Entinostat

长期以来，癌症研究多聚焦于代谢重编程、表观遗传修饰或免疫逃逸等单一领域：Warburg效应揭示了肿瘤细胞的代谢特征，DNA甲基化、组蛋白修饰等表观遗传改变被证实调控癌基因活化，而PD-1/PD-L1通路阻断则开启了免疫治疗的新时代。但临床实践表明，单一靶向治疗易引发代偿性耐药。例如，代谢抑制剂可能通过表观遗传重编程激活替代代谢通路，免疫检查点阻断也常因肿瘤代谢微环境的抑制而失效。     核心科学问题随之浮现：代谢、表观遗传与免疫三者如何实现跨层面调控？是否存在关键的协同节点可被联合靶向？研究提出“代谢-表观遗传-免疫轴”框架，打破了传统研究的分区化局限，强调三者通过“代谢物作为表观遗传底物、表观遗传调控免疫分子表达、免疫微环境重塑代谢表型”的闭环，共同决定肿瘤的生物学行为，为破解癌症适应性耐药提供了新的认知基础。 一：代谢-表观遗传的双向调控是轴的核心纽带     代谢与表观遗传的相互作用是该轴的核心支撑，主要通过两种关键机制实现跨层面调控，为免疫表型的塑造奠定基础。 （一）代谢物直接调控表观遗传修饰     代谢中间产物作为表观遗传修饰的关键底物，直接连接代谢状态与染色质动态：糖酵解产生的乙酰辅酶A为组蛋白乙酰化提供乙酰基，甲硫氨酸代谢生成的S-腺苷甲硫氨酸（SAM）是DNA和组蛋白甲基化的甲基供体，三羧酸循环中间产物α-酮戊二酸则调控组蛋白去甲基化酶活性；      肿瘤特异性代谢物（癌代谢物）可重塑表观遗传景观：乳酸通过组蛋白乳酸化激活免疫抑制基因表达，IDH突变产生的2-羟基戊二酸（2-HG）抑制组蛋白去甲基化酶，导致免疫相关基因沉默；     新型组蛋白修饰拓展调控维度：β-羟基丁酸介导的β-羟基丁酰化、琥珀酸介导的琥珀酰化等代谢物依赖的修饰方式，进一步丰富了代谢与表观遗传的调控网络。 （二）表观遗传反向调控代谢重编程     表观遗传修饰直接调控代谢酶的转录表达：DNA甲基转移酶（DNMTs）可沉默果糖-1,6-二磷酸酶（FBP1），推动肿瘤细胞糖代谢重编程；组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制脂代谢关键基因，重塑脂质稳态；     非编码RNA参与代谢通路的表观遗传调控：miRNA、lncRNA通过调控代谢酶的表观修饰状态，影响葡萄糖转运、谷氨酰胺分解等关键代谢过程，进而塑造肿瘤代谢表型。 二：轴的动态调控贯穿癌症进展全周期     代谢-表观遗传-免疫轴并非静态存在，而是在肿瘤发生、转移、治疗抵抗等不同阶段呈现特异性调控模式，通过多维度协同推动癌症进展。 （一）肿瘤发生期：建立免疫抑制微环境     代谢紊乱驱动表观遗传重编程：肿瘤细胞的糖酵解增强导致乳酸积累，通过组蛋白乳酸化抑制抗原呈递基因（如MHC-I）表达，同时诱导肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）向M2型极化；     表观遗传调控免疫检查点表达：DNA甲基化、组蛋白甲基化等修饰可直接上调PD-L1、VISTA等免疫抑制分子，为肿瘤细胞构建初始免疫逃逸屏障；     代谢-表观遗传协同重塑基质微环境：癌代谢物甲基丙二酸激活癌症相关成纤维细胞（CAFs），通过表观遗传修饰促进细胞外基质（ECM）重塑，形成物理性免疫屏障。 （二）转移过程：靶器官的预适应与定植     原发肿瘤通过代谢物-外泌体介导远程调控：肿瘤来源的外泌体携带代谢酶和非编码RNA，进入靶器官后重编程驻留细胞的代谢与表观遗传状态，形成免疫抑制性的预转移龛；     靶器官代谢微环境驱动肿瘤细胞表观遗传适应：肝脏、肺、脑等不同器官的代谢特征（如肝脏的高葡萄糖水平、脑的脂质富集环境），可诱导转移肿瘤细胞发生特异性表观遗传改变，上调黏附分子和免疫抑制基因，促进定植；     免疫细胞代谢紊乱削弱抗肿瘤监视：转移部位的代谢竞争导致CD8+T细胞葡萄糖缺乏，通过表观遗传修饰诱导PD-1表达和功能耗竭，无法有效清除转移细胞。 （三）治疗抵抗期：适应性重塑维持生存     代谢重编程介导免疫治疗耐药：肿瘤细胞通过增强糖酵解或脂肪酸氧化，产生的代谢物抑制T细胞活化，同时通过表观遗传修饰稳定PD-L1表达，削弱PD-1抑制剂疗效；     表观遗传可塑性抵消靶向治疗效应：代谢抑制剂治疗后，肿瘤细胞可通过组蛋白去甲基化酶（如KDMs）激活替代代谢通路，形成“代谢-表观遗传”代偿环路；     铁死亡抵抗的代谢-表观遗传调控：肿瘤细胞通过谷氨酰胺代谢增强谷胱甘肽合成，同时表观遗传沉默ferroptosis相关基因（如ACSL4），抵抗免疫细胞介导的细胞毒性。 三：轴的关键调控节点与靶向策略     该轴的协同性为联合治疗提供了多个关键靶点，通过靶向核心节点可同时破坏代谢重编程、表观遗传可塑性与免疫逃逸，实现协同抗癌效应。 （一）代谢通路靶向：重塑免疫-表观遗传景观     糖代谢调控：抑制乳酸脱氢酶（LDHA）减少组蛋白乳酸化，增强CD8+T细胞功能；二甲双胍改善肿瘤缺氧微环境，提升免疫检查点阻断疗效；     氨基酸代谢干预：谷氨酰胺酶抑制剂JHU083可同时抑制肿瘤细胞代谢与增强T细胞氧化磷酸化，与PD-1抑制剂协同增效；精氨酸补充或精氨酸酶抑制剂可改善T细胞代谢缺陷，增强抗肿瘤活性；     脂质代谢靶向：ACAT1抑制剂减少胆固醇酯积累，增强T细胞受体信号传导，与PD-1抑制剂联合提升疗效。 （二）表观遗传调控：解锁免疫应答潜能     DNA甲基化抑制剂：地西他滨、阿扎胞苷可逆转免疫相关基因的甲基化沉默，增强肿瘤免疫原性，与CTLA-4、PD-1抑制剂联合在卵巢癌、黑色素瘤模型中显示协同效应；     组蛋白修饰调节剂：HDAC抑制剂（如恩替诺特）可清除髓系来源抑制细胞（MDSCs），增强T细胞浸润；EZH2抑制剂逆转H3K27me3介导的免疫基因沉默，s敏感化冷肿瘤对免疫治疗的响应；     表观遗传编辑工具：CRISPR介导的靶向表观遗传编辑可特异性激活T细胞效应基因，优化过继性细胞治疗（ACT）的疗效。 （三）上游信号与微环境调控：全面瓦解轴的协同效应     信号通路靶向：抑制PI3K/AKT/mTOR、NF-κB等上游通路，可同时阻断代谢重编程、表观遗传异常与免疫抑制分子表达；     微生物群调控：肠道菌群代谢物（如吲哚-3-乳酸、短链脂肪酸）可通过表观遗传修饰调节CD8+T细胞和巨噬细胞功能，补充特定益生菌或代谢物可增强免疫治疗疗效；     饮食干预：生酮饮食、热量限制可通过调节酮体、谷氨酰胺等代谢物水平，影响表观遗传修饰，改善肿瘤免疫微环境，与免疫治疗协同。 总结思考     研究构建的“代谢-表观遗传-免疫轴”框架，彻底改变了癌症治疗的思维模式，从“单一靶点打击”转向“网络节点协同干预”。这一整合性视角不仅解释了为何单药治疗易产生耐药，更明确了联合治疗的核心逻辑：通过靶向轴的关键协同节点，同步破坏肿瘤的代谢适应性、表观遗传可塑性与免疫逃逸能力，从而克服其进化韧性。     代谢-表观遗传-免疫轴的发现，标志着癌症研究进入了多维度整合的新时代。通过解码三者之间的协同调控网络，开发针对该轴的联合治疗策略，有望突破传统治疗的瓶颈，为癌症患者带来更持久的治疗响应。     Wang, X., Luo, X., Xiao, R.et al. Targeting metabolic-epigenetic-immune axis in cancer: molecular mechanisms and therapeutic implications. Sig Transduct Target Ther 11, 28 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-025-02334-4

