IFNGR1

引言 脂质，作为一类复杂的生物分子，在维护细胞膜稳态、调控信号传导以及能量产生过程中扮演着不可或缺的角色。与脂质代谢密切相关的基因在肿瘤组织中常常呈现上调趋势。在快速增殖的癌细胞内，持续的脂质供应是维系它们生长环境的关键要素。 肿瘤中的脂质代谢深受肿瘤微环境（TME）及机体整体代谢状态的影响。例如，缺氧条件下肿瘤细胞会加速清除脂质，TME中的饱和脂质可以保护癌细胞免受氧化损伤，高脂喂养会加速小鼠的肿瘤发生、转移和免疫逃逸等。 尽管脂质代谢在膜功能维持、信号转导和能量供给中的核心地位已得到广泛认可，但关于特定脂质如何促进肿瘤发生的机制仍尚未完全阐明。过量的脂质积累常与肿瘤进展相伴，且在某些情境下，脂质的致瘤作用是通过TME中的免疫细胞所介导的。然而，究竟何种脂质分子是肿瘤发生与免疫逃逸的关键推手，目前仍是一个亟待探索的科学问题。 近日，来自美国洛克菲勒大学的Kıvanç Birsoy研究小组在Nature杂志上发表题为Glycosphingolipid synthesis mediates immune evasion in KRAS-driven cancer的研究论文，这篇文章运用功能基因组学与脂类组学等方法，揭示了鞘脂合成在癌症免疫逃逸中的关键角色。研究发现，通过阻断癌细胞中的鞘脂生成途径，特别是经由干扰素-γ（IFNγ）信号通路的调控，能够有效强化自然杀伤细胞及CD8+T细胞的抗肿瘤增殖效能。机制解析表明，鞘糖脂的减少显著提升了IFNγ受体亚基1（IFNGR1）的水平，介导IFNγ诱导的生长抑制及促炎信号传递。鞘糖脂合成的药理学抑制与当前检查点阻断疗法协同作用，促进了更为强劲的抗肿瘤免疫反应。这项工作明确了鞘糖脂是癌症免疫逃逸过程中不可忽视的关键脂质。 为了鉴定参与癌症免疫逃逸脂质通路，作者采用Kras突变小鼠胰腺导管腺癌（PDAC）细胞系HY15549，用靶向含296个脂质代谢基因的sgRNA文库进行转导，将细胞移植到C57BL/6J免疫活性小鼠、骨髓清除对照及NSG免疫缺陷小鼠中。KEGG分析显示膜脂质，包括鞘脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺在内的膜脂质的合成是免疫逃逸关键。 脂质组学发现免疫健全小鼠肿瘤中鞘脂富集，但在免疫缺陷的小鼠肿瘤中就没有。鉴于鞘氨醇在肿瘤中的上调，作者决定聚焦于鞘氨醇，探索其在肿瘤免疫逃逸中的作用机制。鞘脂为细胞膜成分，它的从头合成限速酶是SPT，生成3-酮鞘氨醇后转化为神经酰胺，再形成鞘磷脂等复杂膜鞘脂。免疫健全小鼠中，编码神经酰胺合成及鞘糖脂前体酶的基因对肿瘤生长非常关键，而鞘氨醇相关基因未显著影响，提示鞘糖脂产生可能与免疫逃逸密切相关。 为什么癌细胞需要从头合成鞘脂以实现免疫逃逸？作者构建了Sptlc1/2-KO细胞细胞，Sptlc1缺失抑制肿瘤生长，增强SPT功能会促进免疫正常小鼠的肿瘤生长，但不影响免疫低下小鼠。由此看来，抑制肿瘤内新生鞘脂合成可增强抗肿瘤免疫。 接下来作者研究了抑制癌细胞鞘脂合成对TME免疫细胞的影响，发现Sptlc1-KO肿瘤中的髓样细胞比例发生了变化，但浸润淋巴细胞的比例没有发生显著变化。Sptlc1-KO肿瘤中NK和CD8+ T细胞活化，细胞毒性相关基因如IFNγ上调，表明鞘脂的缺失改变了TME中毒性淋巴细胞功能。从头鞘氨醇脂的合成保护癌细胞免受NK和CD8+T细胞的免疫监视。 鞘脂介导NK和CD8+T细胞免疫逃逸的机制是什么？受到刺激后，NK与T细胞会分泌促炎细胞因子，通过表达FasL/TRAIL或IFNγ激活靶细胞凋亡和炎症，以及抗增殖信号级联反应。Sptlc1-KO胰腺癌细胞在免疫监视下，上调参与干扰素信号传导和反应途径的基因的表达。