更新于：2024-04-01

ERK1

细胞外信号调节激酶1

更新于：2024-04-01

基本信息

别名

ERK-1、ERK1、ERT2

+ [13]

简介

Serine/threonine kinase which acts as an essential component of the MAP kinase signal transduction pathway (PubMed:34497368). MAPK1/ERK2 and MAPK3/ERK1 are the 2 MAPKs which play an important role in the MAPK/ERK cascade. They participate also in a signaling cascade initiated by activated KIT and KITLG/SCF. Depending on the cellular context, the MAPK/ERK cascade mediates diverse biological functions such as cell growth, adhesion, survival and differentiation through the regulation of transcription, translation, cytoskeletal rearrangements. The MAPK/ERK cascade also plays a role in initiation and regulation of meiosis, mitosis, and postmitotic functions in differentiated cells by phosphorylating a number of transcription factors. About 160 substrates have already been discovered for ERKs. Many of these substrates are localized in the nucleus, and seem to participate in the regulation of transcription upon stimulation. However, other substrates are found in the cytosol as well as in other cellular organelles, and those are responsible for processes such as translation, mitosis and apoptosis. Moreover, the MAPK/ERK cascade is also involved in the regulation of the endosomal dynamics, including lysosome processing and endosome cycling through the perinuclear recycling compartment (PNRC); as well as in the fragmentation of the Golgi apparatus during mitosis. The substrates include transcription factors (such as ATF2, BCL6, ELK1, ERF, FOS, HSF4 or SPZ1), cytoskeletal elements (such as CANX, CTTN, GJA1, MAP2, MAPT, PXN, SORBS3 or STMN1), regulators of apoptosis (such as BAD, BTG2, CASP9, DAPK1, IER3, MCL1 or PPARG), regulators of translation (such as EIF4EBP1) and a variety of other signaling-related molecules (like ARHGEF2, FRS2 or GRB10). Protein kinases (such as RAF1, RPS6KA1/RSK1, RPS6KA3/RSK2, RPS6KA2/RSK3, RPS6KA6/RSK4, SYK, MKNK1/MNK1, MKNK2/MNK2, RPS6KA5/MSK1, RPS6KA4/MSK2, MAPKAPK3 or MAPKAPK5) and phosphatases (such as DUSP1, DUSP4, DUSP6 or DUSP16) are other substrates which enable the propagation the MAPK/ERK signal to additional cytosolic and nuclear targets, thereby extending the specificity of the cascade.

关联

项与 ERK1 相关的药物

Honokiol

和厚朴酚

靶点

Akt-1 x ERK1 x ERK2

作用机制

Akt-1抑制剂 [+2]

在研机构

成都金瑞基业生物科技有限公司 [+1]

原研机构

Anacor Pharmaceuticals LLC

在研适应症

牙龈疾病 [+2]

非在研适应症

非酒精性脂肪性肝炎

最高研发阶段临床3期

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

Dordaviprone

靶点

Akt-1 x D2 receptor x ERK1 x ERK2

作用机制

Akt-1抑制剂 [+3]

在研机构

原研机构

在研适应症

非在研适应症

最高研发阶段临床3期

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

LY-3214996

靶点

ERK1 x ERK2

作用机制

ERK1抑制剂 [+1]

在研机构

原研机构

在研适应症

非在研适应症

最高研发阶段临床2期

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

项与 ERK1 相关的临床试验

NCT06284460 / Not yet recruiting临床1/2期IIT

Phase I/II Study of a Combination of Decitabine and Cedazuridine (ASTX727) and ASTX029, an ERK Inhibitor, for Patients With RAS Pathway Mutant Myelodysplastic Syndromes and Myelodysplastic/Myeloproliferative Neoplasms

The goal of Part 1 of this clinical research study is to find the highest tolerable dose of ASTX029 that can be given in combination with ASTX727 to participants who have RAS-mutant MDS or MDS/MPN. The goal of Part 2 of this clinical research study is to learn if the dose of ASTX029 found in Part 1 can help to control the disease when used in combination with ASTX727.

开始日期2024-07-31

申办/合作机构

The University of Texas MD Anderson Cancer Center

NCT04629209 / Withdrawn临床2期IIT

A Phase II, Open Label Study of ONC201 in Adults With EGFR-low Glioblastoma

This is an open-label, two arm study. The trial will enroll a total of up to 36 patients. Arm A will enroll up to a total of 6 evaluable patients and Arm B will enroll up to a total of 30 evaluable patients. Arm A will explore the intra-tumoral ONC201 concentrations and pharmacodynamic activity in adult EGFR-low glioblastoma patients. Arm B will determine the radiographic efficacy of ONC201 in adult recurrent EGFR-low glioblastoma patients. All patients will be treated with oral ONC201 (625 mg) twice weekly, 2 consecutive days on and 5 days off per week schedule.