↑点击上图查看合集↑ 骨与软组织肿瘤是一类起源于间叶组织的高度异质性肿瘤，涵盖骨肉瘤、软骨肉瘤、尤文肉瘤、滑膜肉瘤、脂肪肉瘤等原发亚型及骨转移瘤等继发性病变，其发病机制复杂、恶性程度高，致死率与致残率居高不下，严重威胁患者生命健康。目前，手术联合放化疗仍是临床主流治疗方案，但晚期患者5年生存率仍不足30%，临床治疗面临巨大挑战。因此，深入开展基础研究、挖掘肿瘤发生发展的核心机制并探索新型诊疗策略，已成为领域内的迫切需求。 得益于技术革新与多学科协作，骨与软组织肿瘤基础研究近年来进入快速发展阶段。近年来，随着单细胞测序、空间转录组、患者来源类器官等核心技术的广泛应用，全球骨与软组织肿瘤基础研究领域成果丰硕，在耐药和转移分子机制解析、肿瘤微环境调控机制、新模型新技术学科交叉等方面取得多项重要进展，为临床诊疗革新提供了坚实的理论支撑。本文将围绕这些关键方向，系统梳理2025年骨与软组织肿瘤基础研究的最新进展，为研究者提供参考，助力基础研究成果向临床转化。 一、检索策略及总体情况 为全面把握2025年骨与软组织肿瘤基础研究的整体格局、核心热点及发展趋势，笔者首先开展了系统的文献检索与数据分析。 笔者于Web of Science及PubMed数据库中，采用Musculoskeletal tumor/oncology、Orthopedic oncology、chordoma、Bone Tumor、Soft-tissue Sarcoma、Osteosarcoma、Chondrosarcoma、Ewing Sarcoma、Giant Cell Tumor of Bone等关键词，检索2025年发表的相关文献。经严格筛选剔除临床研究、个案报道及综述类文献后，最终纳入5980篇基础研究文献。对检索结果分析显示，研究方向主要集中于分子生物学、生物化学、药理学、细胞生物学等领域（图1）；发文量排名前三的国家依次为中国（2194篇，占比36.7%）、美国（1341篇，占比22.4%）及德国（413篇，占比6.9%）（图2）。发文量前十的学术单位中，中国有2家单位入选，分别为上海交通大学（第6位）和北京大学（第10位）（图3）。 图1 2025年基础研究主要关注方向 图2 发文量最多的10个国家的发文量统计 图3 发文量最大的学术单位统计 为明确2025年度该领域研究热点，笔者采用VOSviewer 1.6.20软件对文献关键词进行热点及关联性分析。结果显示，骨肉瘤仍是研究最为集中的肿瘤类型；研究热点主要聚焦于化疗耐药机制、肿瘤转移机制、肿瘤免疫治疗、炎症反应、肿瘤微环境、表观遗传学及生物材料等领域（图4）。与既往研究相比，当前研究更注重探索肿瘤耐药与转移的分子机制及关键靶点，解析肿瘤细胞与微环境中其他细胞、细胞外基质的复杂相互作用，并结合人工智能、新型生物材料、3D打印等技术开展多学科交叉转化研究。 图4 2025年骨与软组织肿瘤基础研究领域热点分布 上述检索与热点分析明确了2025年领域内的核心研究方向，其中分子机制解析、肿瘤微环境调控及免疫治疗是三大重点。接下来，本文将首先聚焦关键信号通路与分子靶向治疗领域，梳理其最新研究进展。 二、关键信号通路与分子靶向治疗研究进展 关键信号通路的异常激活是骨与软组织肿瘤发生发展的核心驱动因素，解析其调控机制并挖掘靶向位点，是开发新型治疗方案的关键突破口。本节将围绕核心信号通路、表观遗传调控及代谢重编程三大维度，阐述分子靶向治疗的研究进展。 1、核心信号通路调控机制 Adrienne M. Flanagan等人[1]发现，染色质碎裂是骨肉瘤及多种肉瘤和癌的持续突变过程，导致TP53失活和癌基因扩增，以及下游信号通路的表达紊乱，也是骨与软组织肿瘤高度异质性的潜在原因。骨与软组织肿瘤的发生发展依赖Wnt/β-catenin、PI3K/AKT、CSF1/CSF1R、Notch、RAS/MAPK等多条核心信号通路的异常激活与调控。以骨肉瘤为例，其被认为起源于成骨细胞谱系中任意分化阶段细胞的恶性转化，主要受Notch、Wnt及受体酪氨酸激酶（RTK）等通路调控，进而启动细胞失控性增殖[2]。 核心信号通路调控机制的解析为新型治疗药物研发奠定了坚实基础。既往研究表明，Wnt/β-catenin通路激活可通过上调SPARC、MUC15等分子表达，促进肿瘤恶性表型形成及化疗耐药[3]；Notch信号通路可通过磷酸化ERK、上调CEMIP/SKA3等效应分子，且常与PI3K/AKT等通路交叉作用，驱动肿瘤增殖、侵袭及转移[4]。