Vedolizumab

2025年3月14日，由中南大学湘雅二医院吴小川教授团队在《Clinical Reviews in Allergy and Immunology》杂志上发表一篇题为“The Role of M6A Modification in Autoimmunity: Emerging Mechanisms and Therapeutic Implications”综述文章。 摘要     N6-甲基腺苷（m6A）作为一种普遍存在且关键的RNA修饰，在自身免疫性疾病发病机制中发挥核心作用。通过调节免疫细胞的发育、活化、迁移与极化，以及炎症通路，m6A在固有免疫防御和适应性免疫的形成中至关重要。本文全面概述了m6A修饰的特征，揭示其失调如何影响免疫反应的强度与持续性、破坏免疫耐受、加重组织损伤并促进自身免疫的发生。具体实例包括其在系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等系统性自身免疫病，以及多发性硬化症、1型糖尿病等器官特异性疾病中的作用。此外，本综述探讨了靶向m6A相关酶（“writer”、“erasers”与“reader”）的治疗潜力，并总结了干预策略的最新进展。通过聚焦m6A修饰的机制与治疗意义，本综述阐明了其作为自身免疫性疾病诊断与治疗潜在工具的价值，为精准医疗的发展奠定基础。 引言     自身免疫性疾病（ADs）是一组由固有免疫和适应性免疫失调引起的疾病，最终导致自身组织损伤或多系统功能障碍。全球自身免疫性疾病的患病率约为10%，且发病率呈逐年上升趋势，严重影响患者生活质量并增加医疗负担。自身免疫性疾病的关键特征是自身抗原特异性T细胞与B细胞从非炎症反应向炎症反应转变，以及自身抗体反应的产生，但并非所有产生自身抗体的个体都会出现疾病症状。此外，尽管治疗策略已取得进展，临床医生仍面临疾病复发、治疗反应个体差异、靶向治疗手段匮乏及显著长期副作用等挑战。因此，深入研究自身免疫性疾病的潜在病理生理机制，挖掘可预测疾病进展、实现患者分层的生物标志物，对改善早期诊断与个体化治疗具有迫切需求。     自身免疫性疾病的病因复杂且涉及多因素，遗传与环境因素均被认为在其发病机制中起关键作用。虽然风险基因变异会增加自身免疫性疾病的易感性，但仅依靠经典遗传学无法完全解释患者的表型多样性，也无法解释基因相同个体（如单卵双胞胎或克隆动物）在疾病易感性与进展方面的差异。新兴证据表明，表观遗传学在连接自身免疫性疾病的遗传易感性与环境触发因素中发挥关键作用。表观遗传学涉及染色体上可遗传的变化，这类变化不改变核苷酸序列，通过DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质可及性改变及RNA修饰等机制，在免疫细胞分化、功能、可塑性与记忆形成中起重要作用。这些调控过程决定了免疫细胞如何应对病原体、维持免疫稳态，以及参与自身免疫性疾病的发生。     在各类表观遗传调控机制中，RNA修饰受到越来越多的关注。迄今为止，已发现超过100种不同的RNA修饰，其中N6-甲基腺苷（m6A）最为普遍。m6A在调节免疫反应与驱动自身免疫性疾病进展中起关键作用，它可影响RNA的剪接、稳定性与翻译，最终塑造免疫细胞的基因表达与分化，进而改变免疫细胞功能，影响免疫反应的强度与持续性。本文围绕m6A修饰，概述其对免疫过程的影响及其作为自身免疫性疾病诊断与治疗策略的可行性。 m6A RNA修饰 m6A RNA修饰概述     m6A是一种广泛存在的RNA修饰，定义为在RNA中腺苷的N6位添加甲基。它对整个RNA生命周期具有显著影响，涵盖转录、剪接、输出、稳定性与翻译等过程，且同时作用于编码RNA与各类非编码RNA。当细胞受到刺激时，m6A修饰可快速改变特定转录本的半衰期与翻译效率，有效重编程细胞表型，这一特性在胚胎发育、神经发生、昼夜节律、肿瘤发生及免疫反应等过程中至关重要。     m6A修饰由m6A甲基转移酶复合物（称为“writer”）、去甲基化酶（称为“erasers”）与结合蛋白（称为“reader”）动态且可逆地介导。writer通常靶向共有RNA序列RRACH，主要集中在3'非翻译区（UTR）、延伸外显子及终止密码子附近区域；erasers则选择性地从腺苷核苷酸中去除S-腺苷甲硫氨酸，调控基因表达与细胞命运。reader通过促进或抑制RNA结合蛋白与信使RNA（mRNA）靶点的结合、改变 mRNA空间结构来调控m6A功能，进而介导m6A的作用。表1列出了m6A修饰的主要成分及其各自功能。     