开始日期2024-06-28

申办/合作机构

University of Minnesota Masonic Cancer Center

[+1]

NCT06012929 / Not yet recruiting临床1期IIT

A Pilot Study, Open-Label Study of ONC201 for Refractory Meningioma

The goal of this clinical trial is to learn about treatment for a type of brain tumor called a meningioma. This study will enroll two groups of people. One group will be for people who will receive surgery to remove their brain tumor. The other group will be for people who have previously received treatment for their brain tumor but do not have any other available options for treatment.
The primary goals of this study are:
1. To measure how much of the study drug is present in tumor tissue taken from patients during surgery to remove their brain tumor
2. To measure the length of time between a study participant's first dose of study treatment until the time when their brain tumor gets worse or their death

开始日期2024-04-01

申办/合作机构

University of Nebraska

[+1]

100 项与 ERK1 相关的临床结果

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100 项与 ERK1 相关的转化医学

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0 项与 ERK1 相关的专利（医药）

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10,601

项与 ERK1 相关的文献（医药）

2024-03-01·International journal of molecular medicine

Regulator of G protein signalling 18 promotes osteocyte proliferation by activating the extracellular signal‑regulated kinase signalling pathway.

Article

作者: Yong Meng ; Si-Qiang Qiu ; Qiang Wang ; Jin-Liang Zuo

Osteocyte function is critical for metabolism, remodelling and regeneration of bone tissue. In the present study, the roles of regulator of G protein signalling 18 (RGS18) were assessed in the regulation of osteocyte proliferation and bone formation. Target genes and signalling pathways were screened using the Gene Expression Omnibus (GEO) database and Gene Set Enrichment Analysis (GSEA). The function of RGS18 and the associated mechanisms were analysed by Cell Counting Kit 8 assay, 5‑ethynyl‑2'‑deoxyuridine assay, flow cytometry, reverse transcription‑quantitative PCR, western blotting and immunostaining. Overlap analysis of acutely injured subjects (AIS) and healthy volunteers (HVs) from the GSE93138 and GSE93215 datasets of the GEO database identified four genes: KIAA0825, ANXA3, RGS18 and LIPN. Notably, RGS18 was more highly expressed in peripheral blood samples from AIS than in those from HVs. Furthermore, RGS18 overexpression promoted MLO‑Y4 and MC3T3‑E1 cell viability, proliferation and S‑phase arrest, but inhibited apoptosis by suppressing caspase‑3/9 cleavage. Silencing RGS18 exerted the opposite effects. GSEA of GSE93138 revealed that RGS18 has the ability to regulate MAPK signalling. Treatment with the MEK1/2 inhibitor PD98059 reversed the RGS18 overexpression‑induced osteocyte proliferation, and treatment with the ERK1/2 activator 12‑O‑tetradecanoylphorbol‑13‑acetate reversed the effects of RGS18 silencing on osteocyte proliferation. In conclusion, RGS18 may contribute to osteocyte proliferation and bone fracture healing via activation of ERK signalling.

2024-02-24·Environmental science and pollution research international

Impact of a glyphosate-based herbicide on the longevity, fertility, and transgenerational effects on Chrysopa pallens (Rambur) (Neuroptera: Chrysopidae).

Article

作者: Qiankun Du ; Xiangliang Ren ; Xiaoyan Ma ; Dan Wang ; Xianpeng Song ; Hongyan Hu ; Changcai Wu ; Yongpan Shan ; Yajie Ma ; Yan Ma

Glyphosate-based herbicides (GBHs) are common herbicide formulations used in the field and are increasingly used worldwide with the widespread cultivation of herbicide-tolerant genetically modified crops. As a result, the risk of arthropod exposure to GBH is increasing rapidly. Chrysopa pallens (Rambur) (Neuroptera: Chrysopidae) is a common predatory natural enemy in agroecosystems, which is exposed to GBH (Roundup®) while preying on pests. To identify and characterize the potential effects of GBH on C. pallens, the life tables of C. pallens larvae and adults fed with GBH were constructed. Moreover, the effects of GBH treatment on the expression of genes involved in insulin signalling in adults were analyzed using qRT-PCR. The results showed that GBH treatment altered the pupal period and preadult stage of C. pallens larvae. However, it did no effect on longevity, fecundity, and population parameters and two insulin receptor genes (InR1, InR2), a serine/threonine kinase (Akt), an extracellular-signal-regulated kinase (erk), and vitellogenin (Vg1) expression of C. pallens. Adults feeding on GBH significantly altered development, longevity, and differences in the mean generation time of the F₀ generation. However, GBH feeding only minimally influenced the growth and population parameters of the F₁ generation. In addition, InR1, InR2, erk, and Vg1 expression in the F₀ generation were downregulated on the fifth day of feeding on GBH. Furthermore, the expression levels of InR1, InR2, Akt, erk, and Vg1 in C. pallens decreased with the increase of GBH concentration, although the expression levels returned to control levels on the tenth day. Overall, the consumption of the GBH by larvae and adults of C. pallens had minimal effect on the growth and population parameters of C. pallens. The findings of this study can provide a reference for elucidating the environmental risks of GBH, guiding the optimal use of glyphosate in agricultural practices in the future.