此外，STAT3及PI3K/AKT/mTOR等通路可通过调控铁死亡进程，影响肿瘤细胞增殖与凋亡，为骨与软组织肿瘤靶向治疗提供了潜在方向。t（1；2）易位导致肿瘤微环境中CSF1/CSF1R通路过表达可诱导巨噬细胞等非恶性细胞募集并极化为M2表型，导致腱鞘巨细胞瘤的进展，靶向CSF1/CSF1R轴有望在腱鞘巨细胞瘤的系统治疗中发挥重要作用[5]。 图5 骨肉瘤发生的驱动因素[2] 1️⃣ Wnt/β-catenin通路： Wnt/β-catenin通路研究已深入至亚型特异性调控网络，越来越多证据表明，该通路异常激活与骨肉瘤细胞干性增强、侵袭能力提升密切相关[3]。Yang等[6]发现，H3K4me3去甲基化酶KDM5A在骨肉瘤中高表达，且与患者不良预后相关；KDM5A/HOXA5轴可通过激活Wnt/β-catenin通路调控骨肉瘤进展；CGREF1可通过调控Wnt/β-catenin信号通路参与骨肉瘤细胞周期调控，敲低CGREF1可显著抑制骨肉瘤细胞在体外及体内的增殖能力。Lin等[7]研究证实，骨肉瘤中CD155表达上调，可通过SRC/AKT/GSK3β信号轴激活Wnt/β-catenin通路，增强肿瘤细胞干细胞样特性，进而提升肿瘤恶性程度并诱导治疗抵抗；而CD155抑制剂曲克芦丁可减弱SRC/AKT/GSK3β信号级联反应，减少β-catenin核定位，削弱骨肉瘤细胞干性，提高治疗敏感性。在多发性骨髓瘤领域，Gu等前期研究[8]发现，吡哆醇-5'-磷酸氧化酶（PNPO）水平升高与患者不良预后相关，PNPO可通过外泌体促进多发性骨髓瘤细胞增殖及破骨细胞分化；机制上，PNPO-DVL3-GSK3β轴可通过激活Wnt/β-catenin通路，促进多发性骨髓瘤细胞增殖与骨浸润；靶向PNPO的药物艾曲波帕可有效抑制骨髓瘤细胞增殖及破骨细胞分化，为多发性骨髓瘤治疗提供了潜在策略。 2️⃣ PI3K/Akt/mTOR通路： PI3K/Akt/mTOR通路是调控细胞生长、增殖、存活、代谢及迁移等生物学过程的关键通路，其活性与骨肉瘤对阿霉素（DOX）的敏感性密切相关[9]。Li等[10]通过CRISPR筛选发现，PRKDC在DOX处理后的细胞及化疗耐药性骨肉瘤中高度激活；敲除PRKDC可显著增强骨肉瘤细胞对DOX的敏感性，该结果在体内外模型及骨肉瘤类器官模型中均得到验证。进一步机制研究表明，PRKDC可通过招募GDE2稳定GNAS，进而激活PI3K/Akt通路；而GNAS可直接调控AKT磷酸化，最终介导骨肉瘤DOX耐药。Shen等[11]发现，ESPN高表达的骨肉瘤患者总体生存率及无转移生存率均显著降低；ESPN可通过与PI3K直接相互作用激活PI3K/AKT/mTOR通路，进而通过mTOR/S6K/S6轴促进ZEB1翻译，启动上皮-间质转化（EMT），最终促进骨肉瘤增殖与转移。靶向ESPN或其调控的PI3K/AKT/mTOR/ZEB1信号通路，有望为骨肉瘤治疗提供新方向。 图6 PRKDC招募GDE2稳定GNAS蛋白表达，从而激活PI3K/AKT通路介导骨肉瘤DOX耐药的作用机制[10] 2、表观遗传与基因调控机制 除核心信号通路的异常激活外，表观遗传调控作为基因表达的重要调控方式，在骨与软组织肿瘤的进展中发挥着不可忽视的作用，其研究为靶向治疗提供了新的维度。表观遗传是指DNA序列未发生改变时，基因表达出现的可遗传变化，主要包括染色质修饰、DNA甲基化〔即将S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的甲基共价结合至胞嘧啶嘧啶环5位，进而导致基因沉默〕及RNA修饰三大类，广泛参与骨与软组织肿瘤的发生发展、侵袭及耐药等过程的调控。 近年来，表观遗传调控机制研究呈现亚型细分趋势。Li等[12]发现，N7-甲基鸟苷（m7G）调节剂METTL1及组蛋白去乙酰化酶1（HDAC1）在骨肉瘤中常高表达，且与化疗耐药密切相关，靶向METTL1-HDAC1轴可显著改善骨肉瘤的化疗抵抗。