

综上，本研究揭示了白介素1β通过诱导NNT乙酰化抑制

肿瘤

细胞铁死亡并介导免疫治疗抵抗的新机制，明确了

炎症

微环境可通过重塑

肿瘤

代谢降低免疫治疗疗效，拓宽了对

炎症

微环境在

肿瘤

代谢重编程及抗

肿瘤

免疫中作用的

中山大学肿瘤防治中心

肿瘤

防治中心徐瑞华教授团队在国际知名期刊Molecular Cell发表了题为“白介素1β（IL-1β）诱导NNT乙酰化促进

肿瘤

细胞铁硫簇稳态介导免疫治疗抵抗”的研究成果。该成果揭示了白介素1β可通过诱导

肿瘤

细胞线粒体内膜蛋白NNT乙酰化从而调控铁硫簇稳态，进而抑制

肿瘤

细胞铁死亡并介导免疫治疗抵抗，阻断

IL-1β

-NNT乙酰化轴可显著提高免疫治疗疗效。

肿瘤

免疫治疗是

肿瘤

治疗领域的革命性突破。近年来，徐瑞华教授团队在临床实验中证实，相比于单纯化疗，

食管癌

患者更能从“

PD-1

抗体+化疗”模式中获益，进一步的转化研究证实也只是部分病人能够真正获益（Cancer Cell，2023），然而仍有相当比例的“冷

肿瘤

”对此类免疫疗法响应较差。

肿瘤

微环境的免疫抑制状态是导致免疫检查点阻断剂治疗失败的重要原因之一，因此，深入探索

肿瘤

微环境抑制抗

肿瘤

免疫的作用方式和调控机制将为

肿瘤

免疫治疗提供潜在的新靶点和新策略。

炎-癌转化理论是

癌症

起源的经典假说。早在1863年，Rudolf Virchow发现

肿瘤

组织中含有大量的炎性细胞浸润，提出

肿瘤

起源于

慢性炎症

的猜想。既往研究表明，

炎症

参与

肿瘤

的多个阶段，

炎症

微环境也被公认是

肿瘤

的特征之一。白介素1β是一种重要的促炎细胞因子，其基因多态性与

胰腺癌

、

乳腺癌

、

肺癌

和

胃癌

等多种

肿瘤

的发生发展密切相关。以往针对白介素1β的研究，绝大部分聚焦于其对

肿瘤

微环境中免疫细胞或

炎症

细胞的调控，而白介素1β对

肿瘤

细胞的直接作用及其在抗

肿瘤

免疫中的意义仍不明确。

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来源: 生物谷

炎癌

转化假说（引自Immunity. 2019 Jul 16;51(1):27-41）

肿瘤

代谢重编程与

肿瘤

恶性增殖、转移及免疫治疗抵抗密切相关。徐瑞华教授团队一直致力于研究

胃肠道肿瘤

的临床诊治策略与基础转化研究，近期的研究发现，靶向叶酸代谢关键酶MTHFD2破坏氧化还原稳态抑制

结直肠癌

恶性进展（JNCI，2019）；

肿瘤

甲硫氨酸代谢以m6A依赖的方式增强免疫检查点转录水平从而促进免疫逃逸，展现了代谢调控在

肿瘤

发生发展中的重要作用（Gut，2023）。

徐瑞华教授团队在本次研究中发现，白介素1β可显著诱导

胃癌

细胞中NNT K1042位点乙酰化修饰的上调。NNT定位于线粒体内膜，在质子动力势的驱动下催化NADP+生成NADPH，其对线粒体NADPH的贡献占比近50%。机制研究表明，白介素1β通过诱导乙酰基转移酶

PCAF

进入至线粒体介导NNT K1042乙酰化，该位点的乙酰化可增强NNT与其底物NADP+的亲和力从而增强催化活性，进而促进NADPH的合成并维持铁硫簇稳态，抑制

PD-1

抗体治疗引发的

肿瘤

细胞铁死亡。

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来源: 生物谷

研究示意图

综上，本研究揭示了白介素1β通过诱导NNT乙酰化抑制

肿瘤

细胞铁死亡并介导免疫治疗抵抗的新机制，明确了

炎症

微环境可通过重塑

肿瘤

代谢降低免疫治疗疗效，拓宽了对

炎症

微环境在

肿瘤

代谢重编程及抗

肿瘤

免疫中作用的认知。更为重要的是，该研究为白介素1β中和抗体联合免疫治疗在临床中的应用提供了理论基础，且

IL-1β

-NNT乙酰化轴可作为免疫治疗预后的预测标志物。

中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授、鞠怀强研究员为论文的通讯作者。中山大学肿瘤防治中心博士后韩轶、张燕宇和潘艺芊为论文的共同第一作者。研究工作也得到了中山大学肿瘤防治中心黄蓬教授、袁庶强副主任医师、刘泽先研究员、曾昭蕾副研究员、吴其年副主任医师和南方医科大学杨魏教授及郑晓君副研究员等合作者的大力支持。

研究揭示炎症促进肿瘤免疫治疗抵抗新机制

研究揭示
炎症
促进
肿瘤
免疫治疗抵抗新机制