2024-02-22·Neuropharmacology

Repeated cannabidiol treatment affects neuroplasticity and endocannabinoid signaling in the prefrontal cortex of the Flinders Sensitive Line (FSL) rat model of depression.

Article

作者: Luana Barreto Domingos ; Heidi Kaastrup Müller ; Nicole Rodrigues da Silva ; Michaela D Filiou ; Anders Lade Nielsen ; Francisco Silveira Guimarães ; Gregers Wegener ; Sâmia Joca

Delayed therapeutic responses and limited efficacy are the main challenges of existing antidepressant drugs, thereby incentivizing the search for new potential treatments. Cannabidiol (CBD), non-psychotomimetic component of cannabis, has shown promising antidepressant effects in different rodent models, but its mechanism of action remains unclear. Herein, we investigated the antidepressant-like effects of repeated CBD treatment on behavior, neuroplasticity markers and lipidomic profile in the prefrontal cortex (PFC) of Flinders Sensitive Line (FSL), a genetic animal model of depression, and their control counterparts Flinders Resistant Line (FRL) rats. Male FSL animals were treated with CBD (10 mg/kg; i.p.) or vehicle (7 days) followed by Open Field Test (OFT) and the Forced Swimming Test (FST). The PFC was analyzed by a) western blotting to assess markers of synaptic plasticity and cannabinoid signaling in synaptosome and cytosolic fractions; b) mass spectrometry-based lipidomics to investigate endocannabinoid levels (eCB). CBD attenuated the increased immobility observed in FSL, compared to FRL in FST, without changing the locomotor behavior in the OFT. In synaptosomes, CBD increased ERK1, mGluR5, and Synaptophysin, but failed to reverse the reduced CB1 and CB2 levels in FSL rats. In the cytosolic fraction, CBD increased ERK2 and decreased mGluR5 expression in FSL rats. Surprisingly, there were no significant changes in eCB levels in response to CBD treatment. These findings suggest that CBD effects in FSL animals are associated with changes in synaptic plasticity markers involving mGluR5, ERK1, ERK2, and synaptophysin signaling in the PFC, without increasing the levels of endocannabinoids in this brain region.

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项与 ERK1 相关的新闻（医药）

2024-03-28

·今日头条

Science子刊：锁定肠道中让病毒逃脱免疫的"避风港"