Hua等[13]前期研究尝试对骨肉瘤进行分子分型，发现染色体9p21.3区域缺失在骨肉瘤基因组中频率极高，导致该区域关键基因MTAP（甲硫腺苷磷酸化酶）缺失；MTAP是多胺代谢、腺嘌呤及甲硫氨酸补救途径的关键酶，其缺失发生率约为15%-20%，代表了一个重要的患者亚群。转录组测序结果显示，MTAP缺失型骨肉瘤中CD8⁺T细胞浸润不足，导致免疫检查点治疗效果不佳；而干预甲硫氨酸代谢可增强PD-L1表达，促进CD8⁺T细胞浸润，改善肿瘤免疫微环境，进而显著提升免疫检查点治疗疗效。Pu等[14]发现，长链非编码RNA TUG1在软骨肉瘤中可通过招募ALYREF稳定EZH2，进而通过H3K27me3修饰下调抑癌基因CPEB1表达，促进软骨肉瘤进展；外泌体中的TUG1可促进M2型巨噬细胞极化，加速软骨肉瘤进展，为软骨肉瘤治疗提供了新的潜在靶点。 表观遗传调控在免疫治疗中的作用日益凸显。研究表明，肿瘤细胞表观遗传失调可重塑肿瘤微环境免疫景观，进而抑制抗肿瘤免疫、促进肿瘤进展：一方面，SETDB1、HDAC8等组蛋白修饰酶异常表达，可调控免疫相关基因表达，影响T细胞浸润、激活及细胞毒性功能[15]；另一方面，表观遗传调控还可作用于肿瘤相关巨噬细胞、髓系来源抑制细胞等免疫细胞，塑造免疫抑制性微环境。 靶向表观遗传介导的肿瘤-免疫相互作用，是抑制肿瘤进展、突破现有免疫治疗局限的新兴策略。其中，DNA甲基转移酶抑制剂（如地西他滨）、组蛋白去乙酰化酶抑制剂（如恩替诺特）已被证实可增强免疫检查点抑制剂的抗肿瘤效果；针对EZH2、PRMT5、SMYD3等表观遗传因子的抑制剂，也展现出改善抗肿瘤免疫、提升免疫治疗应答的潜力。综上，表观遗传调控机制的解析为肿瘤治疗提供了新的靶点方向[16]。 3、代谢重编程调控机制 肿瘤细胞为适应恶劣微环境并维持恶性增殖，常发生显著的代谢重编程，其核心代谢酶的异常表达成为潜在治疗靶点。肿瘤细胞代谢重编程机制研究聚焦于关键代谢酶功能及能量代谢紊乱。2025年相关研究证实，骨与软组织肿瘤细胞存在显著的糖酵解及脂肪酸代谢异常，部分关键代谢酶高表达与肿瘤恶性程度及不良预后密切相关。这些代谢酶通过调控细胞内能量供应及生物合成过程，参与肿瘤细胞增殖、转移及耐药，成为潜在治疗靶点，具体调控网络机制仍是此领域的研究难点和热点[17]。 S-腺苷甲硫氨酸（SAM）是细胞内主要甲基供体，其合成依赖关键代谢酶甲硫氨酸腺苷转移酶Ⅱα（MAT2A）；EZH2作为甲基转移酶，可介导H3K27me3修饰。Sun等[18]发现，MAT2A在多种骨肉瘤细胞中高表达；联合应用MAT2A抑制剂（PF-9366）与EZH2抑制剂（GSK126），可显著增强骨肉瘤细胞内DNA损伤水平，激活肿瘤细胞凋亡，实现代谢供体与组蛋白甲基化的协同调控，增强骨肉瘤杀伤效果。以上分子层面的研究揭示了肿瘤进展的内在机制，而肿瘤的发生发展还深受外部微环境的调控，二者的交互作用共同决定了肿瘤的生物学行为。 三、肿瘤微环境交互网络与调控研究进展 骨与软组织肿瘤微环境是由肿瘤细胞、基质细胞、免疫细胞、神经细胞、细胞外基质及各类细胞因子共同构成的动态复杂生态系统，对肿瘤细胞增殖、侵袭、转移及治疗耐药性形成具有决定性调控作用[19]。一方面，癌相关成纤维细胞、成骨细胞、破骨细胞等基质细胞可通过分泌转化生长因子-β、白细胞介素-6等细胞因子，为肿瘤细胞提供营养支持及生存信号，同时介导骨基质降解与重塑，助力肿瘤细胞突破组织屏障，实现骨内定植及远处转移；另一方面，微环境中浸润的免疫细胞多呈免疫抑制表型，肿瘤相关巨噬细胞、髓系来源抑制细胞等可通过分泌抑制性细胞因子、表达免疫检查点分子，削弱T细胞等效应细胞的抗肿瘤功能，帮助肿瘤细胞逃避免疫监视。此外，细胞外基质过度沉积与纤维化重构，不仅形成物理屏障阻碍药物渗透，还可通过激活整合素等信号通路诱导肿瘤细胞发生EMT，增强其侵袭能力。更重要的是，微环境中的缺氧、酸性等应激条件可驱动肿瘤细胞表型异质性，促使其向耐药亚型转化，最终导致化疗、靶向治疗及免疫治疗效果受限。因此，解析骨与软组织肿瘤微环境对肿瘤细胞的调控机制，是突破当前治疗瓶颈的核心环节[20]。