IFNγ主要由活化的NK和T细胞产生，鞘脂缺失增强IFNγ诱导的JAK1/STAT1磷酸化，使癌细胞对IFNγ介导的生长抑制敏感。CRISPR敲除Ifngr1/Jak1挽救了Sptlc1-KO细胞中IFNγ的抗增殖作用。IFNγ缺陷型小鼠中，Sptlc1-KO的抗肿瘤作用减弱，表明鞘脂保护癌细胞免受IFNγ信号影响。 膜脂质成分的变化可能会影响膜蛋白的功能，作者对全细胞和质膜蛋白进行了平行蛋白质组学分析，发现鞘脂合成缺失导致膜蛋白IFNGR1表达上调，与IFNγ敏感性增加相关。进一步CRISPR筛选揭示UGCG（UDP-葡萄糖神经酰胺葡萄糖基转移酶）影响IFNGR1水平，它催化神经酰胺转化为鞘糖脂的第一步，表明鞘糖脂与IFNGR1的膜表达之间存在联系。 Eligustat是一种小分子UGCG抑制剂，也是一种耐受性良好的临床药物，用于减少脂质积累，Eligustat联合检查点阻断疗法治疗KRAS驱动的肿瘤，有显著的协同抑瘤效果。单独使用Eligustat治疗没有显著效果，这可能是由于靶向不完全或是TME中有其他免疫细胞的影响。TCGA-PanCanAtlas数据集也显示，UGCG的高表达与胰腺导管腺癌的病情严重程度之间存在显著关联。 综上所述，这项工作揭示了鞘糖脂在KRAS驱动的癌细胞免疫逃逸过程中扮演着至关重要的内源性制约角色。鞘糖脂通过调控IFNGR1的表达促进了癌细胞的免疫逃逸能力。此外，本研究还通过联合药理学干预来调控细胞膜鞘脂，可能是一条增强免疫治疗疗效的创新策略。 展望未来，膜鞘糖脂的增加是否可预测癌症进展及患者对免疫治疗响应性？是否仅限于KRAS突变的肿瘤类型？还是具有更广泛的普适性从而能够惠及更多种类的癌症患者？这些问题都值得进一步研究。 参考文献 https://doi.org/10.1038/s41586-024-07787-1 责编|探索君 排版|探索君 文章来源|“BioArt” End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版） 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？ 热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术 热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

*仅供医学专业人士阅读参考有句话叫“甲之蜜糖，乙之砒霜”，它适用的情景还真不少，比如各位重视健康和身材管理的朋友，听到油脂肯定是一脸嫌弃，但在营养物质匮乏的肿瘤微环境里，各种脂质可是会被癌细胞疯抢或努力合成的重要“战略资源”，而且它们的作用还不仅仅限于供能呢。在今天的《自然》上，一项由美国洛克菲勒大学研究团队主持开展的研究成果就显示，磷脂类物质中鞘糖脂（Glycosphingolipid）的合成，就对KRAS突变驱动的肿瘤成功实现免疫逃逸至关重要：鞘糖脂合成水平与癌细胞表面的干扰素γ受体1（IFNGR1）数量多寡挂钩，阻断鞘糖脂合成会使IFNGR1增多，就让癌细胞更容易被抗肿瘤免疫应答消灭[1]。论文首页截图虽说学界早就发现了各种脂质促癌症进展和转移的作用[2]，但还很少把“罪名”具体落到某一种具体的脂质分子上，这显然还不足以为精准干预策略指明方向，所以在本次研究中，洛克菲勒大学研究团队对KRAS突变型胰腺导管腺癌（PDAC，使用HY15549细胞系）开展了功能基因组学和脂质组学分析，以期找到对免疫逃逸有关键作用的脂质分子。基因集富集分析（GSEA）显示，与植入到清髓小鼠体内的癌细胞相比，在免疫健全小鼠体内成功存活并成瘤的PDAC细胞，合成鞘脂类分子及磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺的能力明显增强，提示它们可能与免疫逃逸相关，而汇总GSEA及脂质组学分析结果后，作为细胞膜重要成分之一的鞘糖脂，就成了唯一的“犯罪嫌疑人”。