03月28日的《热心肠日报》，我们解读了 15 篇文献，关注：簇细胞，病毒组，药物肝损伤，大肠癌，癌症转移，微生物生态学，方法学，生物催化，工程菌，Viking，众生药业，CinFina，信达生物，层浪生物。该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。 Science子刊：簇细胞或助力诺如病毒在肠道的持续感染 Science Immunology——[24.8] ① 小鼠诺如病毒株MNVCR6通过直接感染肠道簇细胞（tuft cell，一种化学感受上皮细胞）引起慢性感染，本研究揭示了肠道簇细胞对CD8+ T细胞具有一定的抵抗力，为诺如病毒等肠道微生物提供了一种免疫特权的生存环境；② 通过将JEDI CD8+ T细胞转移到Gfi1b-GFP簇细胞报告鼠中，发现JEDI CD8+ T细胞能特异性杀伤Lgr5+肠干细胞和肠外簇细胞，但一部分肠道簇细胞虽然抗原表达正常，但能抵抗JEDI CD8+ T细胞介导的杀伤；③ 在靶向肠道簇细胞时，JEDI CD8+ T细胞主要采取T细胞驻留记忆表型，降低了效应和细胞毒性能力，从而使簇细胞得以存活；④ JEDI CD8+ T细胞既未能清除也未能阻止诺如病毒MNVCR6在结肠（病毒持续存在的部位）的感染，尽管其靶向的是病毒无关的抗原。【原文信息】 Intestinal tuft cell immune privilege enables norovirus persistence 2024-03-22 , doi: 10.1126/sciimmunol.adi7038 施莽/李俊桦等Nature子刊：全国范围内蚊虫病毒组有何特征？ Nature Ecology & Evolution——[16.8] ① 中山大学施莽和吴未辰、华大研究院李俊桦和王达希、复旦大学李博及团队发表研究，探究多种蚊虫在不同生境下病毒的多样性、传播分布的影响因素及地理谱系特征；② 鉴定出393种蚊虫相关病毒，其中高达63%为潜在新种，包括3种潜在致病虫媒病毒新物种；③ 通过分析蚊虫所携带的病毒类型及数量，发现蚊虫个体和种群水平的病毒组成与宿主系统发育、气候、土地利用类型等因素密切相关；④ 不同地区蚊虫种群的遗传相似度与种群间共享的病毒物种数高度相关，提示蚊虫种群的扩散可能是病毒长距离传播和大尺度生物地理格局形成的重要驱动力。【原文信息】 Metagenomic analysis of individual mosquito viromes reveals the geographical patterns and drivers of viral diversity 2024-03-22 , doi: 10.1038/s41559-024-02365-0 陈鹏：肠道菌群与对乙酰氨基酚诱导的急性肝损伤（观点） Trends in Microbiology——[15.9] ① 南方医科大学陈鹏发表文章，探讨了肠道菌群（IM）如何调节对乙酰氨基酚（APAP）过量引起的急性肝损伤（AILI），以及通过靶向肠道菌群来抵抗AILI的潜在干预措施；② AILI的病理进展涉及肝脏和IM，IM状态决定了AILI的风险和严重程度；③ IM和IM衍生的生物活性代谢物影响AILI的所有病理阶段，包括APAP吸收、I 期和 II 期代谢、抗氧化能力、肝细胞死亡、肝脏炎症和肝脏再生；④ 通过给予益生菌或营养干预来重塑IM并改变IM的组成或功能，可以作为预防或减轻AILI的有效方法；⑤ 目前从菌群中发现的有益代谢物仍然有限，此外，由于AILI的暴发性，如何确定合适的剂量也是一大挑战。【原文信息】 Targeting gut microbiota to counteract acetaminophen-induced acute liver injury 2024-03-11 , doi: 10.1016/j.tim.2024.02.011 李孟鸿+孟祥祺Nature子刊：EIF3H或是大肠癌治疗靶点和生物标志物 Nature Communications——[16.6] ① 中山大学李孟鸿、孟祥祺团队发现真核起始翻译因子3亚基h（EIF3H）通过调节HAX1和RAF1-ERK1/2信号通路，促进结直肠癌（CRC）的进展；② EIF3H在CRC中过表达，且与预后不良相关；③ AOM/DSS小鼠模型中， Eif3h 条件性缺失可抑制CRC发生；④ 机制上，EIF3H作为HAX1的去泛素化酶，通过拮抗βTrCP介导的泛素化以稳定HAX1并增强RAF1、MEK1与ERK1之间的相互作用，从而促进ERK1/2的磷酸化；⑤ Wnt/β-catenin信号激活诱导EIF3H表达，而EIF3H/HAX1轴激活促进CRC的肿瘤发生和转移；⑥ 在EIF3H高表达患者衍生的异种移植瘤中，联合靶向Wnt和RAF1-ERK1/2信号可协同抑制肿瘤生长；⑦ 本研究揭示了EIF3H作为CRC治疗靶点和预后标志物的潜力。【原文信息】 The EIF3H-HAX1 axis increases RAF-MEK-ERK signaling activity to promote colorectal cancer progression 2024-03-21 , doi: 10.1038/s41467-024-46521-3 刘骞/汪红英/赵方庆/王霞：解析具有转移潜力的大肠癌细胞分子特征 Journal of Experimental Medicine——[15.3] ① 北京协和医学院刘骞和汪红英、中科院北京生命科学研究院赵方庆、清华大学王霞及团队发表文章，揭示了结直肠癌（CRC）转移的起源和机制，有助于为CRC患者开发潜在的抗转移治疗靶点；② 从三个CRC肿瘤中各自生成10-16个单细胞衍生系，来识别和表征转移种子，发现内在因素赋予克隆不同的转移潜力和细胞间互作能力，决定器官特异性的转移；③ 分化程度较低或高转移克隆，而非耐药克隆，表现出较差的临床预后；④ 个性化的遗传变异，而非突变负担，决定了克隆演化过程中转移潜力的出现；⑤ 开发了一组基因特征，用于捕获原发性CRC肿瘤的转移潜力，并展示了使用具有不同转移潜力的同源克隆在原发肿瘤中识别转移驱动因子的策略。