基于此，以下将从局部微环境调控及细胞间交互作用两个维度，梳理相关研究进展。 图7 骨肉瘤的局部微环境的形成与肺转移的可能机制[2] 1、局部微环境调控 局部微环境的理化特性是微环境调控研究的重要切入点。骨与软组织肿瘤因位置较深、血供不佳等特点，其微环境常呈现缺氧、低pH值等特征，这些理化特性与肿瘤耐药、转移密切相关。针对骨肉瘤等实体肿瘤的缺氧特征，笔者团队此前构建了一种仿生纳米反应器：将葡萄糖氧化酶（GOX）及乏氧激活前体药物替扎拉明（TPZ）负载于兼具介孔纳米材料特性及光热转化功能的聚多巴胺（PDA）颗粒中，再通过肿瘤细胞膜包被构建PGT纳米反应器。该纳米反应器在体内外均表现出显著增强的肿瘤靶向性及肿瘤穿透能力；被肿瘤细胞内吞后，经近红外激光照射可触发肿瘤组织内药物快速响应释放，同时耗竭葡萄糖与氧气、生成活性氧，实现肿瘤“饥饿致死”，并在瘤体内短暂形成均质缺氧环境，高效激活乏氧化疗前药的抗肿瘤活性，且下调肿瘤细胞内HIF-1α通路活性，实现微环境重塑。这种可持续的级联饥饿疗法-化疗联合方案，可协同高效杀伤缺氧肿瘤细胞。除饥饿疗法外，通过光动力治疗、放疗等方式重塑微环境，也是提高骨与软组织肿瘤治疗敏感性的潜在策略[19, 20]。 2、肿瘤细胞与细胞外基质或微环境细胞的交互作用 肿瘤细胞与微环境成分的动态交互作用是骨与软组织肿瘤研究的热点领域，其分子机制的解析可为靶向干预提供精准靶点。其中肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）等微环境细胞对肿瘤进展的调控作用被进一步阐明。 在骨与软组织肿瘤中，CAFs可通过分泌细胞外基质成分及细胞因子塑造促肿瘤微环境，促进肿瘤细胞增殖与转移。笔者团队[21]通过单细胞测序技术发现，CAFs在复发性骨肉瘤中浸润水平较高，且显著富集于EMT通路；CAFs中赖氨酰氧化酶（LOX）表达明显升高，可能介导骨肉瘤EMT进程并与不良预后相关。机制上，LOX可通过调节CAFs功能及巨噬细胞极化重塑肿瘤免疫微环境；靶向调控CAFs的LOX表达，可显著抑制骨肉瘤细胞迁移并促进其凋亡。Zhao等[22]构建了NGR修饰的CAFs来源外泌体，可将circ_0004872编码的短肽靶向递送至高肿瘤血管区域，通过诱导肿瘤细胞自噬依赖性铁死亡，有望逆转骨肉瘤化疗耐药。Guo等人[23]报道了一种复合水凝胶递送系统，其负载纳米声敏剂PCN-224@MnO2@HA（PMH）及SMAD3抑制剂SIS3；该系统可增强声动力疗法（SDT）中的活性氧（ROS）生成，同时通过SIS3阻断TGF-β/SMAD3信号通路重编程CAFs，减少细胞外基质中胶原蛋白沉积，促进免疫细胞浸润，进而提高抗肿瘤免疫反应。 巨噬细胞是免疫反应的核心细胞之一，笔者团队前期聚焦TAMs在骨肉瘤中的作用，通过巨噬细胞膜包被纳米递送系统靶向重编程TAMs为抗肿瘤表型，成功重塑骨肉瘤局部免疫微环境[24]。Zhang等[25]研究发现，HTR2B在骨肉瘤组织中低表达，且与患者不良预后显著相关；HTR2B激活可通过调控STAT1/NLRP3炎症小体通路，及提高OASL1⁺巨噬细胞（Mac-Oasl1，具有抗铁死亡、抗免疫抑制特性）亚群比例，进而促进CXCL10/CD86表达等机制增强抗肿瘤免疫反应。Zhang等人[26]发现骨肉瘤细胞来源迁移小体（OCDMs）可通过其功能单位迁移小体相关纳米颗粒（MANPs）富集的MFGE8蛋白，增强巨噬细胞吞噬能力并诱导M2极化，最终加速肿瘤的增殖与转移，靶向OCDM以调节肿瘤微环境可能具有治疗骨肉瘤的巨大潜力。。 综上，肿瘤微环境的免疫抑制特性是制约治疗效果的关键，而基于对这一特性的解析，肿瘤免疫治疗技术正不断迭代升级。 四、肿瘤免疫治疗研究进展 基于对肿瘤微环境免疫调控机制的深入理解，免疫治疗已成为骨与软组织肿瘤治疗领域的重要方向。肿瘤免疫治疗的核心优势在于可精准识别肿瘤细胞、疗效持久且不易产生耐药性，已成为继手术、放化疗、靶向治疗后肿瘤治疗的重要支柱。对于异质性强、传统治疗效果有限的骨与软组织肿瘤，免疫治疗为突破临床治疗瓶颈提供了全新思路。 