鞘糖脂与PDAC细胞成功实现免疫逃逸有关研究者们随即在实验中证实，敲除或敲低鞘糖脂从头合成过程所需的关键酶编码基因（Sptlc1/Sptlc2），即可显著抑制肿瘤生长，且先天免疫和适应性免疫应答均参与了抑癌：敲除相关基因后对肿瘤微环境的分析显示，NK细胞和CD8+T细胞都会赶来杀伤癌细胞。那么问题来了，合成鞘糖脂为什么能帮PDAC细胞逃避免疫系统的追杀呢？共培养实验显示，因敲除Sptlc1/Sptlc2而不能合成鞘糖脂的癌细胞与NK细胞或T细胞共培养时，细胞内干扰素信号相关基因表达均发生了显著上调，其中作用最不可或缺的是干扰素γ（IFNγ）。蛋白组学分析证实，敲除Sptlc1/Sptlc2使癌细胞的膜蛋白丰度发生了剧变，水平上调最明显的就有干扰素γ受体1（IFNGR1），意味着癌细胞更容易与NK细胞或T细胞分泌的IFNγ结合，随后被迫启动JAK-STAT通路，诱导抗原呈递过程和促炎性细胞因子的产生，这些可都是有利于抗肿瘤免疫应答的利好信号，自然是癌细胞想要极力避免的。鞘糖脂合成决定了癌细胞膜表面的IFNGR1水平借助CRISPR筛选技术，研究者们还证实鞘糖脂是唯一影响IFNGR1水平的鞘脂类分子，敲除仅参与鞘糖脂合成的UGCG酶编码基因，即可上调IFNGR1表达；而凑巧的是，临床上用于治疗罕见病戈谢氏病的药物艾格司他（Eliglustat）就能抑制UGCG活性，将它与免疫检查点抑制剂（PD-1+CTLA-4抑制剂双免疫疗法）联合使用，果然实现了协同增效。研究者们表示，下一步探索的方向是明确鞘糖脂合成对癌细胞IFNGR1水平的影响，是否仅局限于KRAS突变型肿瘤，这将直接决定干预策略的适用范围，但奇点糕觉得吧，即使仅限于存在KRAS突变的癌症，从中可能受益的患者都数不胜数，肺癌、肠癌、胰腺癌，哪个不是治疗棘手的顽敌？赶紧临床研究走起吧~参考文献：[1]Soula M, Unlu G, Welch R, et al. Glycosphingolipid synthesis mediates immune evasion in KRAS-driven cancer[J]. Nature, 2024.[2]Martin-Perez M, Urdiroz-Urricelqui U, Bigas C, et al. The role of lipids in cancer progression and metastasis[J]. Cell Metabolism, 2022, 34(11): 1675-1699.本文作者丨谭硕

▎药明康德内容团队编辑蛋白质脂化修饰是一种至关重要的翻译后修饰（PTM）机制，这一过程受到40余种酶的精确调控，影响着超过1000种蛋白质底物。这种修饰作用对于细胞信号传导、物质转运和功能的维持发挥着核心作用，同时在调节细胞死亡、维护蛋白质稳定性以及其他基本生物学过程中也扮演着关键角色。在癌症的形成和进展中，蛋白质脂质化尤为关键，涵盖了多个方面，包括调控促进肿瘤生长的癌蛋白功能、调节免疫应答及新陈代谢的核心分子。尽管蛋白质脂化对癌症的影响已经得到了广泛认识，但在药物研发领域，这一机制的研究仍处于初步阶段，既面临挑战也蕴藏着巨大潜力。近期，《自然》杂志子刊Nature Reviews Cancer发表了一篇综述文章，深入分析了蛋白质脂化的生物学基础、在癌症中的异常调控，以及其中的潜在药物靶点。在今天的文章里，药明康德内容团队将为读者展示其中的精彩亮点，分享蛋白质脂化在癌症治疗中的前景。蛋白质脂化在癌症病理过程中的作用蛋白质脂化修饰是一种多样化的PTM机制，在多种生物学活动中扮演着关键角色。