【原文信息】 Distinct molecular profiles drive multifaceted characteristics of colorectal cancer metastatic seeds 2024-03-19 , doi: 10.1084/jem.20231359 Nature子刊：资源竞争预测体外模型中肠道菌群的组装 Nature Microbiology——[28.3] ① 肠道菌群动态通过多种种间互作形成，包括资源竞争、交叉互养和pH调节等，其中个体物种如何影响群体结构的机制尚不清楚，本研究对此进行了阐述；② 研究通过结合个体代谢组数据、培养基消耗分析中的生长数据以及数学模型，开发了一种框架用于估计多物种生态位的重叠，并揭示了资源竞争在菌群组装中的主导作用；③ 研究通过对15种人类肠道共生菌在体外培养系统中的分析，证实了简单的资源竞争模型能够解释大多数的成对互作；④ 通过将被相同物种消耗的代谢组特征进行分组，构建了一个粗粒度的消耗者-资源模型，并成功预测菌群中2-15个成员组成；⑤ 若进一步纳入交叉喂养和pH介导的互作，则能够提高模型对物种共存预测的准确性。【原文信息】 Resource competition predicts assembly of gut bacterial communities in vitro 2024-03-14 , doi: 10.1038/s41564-024-01625-w Nature子刊：微生物组标记技术揭示微生物群落动态 Nature Microbiology——[28.3] ① 本研究开发了一种基因组标记系统，称为野生型同源标准化杂交（WISH）标记，可以与定量聚合酶链反应和下一代测序结合，用于微生物菌株计数；② 通过对62个标记的实验验证，证明了WISH-tags能够以高精度区分不同微生物菌株；③ 在小鼠肠道和拟南芥叶际微生物群落中引入WISH-tags，测试同种异株菌在有无微生物群落背景下的优先效应，结果显示小鼠肠道对后来的沙门氏菌株有定植抵抗性，而在叶际环境中，晚到的鞘脂单胞菌能够有一定比例被容纳；④ 研究表明，WISH-tags是一种强大的工具，可跨越生态系统进行解析微生物群落内部的种群动态。【原文信息】 Assessing microbiome population dynamics using wild-type isogenic standardized hybrid (WISH)-tags 2024-03-19 , doi: 10.1038/s41564-024-01634-9 宏基因组如何助力生物催化（综述） Angewandte Chemie International Edition——[16.6] ① 本研究综述了宏基因组学在生物催化领域的重大影响，特别是在发现和优化新型生物催化剂方面的进展；② 通过宏基因组挖掘，研究人员能够快速扩展用于新转化反应的多功能酶工具箱，这些新酶来自于自然选择压力，无需进行蛋白质工程修改，且可通过扩增获得序列，不依赖于宿主是否可培养；③ 当需要进行蛋白质工程时，宏基因组候选酶通常提供了比开放数据库或文献中已发现的酶更好的工程起点；④ 目前已通过宏基因组从环境样本中发掘了胺合成多功能酶EnelRED同源酶、更稳定且具有远程体选择性的转氨酶、广谱底物的P450酶等等；⑤ 此外还探索了以前未被发现或被认为是隐藏序列空间中的酶，这些酶因其原生环境中的自然选择压力而具有增强的性质，在宏基因组序列蛋白预测驱动下，未来将会有更多的生物催化酶被挖掘。【原文信息】 The Impact of Metagenomics on Biocatalysis 2024-03-17 , doi: 10.1002/anie.202402316 Nature子刊：基于重组的记忆回路设计智能底盘单元 Nature Communications——[16.6] ① 成功开发出具备决策、通信和记忆能力的智能大肠杆菌菌株，通过整合六种正交可诱导的基因组整合重组酶，构建了分子编码记忆系统（MEMORY）；② MEMORY细胞通过多输入的重组酶功能调控，可实现DNA的可遗传倒置、删除和基因组插入，从而赋予细胞智能化特性；③ 该系统能够在不丢失或修改MEMORY平台的情况下，实现特定基因组位置的程序化和永久性功能增益或丧失，支持细胞内DNA回路的顺序编程和重编程；④ 通过一个具有信息交换能力的益生菌（Nissle 1917）MEMORY菌株，展示出智能细胞在胃肠道共生菌多形拟杆菌中的所有三个智能特性。【原文信息】 Engineering intelligent chassis cells via recombinase-based MEMORY circuits 2024-03-18 , doi: 10.1038/s41467-024-46755-1 复旦团队：ConDiGA——基于宏基因组精准构建宏蛋白组序列库 Microbiome——[15.5] ① 复旦大学乔亮团队发表研究，提出一种基于连续片段指导的基因注释方法（ConDiGA），用于构建更准确的微生物蛋白质序列数据库，以促进微生物组的深入代谢蛋白质组学分析；② 相比其他流行的注释流程（MD1和MD2），无论是在合成微生物群落还是在粪便样本中，使用Kaiju工具的ConDiGA（MD3）流程在构建蛋白质序列数据库方面表现最佳；③ ConDiGA能够提高基因分类注释的准确性，解决当前基于宏基因组数据构建蛋白质序列数据库时的分类注释可靠性问题；④ 提供了12种细菌物种的独特宏基因组和代谢蛋白质组数据集，作为评估各种分析流程的标准基准样本，并在GitHub上开放了ConDiGA代码。