骨与软组织肿瘤的免疫治疗主要分为以下四类：一是免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）治疗，二是细胞免疫治疗；三是肿瘤疫苗治疗；四是细胞因子治疗。其中前两部分是近年来研究最热门的领域。由于骨与软组织肿瘤中免疫微环境的抑制性，导致免疫治疗的临床试验结果不佳，因此如何通过联合增效克服ICIs耐药，以及促进细胞治疗技术的迭代，是近年来此领域的发展方向。 1、免疫治疗耐药机制与联合增效策略 随着骨与软组织肿瘤耐药机制研究的不断深入，联合治疗已成为突破耐药的关键方向。Sun等[27]发现，预后较差的骨肉瘤患者常伴随MHC I低表达，这与免疫治疗疗效不佳直接相关；依托泊苷在抑制骨肉瘤生长的同时，可显著上调肿瘤细胞MHC I表达，并诱导骨肉瘤细胞释放IL-33，进而活化CD8⁺T细胞。其机制主要包括两方面：一是IL-33与骨肉瘤细胞表面生长刺激表达基因2（ST2）结合，激活瘤内NF-κB信号并上调MHC I表达，增强CD8⁺T细胞毒性；二是IL-33与CD8⁺T细胞表面ST2结合，直接增强其抗肿瘤免疫效应。该研究提示，依托泊苷有望与PD-1抗体联合使用以提升治疗疗效。 2、细胞免疫治疗技术迭代 在各类免疫治疗方式中，细胞免疫治疗因其精准靶向优势，成为骨与软组织肿瘤研究的重点方向。其中，人类表皮生长因子受体HER2、双唾液酸神经节苷脂（GD2）、白细胞介素11受体α亚基（IL-11RA）、胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）、受体酪氨酸激酶孤儿样受体1（ROR1）及B7-H3等多种抗原已被作为CAR-T细胞靶点开展深入研究。然而，肿瘤患者经化疗、放疗及手术治疗后，自体T细胞数量减少且功能受损，不仅增加了自体T细胞的提取难度，还可能在治疗后引发细胞因子风暴，导致全身炎症反应综合征，甚至出现移植物抗宿主病（GVHD）等严重并发症。相比之下，NK细胞来源更广，可从健康供者外周血采集或通过细胞系制备，治疗成本更低，适用于病情危急、无法等待个体化配型的患者；且其体内半衰期短，安全性更高。机制上，CAR-NK细胞可通过多种受体及机制识别肿瘤抗原，受抑制性免疫微环境影响较小，穿透能力更强，更适用于骨与软组织肿瘤等深层实体肿瘤的治疗需求。这些优势使得CAR-NK细胞疗法的优化与应用成为骨与软组织肿瘤免疫治疗研究的重点，为细胞治疗的临床转化奠定了基础。Pui Yeng Lam等[28]采用mRNA瞬时转染技术改造NK细胞，构建出特异性靶向肝配蛋白A型受体-2（EphA2）的CAR-NK细胞；体外实验证实其可显著靶向杀伤肉瘤细胞，且在横纹肌肉瘤及骨肉瘤体内小鼠模型中表现出显著的抗肿瘤活性。 图8 骨肉瘤的潜在免疫治疗靶点[2] 综上，免疫治疗耐药是制约其临床应用的核心瓶颈，解析耐药机制并探索联合增效策略，是提升免疫治疗疗效的关键方向。 五、新模型、新技术与交叉学科研究热点 骨与软组织肿瘤研究的突破性进展，离不开疾病模型的迭代升级、核心技术的创新突破及多学科的深度融合。前文所述的分子机制解析、微环境调控及免疫治疗研究，均依赖于精准的实验模型与高效的技术手段；而传统研究因模型局限性、技术精准度不足等问题，难以精准复刻肿瘤异质性及微环境复杂性，制约了机制解析与临床转化效率。近年来，新型疾病模型的构建、高通量技术的革新及跨学科的交叉协作，有效突破了上述瓶颈，为肿瘤研究提供了更精准的研究工具、更高效的技术手段及更创新的研究思路，成为推动领域发展的核心引擎。以下将分别围绕疾病模型优化、新技术突破及交叉学科融合三大方向，简要阐述2025年相关研究热点与进展。 1、新型模型构建 疾病模型是解析肿瘤机制、筛选治疗药物的核心工具，新型模型的构建需兼顾肿瘤的异质性与微环境的复杂性，以更好地模拟临床肿瘤特征。患者来源类器官模型已成为该领域研究热点。骨肿瘤类器官（包括骨肉瘤、软骨肉瘤等）可高度复刻原发肿瘤的生长模式及细胞交互特征，在药物筛选、微环境研究中展现出显著优势。