这种修饰显著提升了蛋白质分子在脂化位点的疏水性，使得蛋白质与细胞膜之间能够建立直接的物理相互作用，从而深刻影响蛋白质的定位、功能和相互作用。蛋白质脂质化大致可以分为两大类：构成性脂化（constitutive lipidation）和动态脂化（dynamic lipidation）。构成性脂化是蛋白质合成或成熟过程中固有的，脂质基团作为蛋白质不可分割的一部分被添加上去；而动态脂化则根据功能需求在成熟蛋白质上动态添加或移除脂质基团。构成性脂化修饰主要包括S-异戊二烯化（包括法尼基化和香叶基香叶酰化修饰）以及N-豆蔻酰化，而动态脂化中最常见的类型是可逆的S-脂酰化。图片来源：药明康德内容团队制图蛋白质脂化及其在癌症中的角色和治疗潜力是当前生物医学研究中的一个热点领域。作为一种PTM机制，蛋白质脂化在肿瘤的形成、进展和免疫调节中的异常调控揭示了众多未被充分挖掘的潜在药物靶点，为癌症治疗药物的开发带来了新希望。其中，与癌症密切相关的脂化蛋白，特别是关键的脂质转移酶和水解酶，由于它们与多种致癌途径的交互作用，成为了具有重大影响力的潜在治疗靶点。尽管这些酶在癌症中的突变并不普遍，但深入探究它们在致癌基因网络中的作用，可能为发现新的治疗策略提供契机。蛋白质的脂化作用主要发生在细胞内部，这一过程不仅影响蛋白质的分泌和在细胞表面的分布，还可能影响信号传递和抗癌免疫响应。值得注意的是，脂化蛋白也被发现存在于细胞外囊泡中，这一发现为其作为潜在的癌症生物标志物提供了依据。对于某些特定的分泌蛋白，比如Hedgehog和Wnt信号分子，脂化修饰对其旁分泌信号传递至关重要。鉴于完全抑制脂化途径可能产生不利影响，药物开发的策略应侧重于识别能够提供有效治疗且具有良好治疗指数的药物，这些药物可能单独使用或与其他疗法结合，以期获得更优的治疗效果。源自蛋白质脂化过程的新兴抗癌靶点 与S-异戊二烯化相关的潜在靶点S-异戊二烯化是一种发生在蛋白质合成后的快速且不可逆的过程，这种修饰持续存在于蛋白质的整个生命周期。这一过程由四种主要的蛋白质异戊二烯化转移酶催化——包括法尼基转移酶（FTase）和三种香叶基香叶酰化转移酶（GGTases I、II和III）。这些酶将异戊二烯基脂质基团附加到蛋白质C末端或其附近的半胱氨酸残基上，从而启动了S-异戊二烯化修饰过程。法尼基转移酶异戊二烯化过程在多种癌症蛋白的调控中扮演了重要角色，尤其是在四种RAS异构体（KRAS4A，KRAS4B，NRAS和HRAS）中。这些RAS蛋白在大约19%的癌症患者中出现突变，通常与治疗耐药性有关。例如，NRAS的激活性突变与黑色素瘤和某些类型的白血病相关联；KRAS突变则普遍见于胰腺癌和肺癌中；HRAS突变则与特定的头颈癌和急性髓系白血病（AML）相关。异戊二烯化通过调节这些癌蛋白的膜定位和信号传导，对它们的功能产生重要影响。针对这些RAS突变及其他异戊二烯化蛋白的治疗策略正在积极研究中。例如，抑制法尼基转移酶可能导致KRAS和NRAS从法尼基化转向由香叶基香叶酰化转移酶I介导的香叶基香叶酰化，这种转变可以恢复RAS蛋白的功能。化学蛋白质组学研究揭示，这种转变仅发生在少数FTase底物，揭示其机制可能有助于发现新的治疗策略和癌症生物标志物。2020年，Zokinvy作为针对蛋白质脂质转移酶的首个药物获得批准，展示了选择性地调节蛋白质脂化修饰来扩大法尼基转移酶抑制剂治疗指数的可能性。此外，由于HRAS蛋白仅通过FTase进行异戊二烯化，FTase抑制剂（FTIs）的使用可以特异性地阻断这一过程。近期研究重点放在使用FTIs治疗带有HRAS突变的头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）和AML。