有望催生预防肠癌的新药！

2024-02-29

*仅供医学专业人士阅读参考众所周知，癌症有逃避人体免疫监视的能力。不过我们提及癌症的免疫逃逸时，往往说的是晚期癌症。围绕晚期癌症免疫逃逸开展的基础研究，催生了免疫检查点抑制剂等改写癌症治疗范式的疗法。不知道你有没有想过，早期的肿瘤细胞作为人体内十分脆弱的异常细胞，它们究竟是如何避开人体免疫系统，最终发展壮大成难治的癌症的。遗憾的是，由于早期癌症的检测十分困难，相关研究非常少。因此，免疫抑制微环境形成之前的癌前组织或早期癌症，究竟是如何躲避人体免疫系统、并免于被清除，仍知之甚少。今天，由麻省理工学院（MIT）Ömer H. Yilmaz和哈佛医学院Judith Agudo领衔的研究团队，在顶级期刊《自然》发表一项重磅研究成果[1]，揭示了早期肠癌（包括癌前的腺瘤阶段）逃避免疫的秘密武器。他们发现，携带促肠癌基因变异但没有恶变的原始肠癌类器官，在植入小鼠的肠道之后，会重新启动仅在胎儿肠道发育时才表达的转录因子SOX17。这个转录因子不仅会抑制IFNγ受体的表达，让早期肿瘤细胞不响应杀伤性T细胞释放的IFNγ的杀伤作用，还会促使肿瘤细胞往免疫原性低的方向分化，躲避杀伤性T细胞的识别。简单来说，表达SOX17让早期的肿瘤细胞不感知、不响应IFNγ，从而避免了免疫系统的识别和清除。研究人员认为，这一发现对于预防良性肿瘤恶变有重要意义，或许可以将癌症扼杀在萌芽期。论文首页截图为了探索癌前的肠道腺瘤和早期肠癌是如何逃避免疫系统，并发展成难治肠癌的，Yilmaz团队先构建了携带Apc、Kras和Trp53突变（AKP）的肠癌类器官（AKP）。AKP虽然携带了与肠癌有关的基因变异，但是并没有恶变，因此他们把这个类器官称为“原始AKP类器官”。随后，他们将原始AKP类器官植入小鼠的肠道，直到进展为恶性肿瘤，然后从多个角度观察类器官的恶变带来的变化。他们注意到，类器官形成的肿瘤与原始AKP类器官在转录组和染色质可及性方面，存在较大差异。在后续的分析比较中，Yilmaz团队发现SOX17是带来改变的唯一转录因子。基于人肠细胞的研究，也得出了一样的结果。因此，他们认为，无论是小鼠和人类的早期AKP肠癌，在早期都会诱导转录因子SOX17高表达。SOX17现身然而，当Yilmaz团队将小鼠体内的AKP肿瘤细胞拿出来，并敲除SOX17之后，发现并不影响肿瘤细胞在培养基中生长，但是把SOX17缺失的类似官移植到小鼠的肠道之后，成瘤率仅有6%，而且肿瘤非常小；相比之下，SOX17正常的类器官成瘤率高达80%。解剖结果显示，SOX17正常的肿瘤免疫浸润较差，是典型的“冷肿瘤”，而少数存活的SOX17缺失肿瘤则显示出强大的瘤内免疫细胞浸润，包括许多CD4阳性和CD8阳性T细胞。不难看出，在体内条件下，SOX17的表达可能是抑制抗肿瘤免疫反应的关键。免疫浸润大不同在后续的研究中，Yilmaz团队基于不同免疫细胞缺陷的小鼠证实，对于SOX17缺失的AKP肿瘤而言，CD8阳性T细胞是发挥抗肿瘤免疫的主力。虽然SOX17正常的肿瘤免疫浸润较差，但是Yilmaz团队还是想知道SOX17究竟是能不能增强早期肿瘤细胞对CD8阳性T细胞杀伤的抵抗力。通过抗原转基因实验，他们发现SOX17确实增强了肿瘤细胞对CD8阳性T细胞杀伤里的抗性。SOX17究竟有什么魔法呢？居然能让脆弱的早期肿瘤细胞不怕CD8阳性T细胞！实验结果表面，转录因子SOX17至少有两方面作用。一方面，SOX17会与IFNγ的受体编码基因Ifngr1的启动子结合，抑制Ifngr1的表达。也就是说，表达SOX17的肿瘤细胞可能不再响应IFNγ的杀伤作用。另一方面，一旦IFNγ信号通路不能启动，增加肿瘤细胞免疫原性的MHC-I水平会下调，招募免疫细胞的细胞因子CXCL10水平也会下调。简单来说，高表达SOX17的肿瘤细胞变得“收敛”，不再招惹CD8阳性T细胞。机制示意图值得注意的是，除了早期肠癌之外，Yilmaz团队还证实，即使是癌前病变的腺瘤阶段，肠道环境也会诱导SOX17的表达，甚至是仅有Apc变异的最早期腺瘤阶段也如此。简单来说，SOX17从一开始就在给肠癌保驾护航。在研究的最后，Yilmaz团队在人体腺瘤和早期肠癌样本中检验了上述发现。结果显示，SOX17的表达与CD8阳性T细胞呈负相关，从而促进腺瘤和早期肠癌的免疫逃逸。总的来说，Yilmaz和Agudo团队的研究表明，在肠癌形成的最早阶段激活SOX17是保护癌前细胞免受免疫系统侵袭的关键步骤，如果能抑制SOX17，或许就能更好地预防肠癌。需要指出的是，已经有研究表明SOX17是个难成药靶点。目前，Yilmaz和Agudo团队正在寻找促进SOX17高表达的因素，希望以此为突破口，找到预防肠癌的药物。参考文献：[1].Goto N, Westcott PMK, Goto S, et al. SOX17 enables immune evasion of early colorectal adenomas and cancers. Nature. Published online February 28, 2024. doi:10.1038/s41586-024-07135-3本文作者丨BioTalker