m6A的writer与erasers参与m6A修饰与调控的相反过程，共同控制靶标m6A的状态，这对维持m6A平衡至关重要；而reader则通过与下游识别蛋白相互作用影响基因表达。现有研究表明，m6A以双向方式影响RNA稳定性——既可增强RNA稳定性，也可促进RNA降解（图1 展示了mRNA中m6A修饰的调控过程）。因此，在研究中需同时考虑RNA的特定修饰位点及不同reader的独特作用。 图1： mRNA中m6A修饰的动态过程。m6A甲基化由writer与erasers动态且可逆地调控；m6A以双向方式影响RNA稳定性，既可增强稳定性，也可促进其降解；而reader则通过与下游识别蛋白相互作用影响基因表达 m6A修饰的研究方法     近年来，m6A修饰检测方法取得显著进展，在揭示疾病机制与挖掘治疗靶点方面展现出巨大潜力。这些方法大致可分为三类：全局检测、转录组水平高通量检测及单基因位点检测。传统技术如薄层色谱法、斑点印迹法与液相色谱-串联质谱法，适用于分析m6A修饰的整体水平，可提供初步定性分析，但灵敏度较低。高通量测序方法（包括甲基化RNA免疫沉淀测序、m6A特异性酶促测定-连接测序）适用于大规模转录组分析，但分辨率较低。位点特异性m6A检测（如甲基化RNA免疫沉淀定量逆转录聚合酶链反应、基于单碱基延伸与连接的定量聚合酶链反应扩增）聚焦于特定基因的m6A修饰位点，可实现定量分析，但这类方法耗时且成本较高，更适合小规模研究。此外，可视化与计算机辅助检测方法有助于直接观察单个细胞或活细胞中m6A的分布与定位。     尽管检测方法持续改进，当前技术仍存在一定局限性与潜在偏差，可能影响结果解读。首先，许多方法在精密度、灵敏度与操作复杂性方面面临挑战，尤其在检测低丰度或稀有RNA样本时，易导致m6A修饰检测率低或定量不准确。其次，抗体特异性是关键问题——交叉反应可能引发假阳性或假阴性结果，尤其当修饰模式复杂或存在其他RNA修饰时。此外，由于m6A修饰具有动态性与可逆性，实时监测与精确定量仍存在技术难点。解决这些挑战对扩大m6A检测方法的应用范围至关重要，尤其是在单细胞分析、临床诊断等领域。 表2总结了当前主要m6A检测方法的分类、特征及优缺点。m6A修饰位点的数量与修饰的化学计量比是评估其生物学意义的关键因素。研究人员需根据具体研究需求选择合适的方法，整合各类检测技术并发挥其优势，为推进m6A甲基化评估方法提供新思路。 m6A修饰与免疫应答 免疫耐受的破坏或自身抗原的异常呈递，可能引发针对宿主表位的有害免疫反应，进而导致炎症、严重组织损伤及自身免疫性疾病的发生。研究表明，m6A在正常生理状态下不可或缺，同时也参与异常免疫反应的调控，它可与多种炎症信号通路相互作用，并协调固有免疫与适应性免疫，为自身免疫性疾病的机制研究与治疗提供了新视角。 m6A修饰与固有免疫 固有免疫应答是机体抵御病原体的第一道防线，由骨髓来源的细胞（包括单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞（DC）与自然杀伤细胞（NK细胞））介导。固有免疫细胞通过病原体识别受体与损伤感应受体（如Toll样受体（TLR））识别病原体相关分子模式，触发信号级联反应，产生Ⅰ型干扰素（IFN）与促炎因子，从而启动初始免疫应答。快速有效的固有免疫应答对抑制病毒复制、激活适应性免疫至关重要，但过度的促炎反应可能导致免疫损伤。 m6A被证实对固有免疫应答具有双重影响，扮演“双刃剑”角色。一方面，m6A可通过促进抗病毒RNA的输出与增强干扰素刺激基因的翻译，增强干扰素应答。例如，METTL3介导的m6A修饰主要通过激活TANK结合激酶1（TBK1）来增强Ⅰ型干扰素应答——TBK1可磷酸化METTL3的丝氨酸67位点，增强其与转录蛋白的结合能力。此外，TBK1还可通过METTL3介导的m6A修饰稳定干扰素调节因子3（IRF3）的 mRNA，并磷酸化新合成的IRF3，从而诱导Ⅰ型干扰素表达。Liu等研究发现，m6A修饰可抑制α-酮戊二酸脱氢酶（OGDH）-衣康酸通路，通过代谢重编程抑制病毒复制，为抗病毒策略提供了新方向。 另一方面，YTHDF3缺陷小鼠在病毒感染期间表现出干扰素诱导增强，这表明m6A可通过影响干扰素 mRNA稳定性、促进病毒扩散抑制干扰素应答。Zhang等也发现，YTHDF3可通过促进叉头框蛋白O3（FOXO3）的 mRNA翻译进而抑制病毒免疫应答。部分研究表明，病毒不仅可利用宿主的m6A修饰逃避免疫监视，还可抑制宿主的免疫防御，甚至可能改变宿主的m6A修饰以促进自身复制。例如，Li等发现SARS-CoV-2基因组的3'端存在丰富的m6A修饰，而METTL3可增加m6A修饰水平，降低维甲酸诱导基因Ⅰ（RIG-Ⅰ）的结合亲和力，进而减弱免疫应答。 