【原文信息】 Contigs directed gene annotation (ConDiGA) for accurate protein sequence database construction in metaproteomics 2024-03-19 , doi: 10.1186/s40168-024-01775-3 Viking公布口服减肥疗法VK2735 1期临床积极结果 ① 3月27日，Viking Therapeutics公司宣布，VK2735在治疗肥胖症的1期临床试验中获得积极结果，接受最高剂量治疗的参与者在28天后体重减少5.3%（4.9公斤）；② VK2735是一种双重激动剂，可针对胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体；③ 基于积极的体重减轻以及安全性和耐受性结果，Viking Therapeutics公司已决定在此研究中继续进一步提高剂量；④ Viking Therapeutics公司还计划在2024年下半年针对肥胖患者，启动口服VK2735的2期临床试验。【原文信息】 4周体重下降近10斤，创新口服减肥疗法临床结果积极 2024-03-27 , 药明康德众生药业发布RAY1225注射液1期临床顶线数据 ① 3月25日，众生药业子公司众生睿创宣布，其自主研发的一类创新多肽药物RAY1225注射液，取得1期临床顶线数据；② 初步表明，RAY1225注射液具有良好的安全性、耐受性，以及优秀的药代动力学特征，显著降低了超重或肥胖受试者体重，试验结果理想，达到预期目的；③ RAY1225注射液属于长效GLP-1类药物，具有GLP-1受体和GIP受体双重激动活性；④ 目前，RAY1225注射液2型糖尿病、超重/肥胖两项2期临床试验均已完成首例受试者入组，临床研究正在有序开展中。【原文信息】减重临床试验结果理想！众生药业发布一类创新药RAY1225注射液I期临床试验顶线分析数据 2024-03-26 , 众生药业 CinFina用于治疗肥胖的药物CIN-110获批临床 ① 3月26日，CinFina Pharma公司宣布，候选药物CIN-110的1期新药临床研究申请获得FDA批准，并完成了首位受试者给药；② 1期临床是一项随机、双盲、安慰剂对照、单次递增剂量研究，将评估CIN-110在肥胖健康受试者中的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和免疫原性；③ CIN-110是一种强效且高选择性的大分子肽YY（PYY3-36），旨在通过诱导饱腹感、减少食欲并影响葡萄糖代谢，来降低体重；④ CIN-110也是CinFina Pharma公司代谢疾病药物组合中第二个达到人体临床试验里程碑的治疗药物。【原文信息】 CinFina Pharma Announces FDA Clearance of Investigational New Drug Application and First Participants Dosed in Phase 1 Trial of CIN-110 for the Treatment of Obesity 2024-03-26 , Businesswire 信达生物IBI310结肠癌新辅助3期临床研究完成首例患者给药 ① 3月27日，信达生物制药宣布，IBI310 联合信迪利单抗新辅助治疗结肠癌患者的3期临床研究完成了中国首例患者给药；② 该研究受试者为可切除的微卫星高度不稳定或错配修复蛋白缺陷（MSI-H/dMMR）结肠癌（cT4或cN+期）患者；③ 该研究也是中国首个探索新辅助免疫组合疗法治疗上述患者的3期临床试验；④ IBI310是信达生物自主研发的、重组全人源抗细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）单克隆抗体注射液；⑤ IBI310能特异性结合CTLA-4，从而阻断CTLA-4介导的T细胞抑制，促进T细胞的激活和增殖，提高肿瘤免疫反应，达到抗肿瘤的效果。【原文信息】信达生物IBI310（抗CTLA-4单抗）结肠癌新辅助III期临床研究（Neoshot）完成首例受试者给药 2024-03-27 , 信达生物流式细胞仪开发商「层浪生物」完成近亿元B轮融资 ① 近日，北京层浪生物科技有限公司完成了近亿元B轮融资，融资由荷塘创投领投，毅达资本跟投；② 本轮融资将促进层浪生物在流式技术高端化、常规化方向上大踏步迈进，取得更加丰硕的成果；③ 层浪生物起步于2016年，专注于实现流式技术系统化、自动化、智能化，为客户提供值得信赖的流式产品和服务；④ 2024年，层浪生物面向科研市场将推出4激光配置的流式细胞仪，面向临床将推出淋巴亚群样本制备仪、流式荧光检测仪等新产品。【原文信息】层浪生物逆势融资近亿元，勇攀流式技术高峰 2024-03-27 , 动脉网感谢本期日报的审核者：章台柳，九卿臣，RZN，圆圈儿，好雨，Johnson，Richard 点击阅读过去10天的日报： 0327 | 10文聚焦菌群-肠-脑轴研究新进展 0326 | 100分综述详解：IBD细胞因子疗法最前沿 0325 | 大肠癌患病为何年轻化？遗传与生活方式的双重影响 0324 | 大型临床试验：补钙补D如何影响老年女性长期健康？ 0323 | Lancet+JAMA领衔，聚焦炎症性肠病诊断与治疗 0322 | 陈豪燕/洪洁等Cell子刊：免疫治疗对老年人更有效，肠道菌群或是隐藏功臣 0321 | 今日Nature双发：促肠癌菌和宿主-菌群互作研究均有新突破 0320 | 12页高分综述解析：抗生素扰乱菌群，对宿主代谢有何影响？ 0319 | 今日Cell：国内团队发现新肠道激素，连起肠肝轴胆固醇代谢调控 0318 | NEJM双发：大肠癌无创检测取得新突破