近期，Toru Wakamatsu等[29]成功构建软骨肉瘤患者来源类器官模型，并基于该模型证实PTCH1及BCOR突变可驱动Sonic Hedgehog（SHH）信号通路激活，为这类难治性肿瘤提供了新型临床前研究平台及潜在治疗靶点。然而，类器官也存在构建和维持成本高、长期培养稳定性不足，批次效应明显，且微环境模拟不完整等局限性。 除了类器官，患者来源肿瘤异种移植（PDX）模型的应用也逐渐增多，并具备独特优势，例如其结合基因编辑技术可构建精准模拟临床耐药及转移特征的模型，为治疗策略研发提供可靠工具。未来或可通过建立“患者-类器官-PDX模型”三位一体验证体系，先通过类器官筛选敏感药物，再在PDX模型中验证，最终结合临床病例数据建立预测模型，提升转化可靠性。 2、核心技术突破 核心技术的创新突破是骨与软组织肿瘤研究高质量发展的重要支撑，从细胞亚群解析到基因功能验证，新技术的应用正在重塑研究范式。单细胞与空间组学技术的应用不断拓展，实现了肿瘤细胞亚群分型、微环境交互及空间分布的精准解析，为机制研究提供了全新视角[30]。 CRISPR-Cas9基因编辑技术的精准性进一步提升，在基因功能验证、靶点筛选中发挥关键作用。Li等人[25]通过CRISPR-Cas9全激酶组筛选技术发现，蛋白激酶PKMYT1是决定骨肉瘤细胞对顺铂敏感性的核心负调控因子，抑制或敲低PKMYT1能显著增强骨肉瘤细胞对顺铂的敏感性。而PKMYT1抑制剂RP6306与顺铂联用具有显著的协同抗肿瘤效应，这为骨肉瘤顺铂耐药的逆转提供了靶向策略，进一步丰富了骨肉瘤化疗增敏的分子靶点库。Liao等人[31]通过单细胞测序和CRISPR筛选技术，筛选出MLF2是调控骨肉瘤肺转移的关键基因，通过激活IRE1α/XBP1-S-MMP9信号轴促进骨肉瘤肺转移。提出靶向PIM3/MLF2可以作为治疗骨肉瘤肺转移的新策略。多组学数据整合分析技术的优化，为解析复杂调控网络提供了强大支撑。 3、交叉学科融合 交叉学科的融合打破学科边界，为肿瘤研究注入了新活力。通过整合医学、材料学、工程学、人工智能等多领域技术与思路，为解决临床难题提供了全新方案。 新型生物材料与肿瘤联系密切，长久以来都是此领域的热点与发展前沿，生物材料既是机制研究的对象和途径，又可以作为新机制、新靶点转化的载体和平台。Chen等人[12]发现，N7-甲基鸟苷（m7G）调节剂METTL1及组蛋白去乙酰化酶1（HDAC1）在骨肉瘤中常高表达，且与化疗耐药密切相关。基于此，研究者开发了一种新型无载体纳米表观药物（siMBD-RNPs），将一线药物阿霉素（DOX）、靶向METTL1的siRNA（siMETTL1）及HDAC抑制剂贝利司他（BEL）共载，显著改善了骨肉瘤化疗效果。笔者团队[19-21, 24, 32]长期致力于研发新型抗肿瘤材料（如靶向纳米颗粒，生物膜包被递送系统等）研究，可实现药物的精准靶向递送，提高疗效并降低毒副作用。此外，工程技术与医学的结合，推动了类器官培养系统、微流控芯片等技术的创新，为基础研究与临床转化搭建了桥梁。 六、总结与展望 骨与软组织肿瘤作为相对罕见的肿瘤类型，近年来被越来越多地深入探讨和研究。2025年骨与软组织肿瘤基础研究取得多项关键突破，在肿瘤耐药与转移的分子机制解析、肿瘤微环境调控（如免疫细胞功能、神经-肿瘤调控、骨微环境交互等）、靶向与免疫治疗增敏策略、新型实验模型构建等方面均有重要进展，为临床转化提供了丰富的理论支撑。 尽管研究成果显著，但现有研究仍存在诸多不足：部分亚型（如罕见软组织肉瘤）的特异性机制尚未明确；基础研究与临床转化之间存在瓶颈，多数新型靶点与药物仍处于临床前阶段；肿瘤耐药机制的复杂性仍需进一步解析。未来研究应聚焦于疾病精准分型及各亚型特异性机制挖掘，强化多学科协作，推动基础研究成果向临床转化；同时优化个体化治疗策略，结合多组学多模态数据、人工智能方法及基因编辑技术，实现骨与软组织肿瘤的精准化、个体化诊疗，造福更多患者。 参考文献 [1] J. 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