除抗病毒免疫作用外，m6A对环状RNA（circRNA）的修饰在固有免疫中也发挥重要作用。circRNA是一类共价闭合的RNA分子，具有普遍性、多样性、稳定性与进化保守性等特征。m6A修饰的circRNA（如circSELF）可通过YTHDF2介导的抑制作用逃避免疫监视，被标记为“自身分子”以避免引发免疫反应；而缺乏m6A修饰的circRNA（如circFOREIGN）则可能触发免疫应答。因此，m6A修饰有助于免疫系统区分内源性与外源性circRNA，为免疫应答提供了额外的调控层面。此外，Gao等提出，m6A可通过阻止内源性双链RNA（dsRNA）积累来保护造血发育——METTL3缺失会激活识别受体通路，引发有害免疫反应并破坏造血过程。图2展示了m6A修饰与固有免疫应答的关联。 图 2 m6A 修饰在固有免疫中的作用及其对多种固有免疫细胞稳态与功能的影响  a m6A 修饰通过多种信号转导通路参与机体固有免疫应答，调控树突状细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞等固有免疫细胞的功能。b m6A 修饰影响多种固有免疫细胞（如树突状细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞）的稳态与功能 m6A修饰与树突状细胞（DC） 早在2005年，研究就发现RNA修饰可通过抑制单核细胞来源DC中TLR3、TLR7与TLR8的激活，调控DC功能。现有研究揭示，m6A对DC的活化与成熟具有双重影响：成熟DC的m6A水平高于未成熟阶段，而METTL3缺失会损害DC的活化与成熟。从机制上看，METTL3可通过m6A依赖的方式促进CD40、CD80及TLR4衔接蛋白TIRAP的翻译，增强TLR4/NF-κB通路活性，从而激活DC介导的T细胞应答。 另一方面，m6A修饰也可对DC功能产生抑制作用。例如，YTHDF1可识别m6A修饰的溶酶体组织蛋白酶转录本，降低常规DC的抗原呈递能力，抑制CD8⁺T细胞的抗原交叉呈递与抗肿瘤免疫。与野生型小鼠相比，YTHDF1缺陷小鼠对肿瘤的CD8⁺T细胞应答更强。 m6A修饰与巨噬细胞 巨噬细胞可根据不同刺激极化为两种表型：具有高效抗原呈递与T细胞激活能力的促炎M1型，以及具有免疫抑制功能的抗炎M2型。M1与M2巨噬细胞的平衡失调与多种自身免疫性疾病密切相关，且有充分证据表明m6A修饰可调控巨噬细胞活化，协调巨噬细胞的动态极化过程。 通过CRISPR筛选发现，METTL3是脂多糖（LPS）刺激下调控巨噬细胞活化的关键writer。TLR4信号抑制因子Irakm的转录本存在大量m6A修饰，METTL3缺失会导致Irakm mRNA的m6A水平降低、稳定性延长、IRAKM表达增加，最终抑制TLR4介导的巨噬细胞活化。在M1巨噬细胞表型诱导过程中，METTL3表达上调，而敲低METTL3会使巨噬细胞极化向M2型偏移。Janus激酶（JAK）-信号转导和转录激活因子（STAT）通路是一种高度保守的信号机制，可被50多种细胞因子激活，并受细胞因子信号抑制因子（SOCS）等多种调控因子抑制，在免疫应答调控中起关键作用。STAT1是M1巨噬细胞分化的关键调控因子，其 mRNA可被METTL3直接甲基化，进而增强稳定性与表达水平，促进M1巨噬细胞极化。此外，METTL3过表达可通过NF-κB依赖的方式减轻LPS诱导的炎症反应。另有研究表明，m6A甲基化可通过促进SOCS1的表达，调控细菌感染期间巨噬细胞的活化——降低METTL14水平会减少SOCS1的m6A修饰及其与YTHDF1的结合，导致SOCS1水平降低、TLR4/NF-κB信号增强、巨噬细胞反应加剧及炎症持续时间延长。 此外，病毒感染期间ALKBH5功能受损会增加OGDH转录本的m6A甲基化水平，导致其稳定性下降、蛋白表达减少，最终通过代谢重编程抑制OGDH-衣康酸通路，阻断病毒复制。FTO缺失也被证实会通过稳定STAT1与过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ），显著阻碍M1与M2极化，进而抑制巨噬细胞活化。IGF2BP2缺陷会增强M1表型，促进硫酸钠诱导的结肠炎。在干扰素-γ（IFN-γ）刺激下，巨噬细胞中RNA结合基序蛋白4（RBM4）水平降低，而RBM4可与YTHDF2结合降解m6A标记的STAT1 mRNA，进而影响细胞糖酵解通路与M1分化。m6A修饰在巨噬细胞极化与炎症反应中的动态变化，为自身免疫性疾病的抗炎治疗提供了潜在靶点。 