此外，FTIs与酪氨酸激酶抑制剂、KRAS G12C抑制剂、PI3Kα抑制剂和EGFR抑制剂等其他靶向药物的联合使用正在探索中，这些联合疗法策略在克服耐药性和防止癌症复发方面显示出潜在的优势，且未观察到显著的毒性。这些研究表明，FTIs可能不仅对RAS异构体，也对其他FTase底物具有治疗潜力。图片来源：123RF靶向异戊二烯生物合成过程抑制异戊二烯生物合成也是一种潜在的癌症治疗策略。他汀类药物通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）在胆固醇和异戊二烯生物合成上游发挥作用，但其在癌症治疗中的具体效果还未明确。另一方面，双膦酸类药物（如唑来膦酸）在乳腺癌的辅助治疗中显示出了潜力，这是因为它们能够针对破骨细胞中的异戊二烯二磷酸生物合成过程，从而有助于减少治疗后的转移和复发风险。具有亲脂性的双膦酸类药物具有更广泛的组织分布，并已显示出抑制RAS活性的能力。这类药物与雷帕霉素联用在KRAS驱动的小鼠肺腺癌模型中表现出了治疗效果。因此，进行前瞻性临床试验来明确将异戊二烯生物合成作为癌症一线治疗靶点的可行性是十分必要的。      与N-豆蔻酰化相关的潜在靶点N-肉豆蔻酰转移酶（NMT）N-肉豆蔻酰化是一种不可逆的C14:0脂化修饰，由NMT催化，作用于人类蛋白质组中200多种底物蛋白的N-末端甘氨酸上。在哺乳动物中存在两种NMT编码基因，即NMT1和NMT2，这两者在催化区域高度保守。当前研究表明，NMT1在大部分细胞中贡献了超过80%的NMT活性，而NMT2的特异性底物尚未被发现。因此，NMT1被认为是在癌细胞系中的核心必需基因。肉豆蔻酰化作用可促进蛋白质与细胞膜的动态结合，引发诸如S-酰基化等继发性PTM以及蛋白质间的相互作用，影响蛋白质复合体的酶活性或对可溶性蛋白质进行异构调控。NMT活性是癌症治疗中的一个重要干预点，因其能够影响多个难以靶向的癌蛋白。研究显示，抑制NMT可在肿瘤细胞中引发“氨基酸饥饿”反应，阻碍蛋白质合成，这一作用对于蛋白质翻译率较高的癌症尤其有效。此外，NMT抑制剂（NMTi）可能通过抑制ARF和ARL蛋白的功能，在敏感性癌细胞中引发内质网应激，这为多种癌症提供了治疗机会。NMTi通过消除ARF1蛋白肉豆蔻酰化诱导的未折叠蛋白反应（UPR），选择性地清除由化疗或致癌转化产生的衰老细胞。尽管NMT1和NMT2并未直接与癌症相关的突变有关，但研究显示NMT1的表达增加与癌症的进展以及乳腺癌和其他癌症的不良预后有关。目前并未发现NMT2的表达与癌症的严重程度或预后直接相关，虽然在某些血液细胞系和癌症中其表达趋于下降。NMT底物蛋白SRC家族激酶是最早被发现的NMT底物之一。随后的研究揭示，NMT能够调节涉及多个致癌途径的底物蛋白。这些NMT底物包括一些传统上难以作为药物靶点的致癌蛋白家族，例如ADP-核糖化因子蛋白（ARFs）、ARF样蛋白（ARLs），以及参与高尔基体重组与堆积的蛋白（GORASP）。图片来源：药明康德内容团队制图靶向肉豆蔻酰化的其他药理学途径针对豆蔻酰化的药理学策略展示了在癌症治疗领域的新兴途径。例如，BCR-ABL蛋白是伊马替尼的主要作用靶点，然而由于伊马替尼对ABL激酶的选择性不足，导致耐药性和毒性问题，这限制了其临床治疗效果的持续性。Asciminib是一种新型药物，通过靶向BCR-ABL的肉豆蔻酰结合位点，恢复其抑制作用，进而使BCR-ABL失活。2021年，asciminib获得FDA批准，成为首个靶向N-肉豆蔻酰化修饰的药物。此外，选择性诱导铁死亡作为癌症治疗的一个研究热点，展示了肉豆蔻酰化修饰在调节FSP1蛋白相分离中的作用，这种机制可通过药物干预激发铁死亡，对于GPX4功能缺失的黑素瘤和肺癌异种移植模型展现出了抗肿瘤活性。研究表明，ACBD6和ACSL1这两种蛋白在肉豆蔻酰辅酶A的运输与代谢过程中发挥着至关重要的作用，这一发现可能与某些癌症的发展机制密切相关。