微生物疗法

2024-03-26

·生物探索

STTT | 广州医科大学钟南山团队发现在SARS-CoV-2感染期间气道上皮损伤和持续气道炎症中的新致病机制

引言SARS-CoV-2感染破坏上皮屏障并引发气道炎症。冠状病毒的核心毒力结构成分包膜(E)蛋白可能在这一过程中发挥作用。病原体可能通过破坏囊性纤维化跨膜传导调节剂(CFTR)来干扰Cl-的经上皮转运，CFTR调节核因子κB (NF-κB)信号。然而，SARS-CoV-2 E蛋白对气道上皮屏障功能、Cl−转运和强烈炎症反应的病理影响仍有待阐明。2024年3月25日，广州医科大学钟南山团队在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF 39）在线发表题为”SARS-CoV-2 envelope protein impairs airway epithelial barrier function and exacerbates airway inflammation via increased intracellular Cl− concentration“的研究论文，该研究证明了E蛋白下调紧密连接蛋白的表达，导致气道上皮屏障的破坏。E蛋白通过上调气道上皮细胞磷酸二酯酶4D (PDE4D)表达，激活Toll样受体(TLR) 2/4和下游c-Jun N末端激酶(JNK)信号，导致细胞内Cl−浓度([Cl−]i)升高。这种升高的[Cl−]i通过促进血清/糖皮质激素调节激酶1 (SGK1)的磷酸化而导致气道炎症加剧。此外，阻断SGK1或PDE4可减轻E蛋白诱导的强烈炎症反应。总的来说，这些发现为SARS-CoV-2 E蛋白在SARS-CoV-2感染期间气道上皮损伤和持续气道炎症中的致病作用提供了新的见解。SARS-CoV-2是导致COVID-19大流行的病原体，对全球公共卫生构成了重大挑战。SARS-CoV-2可能破坏肺泡上皮屏障，引发气道炎症加剧，导致呼吸困难，严重时进展为急性呼吸衰竭。然而，上皮屏障功能破坏和炎症增强的确切分子机制尚不完全清楚。了解SARS-CoV-2的致病机制有助于确定临床干预的新靶点。SARS-CoV-2是一种包膜病毒，具有正义单链RNA基因组。该病毒可破坏上皮细胞的完整性，加剧呼吸道上皮细胞的炎症，这是抵御病毒感染的第一道防线。SARS-CoV-2编码四种结构蛋白——刺突蛋白(S)、包膜蛋白(E)、膜蛋白(M)和核衣壳蛋白(N)。S蛋白介导病毒与宿主受体血管紧张素转换酶2 (ACE2)的结合和病毒与细胞膜的融合。M蛋白在病毒组装中起着至关重要的作用，而N蛋白对病毒基因组的包装和存活至关重要。值得注意的是，E蛋白是一种核心结构毒力因子，在维持病毒生命周期(如病毒组装)中起着至关重要的作用。一些研究探索了SARS-CoV-2 S、M和N蛋白的致病作用。然而，SARS-CoV-2 E蛋白在上皮紧密连接和粘膜炎症中的作用和机制尚不清楚。气道屏障由紧密连接、纤毛粘液清除和免疫细胞组成。紧密连接是由claudin家族跨膜蛋白组成的超分子实体，通过含有支架蛋白的细胞质PDZ结构域与肌动蛋白细胞骨架相连。紧密连接通过维持粘膜单层的完整性和细胞极性，建立物理屏障，调节分子的细胞旁通透性，调节先天免疫。然而，在呼吸道病毒感染期间，由于紧密连接蛋白的表达失调，屏障功能可能受损，导致入侵的病原体进入上皮下间隙。先前的研究表明，SARS-CoV-2的高病毒载量可破坏气道上皮紧密连接，部分涉及与Lin-7-1相关蛋白(PALS1)的相互作用。此外，SARS-CoV-2 E蛋白还可能与紧密连接蛋白zona occluden-1 (ZO-1)相互作用，导致上皮紧密连接损伤。这些观察结果表明，SARS-CoV-2 E蛋白在触发上皮屏障功能障碍中起关键作用。纤毛粘膜清除在维持气道微环境的稳态，确保有效清除入侵病原体方面起着至关重要的作用。纤毛黏液清除的有效性部分取决于水和离子运输的动力学。氯离子(Cl−)是人体内的主要阴离子，细胞内的Cl−浓度([Cl−]i)受到多种Cl−通道和转运体的严格调控。最近的证据表明，细胞内Cl-可能调节信号，细胞内Cl-稳态的破坏可能与多种细胞功能的改变有关，如炎症和免疫紊乱。模式图（Credit: Signal Transduction and Targeted Therapy）因此，细胞内Cl−的积累可能在病原体(如病毒)感染后持续气道炎症的放大中发挥重要作用。囊性纤维化跨膜传导调节剂(CFTR)是一种3'，5' -环单磷酸盐(cAMP)激活的Cl-通道，表达于全身上皮细胞的顶端膜。在上皮细胞中，各种病原体的感染可导致CFTR表达降低或功能障碍，导致阴离子分泌受损，细胞内Cl−失衡。有趣的是，CFTR和TMEM16介导的Cl-外排参与了SARS-CoV-2的进入和复制，这表明细胞内Cl-信号在SARS-CoV-2感染过程中发挥了作用。Toll样受体(TLRs)是一种模式识别受体(PRRs)，通过识别病原体相关分子模式(PAMPs)在感染过程中启动炎症反应和先天防御反应。研究证实TLR2能够识别SARS-CoV-2的S蛋白和E蛋白，在COVID-19的发生发展中发挥了至关重要的作用。丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)级联是高度保守的信号分子，负责将细胞外刺激转导为细胞信号。哺乳动物细胞中有三种主要的MAPK通路，包括细胞外信号调节激酶(ERK，也称为p42/p44 MAPK)、c-Jun N-末端激酶(JNK，也称为应激激活蛋白激酶，SAPK)和p38激酶。MAPK通路已被证明可被多种病毒激活，因此是缓解病毒诱导的炎症细胞因子风暴的关键靶点。因此，研究TLR信号通路和MAPK通路在SARS-CoV-2感染过程中的参与可能有助于阐明COVID-19的免疫发病机制，并探索有价值的抗病毒治疗靶点。因此，该研究旨在探讨SARS-CoV-2 E蛋白对气道上皮完整性和炎症反应的病理影响及其潜在机制。原文链接https://www.nature.com/articles/s41392-024-01753-z责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