m6A修饰与自然杀伤细胞（NK细胞） NK细胞作为细胞毒性淋巴细胞，可通过释放含穿孔素与颗粒酶的溶酶体颗粒杀伤靶细胞，并分泌细胞因子介导免疫应答。NK细胞的效应功能受IL-2、IL-15等关键细胞因子调控，这些细胞因子有助于增强NK细胞的抗肿瘤活性；而SOCS则通过负反馈抑制IL-2/15通路，抵消这一效应。 METTL3对维持NK细胞稳态、成熟与功能至关重要，它是IL-15受体下游通路（AKT-mTOR与MAPK-ERK）激活与完整性的关键因素，而该通路对NK细胞平衡不可或缺。METTL3缺陷会导致NK细胞数量减少、效应功能受损。FTO通过稳定SOCS mRNA，负向影响IL-2/IL-15诱导的JAK/STAT信号，FTO缺失会使NK细胞过度活化，但同时也会抑制NK细胞的细胞毒性。此外，m6A的reader YTHDF2可调控T-box家族转录因子Eomesodermin（Eomes）的合成，并与STAT5形成自我强化的反馈循环，促进NK细胞迁移、稳态维持与终末成熟；YTHDF2还可通过稳定Tardbp mRNA调控NK细胞增殖，其缺陷会损害免疫功能。 m6A修饰与适应性免疫应答 适应性免疫依赖于抗原特异性T细胞与B细胞的激活，二者的相互作用对维持免疫耐受至关重要。研究表明，m6A在调控T细胞与B细胞的分化、转录特征及功能中起关键作用，显著影响适应性免疫与自身免疫性疾病的进展。图3展示了m6A修饰对适应性免疫的影响。 图 3 m6A 修饰在适应性免疫中的作用。该图展示了适应性免疫中与 m6A 修饰相关的信号级联反应。左侧展示了m6A 修饰对 B 细胞成熟与发育的影响；右侧展示了其对 T 细胞平衡维持的影响，重点凸显了其对 CD4⁺T 细胞、非常规 T 细胞（γδ T 细胞与恒定自然杀伤 T 细胞（iNKT 细胞））及 CD8⁺T 细胞生长与活性的调控作用。 m6A修饰与CD4⁺T淋巴细胞 CD4⁺T淋巴细胞包括辅助性T细胞（Th）1型（Th1）、Th2、Th17、滤泡辅助性T细胞（Tfh）及调节性T细胞（Tregs）等亚群，是细胞免疫的主要效应细胞，在免疫应答与自身免疫性疾病中发挥不同作用。m6A修饰可影响自身免疫及宿主-病原体相互作用中CD4⁺T细胞的致病能力。例如，研究发现，由METTL3与METTL14介导的m6A修饰可通过影响共刺激分子CD80与CD86的翻译，调控T细胞增殖，而CD80与CD86可增强CD4⁺T细胞应答。m6A erasers ALKBH5缺失会导致IFN-γ与CXCL2 mRNA的m6A水平升高、表达降低，进而减弱CD4⁺T细胞应答。在HIV感染期间，CD4⁺T细胞中宿主与病毒 mRNA的m6A水平均显著升高，而沉默m6A的writer或erasers分别会降低或增加HIV-1复制。此外，m6A修饰在CD4⁺T细胞的分化与功能塑造中也起关键作用。 Th1/Th2/Th17细胞 Th1、Th2与Th17细胞的稳定平衡是维持免疫系统稳态的关键。Th1细胞以表达T-bet、产生IFN-γ为特征，可增强抗原呈递并介导对胞内病原体的应答；Th2细胞以表达GATA3、产生IL-4、IL-5与IL-13为特征，可促进针对胞外病原体的体液免疫；Th17细胞则表达维甲酸相关孤儿受体γt（RORγt）、分泌IL-17/IL-22，与自身免疫性疾病的发病密切相关。METTL3缺陷会降低初始T细胞的m6A水平，破坏T细胞分化，使细胞向Th2方向偏移，而非Th1与Th17方向。m6A可标记SOCS家族基因的mRNA（这些基因编码STAT信号抑制剂，如SOCS1、SOCS3与CISH），初始T细胞中METTL3缺失会减缓 mRNA降解，导致SOCS蛋白水平升高，损害IL-7诱导的STAT5激活，进而阻碍T细胞稳态与分化。另有研究证实，METTL3缺陷可通过稳定SOCS3 mRNA，损害Th17细胞分化与浸润，导致IL-17A与CCR5表达降低。类似地，METTL14缺失会通过促进炎症与Th1/Th17细胞因子产生、抑制RORγt表达（阻碍Tregs诱导），破坏T细胞平衡。此外，在脆弱拟杆菌诱导的肠道炎症中，METTL14依赖的m6A修饰可通过增强miR-149-3p的剪接，影响Th17细胞分化。 Tfh细胞 Tfh细胞定居于B细胞滤泡，为生发中心形成提供多种信号，驱动B细胞的体细胞高频突变、亲和力成熟、类别转换及向高特异性浆细胞与记忆细胞的分化。Tfh分化受严格的转录调控，其中Bcl6可抑制Th1、Th2与Th17谱系决定分子，促进Tfh细胞形成；而TCF-1（由Tcf7编码）可通过Bcl6-Blimp1轴进一步调控这一过程。