为了有效利用这一机制作为治疗靶点，有必要深入探究癌细胞如何调控脂质辅酶A的生物合成过程。此外，研究还指出，通过干预N-肉豆蔻酰化蛋白的分子伴侣，比如UNC119同源物，可以间接地调节N-肉豆蔻酰化过程。然而，针对UNC119的当前抑制剂在调控致癌信号传导方面的效果尚有限，这表明需要进一步研究和开发更有效的分子工具和药物策略。图片来源：123RF      与S-棕榈酰化相关的潜在靶点在人类中，S-棕榈酰化是一种由ZDHHC家族的23种蛋白所催化的可逆脂质修饰过程。棕榈酰基团的去除则由多种酰基蛋白硫酯酶（APT）催化，其中包括APT1、APT2及包含ABHD结构域的蛋白。虽然ZDHHC蛋白催化了大多数棕榈酰化事件，但它如何与APT蛋白相互作用以招募特定底物的机制目前还未完全阐明。目前已知超过2400种哺乳动物蛋白经历棕榈酰化，这些蛋白覆盖了广泛的功能类别，其中包括超过150种与癌症相关的致癌蛋白。转录增强相关结构域（TEAD）蛋白TEAD蛋白是通过Hippo信号通路调控细胞生长与增殖的关键因子，其棕榈酰化对于保持蛋白质稳定性、与YAP/TAZ蛋白的相互作用、以及转录活性至关重要。YAP/TAZ与TEAD的过度激活在多种实体肿瘤中被观察到，促进了开发能够结合TEAD棕榈酸口袋并破坏YAP/TAZ与TEAD之间相互作用的抑制剂。例如GNE-7883，这是一种TEAD棕榈酰化抑制剂，能强效抑制YAP/TAZ与所有TEAD家族成员的结合，并在非小细胞肺癌模型中逆转了对KRAS G12C抑制剂的耐药性。TEAD棕榈酰化抑制剂在针对间皮瘤的临床试验中展现了良好的耐受性和抗肿瘤活性。图片来源：123RFSTAT3作为一种促炎和促肿瘤的转录因子，其棕榈酰化和去棕榈酰化循环受到ZDHHC7、ZDHHC3和APT2的调控。棕榈酰化作用使STAT3定位至质膜，在此处被JAK2磷酸化，随后通过APT2催化的去棕榈酰化促使磷酸化的STAT3转移到细胞核内，激活目标基因的表达。ZDHHC7的敲除或通过小分子抑制剂抑制APT2及其相关的棕榈酰化作用能够抑制STAT3的激活，为STAT3依赖性癌症的治疗提供了新靶点。值得注意的是，不同组织中调控STAT3及其上游棕榈酰化信号蛋白的ZDHHC蛋白可能存在差异，这为实现组织特异性的调控提供了可能。ZDHHC在癌症免疫治疗中，蛋白棕榈酰化作用展现出了潜在的重要作用，尤其是在调节免疫检查点蛋白（如PD-L1和PD-1）的功能方面。这些蛋白的棕榈酰化过程主要由ZDHHC3和ZDHHC9酶催化，该过程可以阻止它们被泛素化和降解，从而影响免疫检查点的功能。不过，这一机制在T细胞环境中的效应还需进一步的实验验证。最近的一项研究通过在体内抑制ZDHHC20的活性，揭示了其在胰腺导管腺癌（PDAC）小鼠模型中促进转移性生长的关键作用。研究发现，ZDHHC20的活性仅与肿瘤的转移有关，而对细胞的存活能力或原发性肿瘤的生长并无显著影响。该机制可能涉及到通过棕榈酰化作用调节细胞表面受体，从而抑制肿瘤微环境中的先天免疫反应。值得注意的是，虽然ZDHHC20基因敲除的小鼠的存活和生育能力与正常小鼠无异，但在PDAC患者中观察到ZDHHC20的高表达水平与较差的生存预后相关联。因此，开发ZDHHC20抑制剂可能成为一种新的治疗策略。此外，干扰素（IFNs）在调节机体对抗肿瘤细胞的免疫反应中扮演着关键角色，其中IFNα作为癌症治疗的一部分已得到FDA的批准。在某些对免疫治疗产生耐药的患者中，观察到对IFNγ应答较弱，这一现象与IFNγ受体IFNGR1的加速降解有关。IFNGR1的棕榈酰化过程促进了其向溶酶体的运输和随后的降解。有研究表明，通过使用非特异性脂质生物合成抑制剂如丝裂霉素稳定IFNGR1，可以增强肿瘤的免疫反应，使肿瘤细胞对免疫治疗更加敏感。