Theranostics: 克服致癌的KRAS及其旁路机制

2022-09-13

小分子药物

Ras的致癌功能最早是在1982年被发现的，当时三个研究小组独立地发现来自癌细胞的基因组dna含有病毒ras基因的同源物。后来，在几种致癌物质或辐射诱导的小鼠癌症模型中发现了HRAS和KRAS。

Ras的致癌功能最早是在1982年被发现的，当时三个研究小组独立地发现来自癌细胞的基因组dna含有病毒ras基因的同源物。后来，在几种致癌物质或辐射诱导的小鼠癌症模型中发现了HRAS和KRAS。1984年，KRAS G12R突变首次在人类肺癌中被发现。

不久后，在包括胰腺导管腺癌(PDAC)、结直肠癌(CRC)和非小细胞肺癌(NSCLC)在内的各种人类癌症中证实了频繁的KRAS G12突变。自20世纪80年代末以来产生的基因工程小鼠(GEM)模型进一步支持RAS在肿瘤启动和维持中的致癌作用。

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来源: 生物谷

图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35966590/

近日，来自罗格斯大学新泽西医学院的研究者们在Theranostics杂志上发表了题为“Conquering oncogenic KRAS and its bypass mechanisms”的综述性文章。

KRAS信号的异常激活在癌症中很常见，这促使药物开发直接针对KRAS或其下游信号效应器。最近的工作已经产生了具有良好的临床前和临床活性的新型小分子药物。

然而，无论癌症如何对特定的靶点上瘾-癌症的遗传和生物可塑性将各种抵抗机制塑造为既成事实，限制了靶向干预的临床益处。对这些机制的了解可能为攻击致癌KRAS和随后的旁路机制的组合策略提供依据。

KRAS介导细胞表面受体到细胞内效应分子和通路的有丝分裂信号转导，包括RAF-MAPK、PI3K-AKT、RalGf-Ral-Tbk1、TIAM1-Rac、PLCε-PKC、AF6、RIN1和Rassf蛋白。当配体与这些RTK(如EGFR、FGFR、PDGFR、IGFR等)结合时，RasGEF激活KRAS，KRAS将Raf蛋白(A-RAF、B-RAF和C-Raf)招募到细胞膜上，从而导致Raf激活。

C-RAF是第一个被发现的真正的KRAS效应器。作为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，Raf蛋白磷酸化丝裂原/胞外蛋白激酶(MEK1和MEK2)，随后导致MEK在苏氨酸和酪氨酸残基上磷酸化细胞外信号调节蛋白激酶(ERK1和ERK2)。

在过去的30年里，化学靶向KRAS的努力在很大程度上是不成功的，原因是但不限于，它对GTP/GDP的皮摩尔亲和力限制了GTP类似物的使用以竞争与催化域的结合，缺乏已知的变构调节位点增加了探索药物对接口袋的难度，以及KRAS的替代翻译后修饰以确保正确的膜定位，例如逃避法尼基转移酶封锁的香叶基香叶化。

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来源: 生物谷

靶标上对RAS信号抑制的抗性机制

图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35966590/

总体而言，越来越多的人达成共识，认为联合疗法而不是Krasi单一疗法对于获得良好的临床益处至关重要。包括垂直通路抑制、免疫检查点阻断和化疗方案在内的不同组合的方法正在积极地进行临床试验。

需要指出的是，不同的靶向KRAS方法有不同的工作机制，因此可能需要独特的组合策略来防止耐药性。或者，Krasi诱导的肿瘤细胞内在依赖性和TME重塑的重新编程提供了利用治疗依赖性癌症脆弱性的机会。综上所述，未来十年的中心目标是通过利用不同疗法的优势并找到最佳的组合方法来增强KRAS靶向治疗的杀瘤效果。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Pingping Hou et al. Conquering oncogenic KRAS and its bypass mechanisms. Theranostics. 2022 Jul 18;12(13):5691-5709. doi: 10.7150/thno.71260.

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