METTL3催化的m6A修饰可标记Tcf7转录本，增强TCF-7表达，从而促进Tfh分化。然而，另有研究得出相反结论：METTL3/METTL14诱导的m6A修饰可抑制诱导性T细胞共刺激因子（ICOS）的 mRNA表达，导致Tfh细胞分化缺陷。这种差异可能源于实验方法的不同，但也凸显了m6A修饰调控机制的复杂性，需进一步深入研究。 Tregs Tregs特异性表达Foxp3，可抑制自身反应性效应T细胞（Te）并负向调控免疫细胞。Foxp3缺陷突变的scurfy小鼠与免疫失调、多内分泌病、肠病、X连锁综合征（IPEX）患者均因缺乏Foxp3⁺Tregs，出现严重的自身免疫性疾病。在Tregs中，m6A mRNA甲基化主要定位于3'UTR与5'UTR的共有序列，METTL3缺失会增加Socs mRNA水平，抑制IL-2/STAT5信号（该信号对维持Tregs功能至关重要）。m6A可促进Socs mRNA降解，增强IL-2受体信号传导效率，进而提升Tregs的抑制功能。此外，METTL14可正向调控诱导型Tregs（iTregs）的稳定性与功能——METTL14缺陷细胞中mTOR通路激活会阻碍初始T细胞向iTregs分化，降低其在体外与体内的抑制能力。 m6A修饰与非常规T细胞 γδT细胞 γδT细胞是一类独特的T细胞亚群，主要分布于黏膜屏障，可快速响应应激与损伤信号，且无需MHC限制即可识别抗原，兼具固有免疫与适应性免疫特征，在免疫监视中不可或缺。根据TCR-γδ信号强度与抗原识别模式，γδT细胞可分为功能不同的γδT1（产生IFN-γ）与γδT17（产生IL-17A）亚群，Notch信号在这一过程中也起重要作用。 m6A修饰对γδT细胞的扩增、分化与功能至关重要。研究发现，ALKBH5可驱动γδT祖细胞发育，其缺失会导致胚胎发育期间γδT细胞扩增，而αβT细胞不受影响。从机制上看，ALKBH5缺陷介导的m6A高甲基化会破坏细胞分化，而抑制Jagged1/Notch2信号可增强γδT祖细胞的增殖与分化能力，增加γδT细胞数量。此外，METTL3介导的m6A甲基化可通过抑制内源性dsRNA生成、促进STAT1 mRNA降解，调控γδT1与γδT17细胞的功能。 恒定自然杀伤T细胞（iNKT细胞） iNKT细胞表达CD1d，其TCRα链相对恒定，而TCRβ链具有多样性。激活后，iNKT细胞可大量产生细胞因子，并表现出与NK细胞类似的细胞毒性。m6A甲基化对iNKT细胞稳态至关重要——T细胞中METTL14缺失会导致iNKT细胞凋亡增加、Va14-Ja18基因重排减少、成熟受阻，且对IL-2/IL-15与TCR信号的应答减弱。 m6A修饰与CD8⁺T细胞 CD8⁺T细胞是适应性免疫的重要组成部分，在抵御胞内病原体与靶向癌细胞中起关键作用。在激活信号作用下，初始CD8⁺T细胞会增殖并分化为效应T细胞（Te）与记忆T细胞。Te细胞包括表达杀伤细胞凝集素样受体G1（KLRG1）的短寿效应细胞，以及高表达IL-7受体（IL-7R）的记忆前体效应细胞。m6A修饰参与CD8⁺T细胞的扩增与分化——敲低METTL3会通过m6A依赖的方式调控细胞周期调控因子与转录因子（如IL-7R与DNA结合抑制因子3（ID3）），损害Te细胞增殖与扩增，导致短寿效应细胞减少、记忆前体效应细胞增加。尽管这些变化有利于长期Te细胞形成，但METTL3缺陷会导致初始CD8⁺T细胞与记忆T细胞总数显著减少，且对细胞凋亡产生严重影响。 此外，研究发现m6A相关蛋白是CD8⁺T细胞抗原特异性免疫的关键调控因子。METTL14缺失会破坏CD8⁺T细胞的浸润、分化与Te细胞激活，导致其功能异常，最终损害抗肿瘤能力。恶性细胞中FTO介导的m6A去甲基化会增加c-Jun、JunB与C/EBP的表达，重编程糖酵解代谢，损害CD8⁺T细胞功能；而沉默FTO可通过破坏糖酵解恢复CD8⁺T细胞活性，抑制肿瘤生长。类似地，HNRNPC水平降低与CD8⁺T细胞浸润增加、肿瘤生长与转移抑制相关；YTHDF1缺陷则可增强CD8⁺T细胞的抗肿瘤应答。m6A修饰可能成为抗肿瘤免疫治疗的潜在靶点——在METTL3或METTL14缺失情况下，YTHDF2可稳定STAT1与IRF1 mRNA，增强IFN-γ诱导的STAT1-IRF1轴活性，提高CD8⁺T细胞的细胞毒性，并增加肿瘤微环境中炎症细胞因子与趋化因子的水平。这一机制可改善免疫治疗耐药性黑色素瘤与结直肠癌中PD-1治疗的效果。此外，ALKBH5过表达可通过NF-κB-CCL5轴促进CD8⁺T细胞募集，抑制结直肠癌进展。 m6A修饰与B细胞 B细胞在免疫调控与宿主防御中发挥多种作用，是体液免疫的核心组成部分。