这些发现为癌症免疫治疗提供了新的潜在策略，突显了深入研究蛋白质棕榈酰化在肿瘤免疫调控中作用的重要性。      与分泌性蛋白脂化相关的潜在靶点形态发生素蛋白Wnt和Hh在胚胎发育及成人干细胞生态位的维持中起关键作用。这些分泌性蛋白需通过膜结合O-乙酰转移酶（MBOATs）进行脂化修饰才能进行分泌或信号传导。具体而言，Wnt家族由PORCN酶在保守型丝氨酸位点进行脂化修饰，而Hh家族在去除内质网信号肽后由HHAT酶在N-末端进行棕榈酰化，并在C-末端进行自催化的胆固醇化。这些形态发生素蛋白与MBOAT酶的关系高度特异，为通过抑制PORCN或HHAT特异性地靶向Wnt或Hh信号传导提供了可能。Wnt和Hh信号通常协同作用以维持癌症干细胞的活性，这在结直肠癌、胰腺导管腺癌和基底细胞癌中扮演着显著的角色。PORCN酶PORCN抑制剂（PORCNi）已经进入临床试验十年之久，但由于长期使用可能导致的骨密度降低等副作用，以及疗效尚不明确，它们还未成为癌症治疗的常规手段。Wnt信号通路被认为能通过排除肿瘤微环境中的T细胞来促进免疫抑制。一些研究表明，PORCNi可能改变免疫特征，从而支持其与抗PD-1检查点抑制剂的联合使用，目前相关的1期和2期临床试验正在进行中。最近报道的PORCN酶及其与WNT974复合物的结构为设计更具选择性的PORCNi开辟了新途径。在Hh信号通路中，Hh配体的N-棕榈酰化对于其在细胞外的分布和与受体PTCH1的结合至关重要，这一过程进而影响下游SMO的激活以及通过GLI转录因子进行的促存活信号传导。目前，尚未发现Hh的N-棕榈酰基水解酶，因此，预计HHAT抑制剂只影响三种Hh配体与PTCH1的结合，HHAT抑制剂很可能比PORCNi更具选择性和针对性。HHAT酶2021年，研究人员通过冷冻电子显微镜首次解析了HHAT的三维结构，揭示了其十次跨膜折叠构象和活性位点的细节，为HHAT抑制剂的开发提供了重要的结构基础。这些研究成果强调了HHAT在特异性地催化Hh配体脂化修饰中的作用，而非参与其他脂质的运输过程。此外，最近开发的Acyl-cLIP技术，一种基于酰基偶联的亲脂性极化诱导的检测方法，为高通量筛选出更具选择性的HHAT抑制剂提供了可能，为临床抗癌靶点的验证提供了工具。图片来源：123RF结语蛋白质脂质化在癌症的发展中扮演了关键角色，近期研究的进展为开发新的治疗策略带来了前所未有的机遇。特别是，直接靶向蛋白质脂质化位点及其相互作用位点已成为研究的重点领域，其中新一代的蛋白质脂质化抑制剂在研究中展现出了显著的效力与选择性。值得一提的是，2020年11月，法尼基转移酶抑制剂lonafarnib（商品名：Zokinvy）获批用于治疗早老症，凸显了蛋白质脂化作为治疗靶点的可行性。深入了解蛋白质脂化失调在癌症中的作用，特别是通过开发新的分析手段以检测和量化蛋白质脂化修饰的变化，对于精准制定治疗方案至关重要。结合蛋白质脂化抑制剂与特定的靶向疗法，有望在可接受剂量下实现持久且稳定的治疗效果。▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料：[1] Tate, E.W., Soday, L., de la Lastra, A.L. et al. Protein lipidation in cancer: mechanisms, dysregulation and emerging drug targets. Nat Rev Cancer (2024). https://doi.org/10.1038/s41568-024-00666-x免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新