肠道上皮细胞(IECs)中RNA N6-甲基腺苷(m6 A)修饰的解除影响肠道免疫细胞并导致肠道炎症。然而,脂肪质量和肥胖相关蛋白(FTO),m6 A去甲基化酶之一,在溃疡性结肠炎(UC)患者中的功能仍不十分清楚。 2023年9月21日,上海交通大学洪洁、陈豪燕及刘瑞欣共同通讯在Gut(IF=25)在线发表题为“Disruption of CerS6-mediated sphingolipid metabolism by FTO deficiency aggravates ulcerative colitis”的研究论文,该研究发现FTO缺乏破坏CerS6介导的鞘脂代谢可加重溃疡性结肠炎。该研究在UC患者的内部队列和外部队列中发现了FTO下调。DSS处理下,Ftoflox/ flox;Villin-cre小鼠肠道菌群失调,促炎巨噬细胞浸润增加,Th17细胞分化增强。 FTO缺乏导致编码神经酰胺合成酶基因CerS6的m6 A修饰增加,mRNA稳定性降低,导致CerS6下调,S1P在IECs中积累。随后,IECs分泌S1P触发促炎巨噬细胞分泌血清淀粉样蛋白A蛋白1/3,最终诱导Th17细胞分化。此外,通过生物信息学分析和实验验证,作者发现FTO表达较低的UC患者可能对vedolizumab治疗有更好的反应。总之,FTO下调通过降低CerS6表达促进UC,导致IECs中S1P积累增加,并通过m6A依赖机制加重结肠炎。UC患者较低的FTO表达可能会增强他们对维多单抗治疗的反应。 一般来说,S1P水平受两种酶(Sphk1和Sphk2)的活性调控,这两种酶催化鞘氨醇磷酸化,或者通过控制鞘氨醇的量来调节在神经酰胺合成酶家族(CerS1-6)中,有报道称Cers2和Cers6可调节大脑、衰老胃平滑肌细胞和葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的炎性结肠中的鞘氨醇水平。然而,m6 A修饰是否会影响神经酰胺和S1P的平衡尚不清楚。 该研究检测了m6 A修饰在UC患者中的参与,并发现了FTO的保护作用,这对UC具有重要的生物学、机制和临床意义。作者研究了FTO介导的m6 A修饰在表观遗传稳定CerS6(一种参与鞘脂代谢的必需酶)中的作用,强调了m6 A外转录组修饰在UC和鞘脂代谢中的关键作用。该研究对UC患者的临床管理具有实际意义,并有可能为临床试验提供新的创新方法。评估FTO表达水平和鞘脂代谢水平对于使用生物制剂和S1PR调节剂有效管理UC患者至关重要。