成熟B细胞在接触抗原后会激活，并分化为浆细胞或记忆B细胞，从而实现快速且持久的抗体应答。B细胞分化与功能异常是多种自身免疫性疾病的重要诱因，使其成为现代免疫治疗的关键靶点。m6A修饰对B细胞的生物学特征与早期发育具有深远影响。 METTL3依赖的m6A甲基化调控造血干细胞向B细胞的初始分化，而METTL14缺失会显著降低成熟B细胞的m6A水平，严重阻碍B细胞发育。研究人员将CD19⁺B220midIgκ/λ⁻细胞群分为原B细胞、早/晚大型前B细胞与小型前B细胞——METTL3-METTL14复合物通过在 mRNA上添加m6A修饰，借助YTHDF2依赖的转录后调控，实现IL-7诱导的原B细胞分化。METTL14破坏会导致B细胞发育所需的转录组格局出现显著异常。具体而言，YTHDF2在抑制促进原B细胞增殖的转录本中起关键作用；但大型前B细胞向小型前B细胞的转化障碍与YTHDF1或YTHDF2无关，而是源于关键转录因子的上调失败。 生发中心（GC）是次级淋巴结构，在T细胞介导的免疫中对生成记忆B细胞与长效抗体分泌浆细胞至关重要。B细胞受体（BCR）与CD40信号共同促进GCB细胞扩增与阳性选择，而CD40/CD40L信号破坏会导致GC解体。METTL3介导的m6A修饰通过两种不同m6A reader的独特功能，影响GC的形成与维持：IGF2BP3支持Myc（B细胞增殖与阳性选择的关键因子）的表达，而YTHDF2则通过间接调控氧化磷酸化相关基因、促进 mRNA降解发挥作用。缺乏METTL3的GCB细胞会出现细胞周期进展延迟，且氧化磷酸化相关基因表达下调。类似地，METTL14通过YTHDF2依赖的机制（与Myc无关）维持GCB细胞发育——它可对Lax1、Tipe2等免疫抑制因子进行甲基化修饰，促进其降解，间接增强阳性选择所需基因的表达。在近期研究中，Turner等通过对1213种小鼠RNA结合蛋白进行CRISPR/Cas9敲除筛选，鉴定出调控浆细胞分化与存活的关键因子，发现YTHDF2可促进CD138⁺浆细胞积累，而真核翻译起始因子3（eIF3）亚基EIF3K与EIF3L则抑制这一过程。 m6A修饰与免疫检查点 免疫检查点是免疫系统中的关键调控分子，通过与配体结合、调节免疫应答的强度与持续时间，发挥“刹车”作用，维持免疫稳态与自身耐受。目前研究最广泛的免疫检查点包括程序性死亡蛋白1（PD-1）、程序性死亡配体1（PD-L1）、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）与T细胞免疫球蛋白黏蛋白域蛋白3（TIM-3）。PD-1/PD-L1通过募集磷酸酶降低T细胞激活水平，而CTLA-4则通过与CD28竞争B7配体，抑制T细胞激活。这些检查点的失调会导致对自身组织的耐受丧失，进而加剧或诱发自身免疫性疾病。 近期研究强调，m6A修饰通过影响免疫检查点的表达，在调控免疫应答（尤其是肿瘤免疫逃逸与免疫耐受）中起关键作用。METTL3可通过m6A修饰增强PD-L1表达，抑制CD8⁺T细胞激活，促进癌细胞增殖与转移。RNAm6A测序显示，METTL3可增加PD-L1 mRNA3'UTR区域的m6A修饰，而IGF2BP1可识别该修饰并介导RNA稳定性与PD-L1表达调控，进而抑制CD8⁺T细胞功能。FTO通过自噬/NF-κB/FTO轴对m6A进行去甲基化，诱导PD-1表达，抑制宿主对PD-1抗体治疗的应答。抑制FTO可通过下调免疫检查点基因表达重编程免疫应答，恢复CD8⁺T细胞的杀伤活性，最终克服免疫逃逸。在结肠癌中，FTO缺失会显著降低PD-L1表达，表明FTO在PD-L1表达调控中起正向作用。ALKBH5介导的m6A去甲基化可直接抑制巨噬细胞表面PD-L1表达，进而调控T细胞浸润与细胞毒性。YTHDF1通过介导m6A修饰抑制树突状细胞（DC）功能，降低抗原呈递与CD8⁺T细胞浸润，而敲低YTHDF1可增强肿瘤抗原交叉呈递，促进CD8⁺T细胞激活，提升PD-L1抗体治疗的效果。此外，YTHDF2表达与PD-1、TIM-3、CTLA-4等检查点表达呈正相关，表明其可能成为免疫应答的潜在调控因子。 m6A修饰与自身免疫性疾病 自身免疫性疾病的发生与进展与固有免疫及适应性免疫的异常密切相关。自身免疫性疾病具有高度表型异质性，可分为系统性自身免疫病与器官特异性自身免疫病。系统性自身免疫病包括系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）、硬皮病与银屑病；器官特异性自身免疫病则包括多发性硬化症（MS）、1型糖尿病（T1D）与炎症性肠病（IBD）。