临床结果临床研究紧急使用授权

2024-03-23

·今日头条

【Nature子刊】中山大学李孟鸿/孟祥祺团队揭示结直肠癌分子靶点和生物标志物

本文为转化医学网原创，转载请注明出处作者：Rainbow 导读：结直肠癌（CRC）是全球癌症相关死亡的最常见原因之一。 3月21日，中山大学李孟鸿、孟祥祺共同通讯在期刊《Nature Communications》上在线发表题为“The EIF3H-HAX1 axis increases RAF-MEK-ERK signaling activity to promote colorectal cancer progression”的研究论文，本研究强调了EIF3H/HAX1轴通过调节MEK/ERK1/2信号传导介导CRC生长和转移的功能重要性。因此，EIF3H/HAX1可能作为CRC治疗的有前景的生物标志物和有效的分子靶点。此外，HAX1参与RAF-MEK-ERK和Wnt通路，因此靶向HAX1具有抗癌治疗药物的开发价值。未来筛选靶向EIF3H/HAX1的抑制剂或阻断EIF3H-HAX1结合的分子可能为CRC治疗提供一种有前景的治疗方法。 https://www.nature.com/articles/s41467-024-46521-3 研究背景 01 结直肠癌（CRC）是全球癌症相关死亡的最常见原因之一。 CRC的主要风险因素包括久坐的生活方式、肥胖、炎症性肠病以及肠道微生物组失调。CRC主要在晚期被检测出来，预后不佳。尽管过去几十年已经做出了巨大努力，但CRC发展的明确分子机制仍不清楚。真核翻译起始因子3亚基h（EIF3H）是eIF3复合物的一个亚基，调节蛋白质翻译过程中的起始和延伸过程。EIF3H可以增强蛋白质合成，促进肿瘤进展，特别是促进某些致癌基因的翻译。亚基EIF3H属于Jab1/Mov34/MPN+蛋白酶（JAMM）家族，具有可能具有锌结合金属蛋白酶功能的MPN基序的共识。除了翻译起始调节的功能外，EIF3H还具有去泛素化酶的功能，用于其推定的非保守MPN结构域。然而，EIF3H是否在CRC肿瘤发生中起去泛素化作用，以及其特定的底物是什么，这些问题仍然大部分未被探究。 HAX1（HS1相关蛋白X-1）是一种多功能蛋白，参与各种病理生理过程和细胞代谢，如细胞凋亡、钙稳态和细胞迁移。HAX1在包括CRC在内的多种人类癌症中表达升高，HAX1过表达的CRC患者的总生存期明显较差。然而，调控HAX1蛋白丰度的详细机制和HAX1在CRC中的功能作用尚未得到很好的阐明。研究发现 02 研究人员发现EIF3H 在结直肠癌（CRC）中过表达并与预后不良相关。条件性 Eif3h 缺失抑制 AOM/DSS模型中的结直肠肿瘤发生。机制上，EIF3H作为HAX1的去泛素化酶发挥作用，并通过拮抗βTrCP介导的泛素化来稳定HAX1，从而增强 RAF1、MEK1和ERK1之间的相互作用，从而增强ERK1/2的磷酸化。此外，Wnt/β-catenin信号转导的激活诱导EIF3H表达。EIF3H/HAX1轴促进小鼠原位癌症模型中CRC肿瘤发生和转移。联合靶向Wnt和RAF1-ERK1/2信号转导可协同抑制EIF3H高表达患者来源的异种移植物中的肿瘤生长。这些结果揭示了EIF3H通过调节HAX1和RAF1-ERK1/2信号转导在介导CRC进展中的重要作用。EIF3H是CRC的一个有前景的治疗靶点和预后标志物。研究结论 03 综上所述，本研究强调了EIF3H/HAX1轴通过调节MEK/ERK1/2信号传导介导CRC生长和转移的功能重要性。因此，EIF3H/HAX1可能作为CRC治疗的有前景的生物标志物和有效的分子靶点。此外，HAX1参与RAF-MEK-ERK和Wnt通路，因此靶向HAX1具有抗癌治疗药物的开发价值。未来筛选靶向EIF3H/HAX1的抑制剂或阻断EIF3H-HAX1结合的分子可能为CRC治疗提供一种有前景的治疗方法。参考资料： https://www.nature.com/articles/s41467-024-46521-3 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。热门·直播/活动 🕓 上海｜06月14日-16日 ▶ 第六届上海国际癌症大会将于6月14-16日在上海举办，学科交叉，共同推进肿瘤研究与诊治多模态！ 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与！点击对应文字查看详情

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