小细胞肺癌的潜在治疗新策略

2023-10-30
CSCO会议临床结果免疫疗法
小细胞肺癌(SCLC)由于其普遍的转移而具有很高的致命率。大多数SCLC在TP53RB1中具有失活突变。
2023年9月22日,西湖大学管坤良及复旦大学李清泉共同通讯在Nature Communications 发表题为“YAP silencing by RB1 mutation is essential for small-cell lung cancer metastasis”的研究论文,该研究发现YAP表达的缺失是SCLC细胞获得快速阿米巴样迁移和高转移潜力的关键。YAP通过其靶基因CCN1/CCN2抑制SCLC阿米巴样迁移。RB1突变通过E2F7将RCOR辅抑制因子复合物招募到YAP启动子导致YAP转录沉默。
该研究发现苯甲酰胺家族HDAC抑制剂通过抑制RCOR-HDAC复合物来刺激YAP表达,从而抑制SCLC转移并提高小鼠模型中的存活率。总之,该研究揭示了SCLC高转移潜力的分子和细胞基础,YAP在抑制阿米巴迁移和肿瘤转移方面以前未被认识到的作用,以及YAP转录调控涉及E2F7, RCOR和Sin3 HDAC的机制。这项研究揭示了苯甲酰胺治疗SCLC的治疗潜力。
小细胞肺癌的潜在治疗新策略
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来源: 生物探索
肺癌是癌症死亡的主要原因。根据组织学表型,肺癌可分为两大类:非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)。大多数肺癌是NSCLC,而大约10-15%的肺癌是SCLC。然而,SCLC是最具侵袭性的肺癌,预后不良,五年生存率不到5%。转移是SCLC患者最关心的问题。近70%的SCLC患者在诊断时有远处转移,常见于淋巴结、脑、肝和骨骼。尽管进行了广泛的研究,但SCLC具有如此显着的转移倾向的原因仍然未知。
与其他肺癌不同,SCLC的一个显着遗传特征是TP53和RB1肿瘤抑制因子几乎同时失活。SCLC被认为起源于肺神经内分泌细胞(PNEC)。在遗传小鼠模型中,PNEC中RB1和P53的缺失导致类似于人类SCLC的肺癌的发展。大多数SCLC显示许多神经内分泌标志物,被称为NE-SCLC。一小部分SCLC不表达神经内分泌标志物,被归类为非NE-SCLC。SCLC的一个有趣特征是,与大多数实体瘤不同,SCLC细胞在体外不粘附于正常培养板并悬浮生长。
可治疗选择有限,通常包括细胞毒性化疗。SCLC患者最初对化疗表现出良好的反应,但大多数患者会在几个月内迅速产生耐药性,并最终死于转移癌。在过去30年中,SCLC标准治疗的唯一重大改进是近期批准的免疫检查点抑制剂,该抑制剂将生存期延长了几个月,但缓解率很低。预防性脑照射可减少脑转移瘤的出现;然而,这种治疗方式并不能持续改善无病生存期或总生存期。因此,确定限制转移的新方法对于SCLC治疗至关重要。
YAP是Hippo通路下游的转录共激活因子。YAP通常被认为是促进细胞增殖和抑制细胞凋亡的癌蛋白。令人惊讶的是,YAP表达在SCLC中受到强烈抑制。在这里,研究发现YAP转录抑制是SCLC细胞获得阿米巴样快速迁移和高转移潜力的关键分子事件。YAP沉默是由RB1突变引起的。RB1 损失通过 上调E2F7起作用,从而招募 RCOR 抑制因子来沉默 YAP 转录。此外,苯甲酰胺家族组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂,如Entinostat(恩替诺特),通过抑制RCOR-HDAC(也称为CoREST)复合物诱导YAP表达。
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来源: 生物探索
有趣的是,YAP转录被RCOR-HDAC复合物抑制,但受到SIN3-HDAC复合物的刺激。Entinostat凭借RCOR-HDAC抑制作用,以依赖于YAP诱导的方式阻止SCLC阿米巴样体外迁移和小鼠模型中的转移。综上所述,该研究揭示了RB1和YAP在SCLC转移中的作用,E2F7,RCOR和Sin3在YAP转录调控中的机制,以及苯甲酰胺在SCLC治疗中的治疗潜力。
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