大量证据表明，m6A修饰在免疫应答中起关键作用，为其参与自身免疫性疾病发病提供了基础。靶向m6A甲基化调控因子可能成为减轻炎症与组织损伤的潜在策略。 m6A修饰与系统性自身免疫病 m6A修饰与系统性红斑狼疮（SLE） SLE的特征是免疫过度激活及T细胞与B细胞的自身耐受丧失。Luo及其团队首次揭示了m6A修饰与SLE的潜在关联，发现与健康人相比，SLE患者外周血单个核细胞（PBMC）中METTL14、YTHDF2与ALKBH5的 mRNA水平显著下调。值得注意的是，ALKBH5水平与SLE的临床特征（如抗dsDNA抗体阳性、皮疹与溃疡）相关。此外，ALKBH5还参与调控SLE中T细胞的凋亡与增殖。 在SLE患者中，CD4⁺T细胞的METTL3表达下调，且与疾病活动度呈负相关。METTL3通过稳定Foxp3 mRNA促进Tregs分化，而药物抑制METTL3会增加慢性移植物抗宿主病（cGVHD）小鼠的自身抗体生成，并加剧狼疮样症状。此外，m6A修饰还影响CD4⁺T细胞的线粒体功能——SLE患者的线粒体NADH脱氢酶6基因甲基化水平升高，导致线粒体功能异常（活性氧（ROS）水平增加、ATP生成不足），进而促进炎症性CD4⁺T细胞扩增。 m6A修饰还可通过与非编码RNA（如circRNA）相互作用调控免疫应答。例如，SLE患者中circGARS水平升高，可作为miR-19a的“海绵”抑制YTHDF2表达，进而影响肿瘤坏死因子α诱导蛋白3（TNFAIP3/A20，一种NF-κB抑制因子）的表达及NF-κB通路介导的免疫应答，加速SLE进展。此外，生物信息学分析表明，IGFBP2可能成为狼疮与狼疮肾炎的潜在生物标志物，因其在CD8⁺T细胞发育中起作用。综上，m6A修饰对SLE的发生发展具有显著影响，可能成为治疗靶点。 m6A修饰与类风湿关节炎（RA） RA是一种自身免疫病，以滑膜增生、炎症细胞浸润、促炎因子过度产生、进行性关节破坏及关节外受累为特征。近期研究强调了m6A修饰在RA进展中的重要作用，尤其在PBMC与滑膜成纤维细胞（FLS）中。RA患者PBMC中METTL14表达降低，且与疾病活动度呈负相关。在RA PBMC中敲低METTL14会减少m6A修饰，促进IL-6、IL-17等炎症因子释放。胶原诱导性关节炎（CIA）小鼠实验证实，METTL14介导的m6A修饰可促进TNFAIP3 mRNA的核转运与稳定性，调控TNFAIP3表达，进而影响IL-6与IL-17水平，参与RA进展。除METTL14外，YTHDF2在RA中的表达也发生改变——RA患者PBMC中YTHDF2 mRNA水平显著降低，且与血沉（ESR）、C反应蛋白（CRP）、血清类风湿因子（RF）等疾病指标相关。这些结果为RA的发病机制研究提供了新视角，并提示了潜在的靶向治疗方向。 FLS是滑膜衬里的主要间充质细胞，可分泌炎症因子、趋化因子与基质金属蛋白酶（MMP），并与免疫细胞相互作用，导致RA中持续的骨侵蚀与滑膜炎症。m6A可通过影响TGM2等基因的表达，借助NF-κB信号促进FLS增殖、抑制其凋亡。RA滑膜组织中METTL3表达上调也支持这一观点——沉默METTL3可抑制FLS的侵袭能力及IL-6、MMP-3、MMP-9等促炎因子的释放。AMIGO2（一种含免疫球蛋白样结构域的黏附分子2，可能是METTL3与YTHDC2的下游靶点）也受m6A甲基化调控，沉默AMIGO2可减少FLS增殖与侵袭。此外，METTL14可增强LASP1 mRNA的稳定性，通过TNF-α诱导的LASP1/SRC/AKT信号轴促进FLS激活与炎症，而抑制METTL14可显著降低FLS激活与炎症水平。分泌型钙结合蛋白2（SPARC家族成员，参与细胞间及细胞与微环境的相互作用）在RA-FLS中高度表达，m6A修饰通过ALKBH5（依赖YTHDF2）调控其表达，导致肌球蛋白1c（Myosin1c）水平升高，诱导细胞骨架重塑，增强RAFLS的迁移与侵袭能力。ALKBH5还可通过IGF2BP3介导JARID2 mRNA的稳定性影响RA进展，并可能通过m6A修饰CH25H影响FLS迁移与炎症。然而，RAFLS中NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）的 mRNA表达升高；有观点认为，ALKBH5介导的m6A修饰可通过YTHDC2抑制RA中的NLRP3 mRNA水平，从而阻碍RA进展。 最后，m6A修饰还可通过影响巨噬细胞极化，调控RA中的免疫细胞浸润。在RA中，滑膜巨噬细胞主要向M1型极化，释放促炎因子加剧关节损伤。WTAP通过circ_0066715/miR-486-5p/ETS1轴调控巨噬细胞极化与细胞因子分泌；而敲低YTHDF2可稳定MAP2K4与MAP4K4 mRNA，激活MAPK与NF-κB信号通路，增加IL-1β、IL-6、IL-12与TNF-α的产生。综上，通过调控炎症因子与免疫细胞激活，靶向FLS与巨噬细胞中的m6A修饰可能为RA提供创新治疗方案。 m6A修饰与硬皮病 硬皮病的特征是免疫功能异常（Th1/Th2平衡向Th2偏移）、血管损伤与器官纤维化。尽管硬皮病发病率较低，但死亡率高且无法治愈，治疗主要集中于症状控制与减少纤维化，因此亟需挖掘新的治疗靶点。 Yu及其团队通过共识聚类算法构建风险预测模型，研究了m6A调控因子在硬皮病中的作用。基于m6A相关差异表达基因，他们将硬皮病患者分为两个不同亚群（m6A聚类A与m6A聚类B），且这些亚群与免疫细胞浸润相关。生物信息学分析显示，与健康对照相比，硬皮病患者的“writer”（WTAP、RBM15、CBLL1）、“erasers”（ALKBH5、FTO）与“reader”（YTHDF1、YTHDF2、YTHDF3、YTHDC1、YTHDC2、HNRNPC、RBMX）水平较低，而reader IGFBP1与IGFBP2水平较高。值得注意的是，FTO与WTAP水平呈负相关。进一步研究发现，在硬皮病小鼠中过表达FTO可下调肌腱蛋白C（tenascinC，一种参与胶原沉积与肌成纤维细胞分化的关键基因）的m6A修饰，减轻皮肤纤维化。这一发现提示，FTO/肌腱蛋白C可能成为硬皮病治疗的新靶点。 m6A修饰与银屑病 银屑病是一种免疫介导的慢性皮肤病，常伴随葡萄膜炎、银屑病关节炎、心血管疾病与代谢疾病等皮肤外合并症。其病理生理机制复杂，涉及角质形成细胞过度增殖，以及多种免疫细胞与炎症信号的相互作用。Liu等通过对人皮肤组织样本数据集（GSE30999与GSE13355）进行生物信息学分析，基于10个m6A相关差异表达基因构建了银屑病研究框架，发现银屑病患者的YTHDC2 mRNA水平升高，而METTL3与IGF2BP2表达显著降低——这些分子可能成为银屑病的早期诊断生物标志物与治疗靶点。 m6A修饰通过影响角质形成细胞增殖与免疫细胞浸润，参与银屑病的发生发展。角质形成细胞可通过分泌CXCL1、IL-6等细胞因子与趋化因子影响炎症，并与免疫细胞相互作用加剧病变部位炎症。IL-6可刺激METTL14介导的三联基序蛋白27（TRIM27，一种可结合并促进PIAS3泛素化的关键调控因子）的m6A甲基化，稳定TRIM27 mRNA，激活IL-6/STAT3信号通路。METTL14/TRIM27/IGF2BP2信号轴可作为角质形成细胞病理中IL-6信号的放大器。此外，METTL14还可与长链非编码RNA（lncRNA）UCA1相互作用，激活HIF-1α与NF-κB信号通路，增强银屑病病变部位的炎症反应。m6A还可调控lncRNAAGAP2-AS1（一种竞争性内源性RNA，可通过“海绵”吸附miR-424-5p上调AKT3，激活AKT/mTOR通路促进细胞增殖）的表达——METTL3通过YTHDF2稳定AGAP2-AS1，降低其表达；而METTL3水平降低会导致AGAP2-AS1表达升高，促进银屑病发展。 此外，m6A修饰还影响银屑病中的巨噬细胞极化与T细胞应答。Yang等在银屑病患者中发现，PBMC中hsa_circ_0004287表达上调，可通过m6A依赖的方式与转移相关肺腺癌转录本1（MALAT1）竞争性结合IGF2BP3，降低其宿主基因MALAT1的稳定性。值得注意的是，下调MALAT1可促进S100A8/S100A9的泛素介导降解，进而抑制p38/MAPK磷酸化，阻碍M1巨噬细胞激活与炎症。m6A修饰可稳定CD4⁺T细胞中的IL-17A mRNA，增强IL-17A产生，促进银屑病发展。Yuan等研究发现，降低CD4⁺T细胞中的ALKBH5会加剧银屑病，而恢复METTL3表达可逆转这一表型。METTL3介导的m6A修饰通过协调 mRNA稳定性与内源性dsRNA生成、促进STAT1转录本降解，调控γδT1与γδT17的平衡；敲除METTL3可改善γδT17介导的银屑病，减少IL-17产生。有趣的是，另一项研究得出相反结论：在咪喹莫特诱导的银屑病样小鼠模型中，通过敲低METTL3抑制m6A甲基化会加剧银屑病。 m6A修饰与器官特异性自身免疫病 m6A修饰与多发性硬化症（MS） MS是一种自身免疫介导的中枢神经系统（CNS）疾病，以脱髓鞘、视神经炎、慢性轴索损伤与神经退变为特征，涉及自身反应性T细胞激活与免疫失调。约80%-85%的MS患者表现为复发缓解型病程（复发缓解型MS），其中50%最终进展为继发进展型MS；约10%-15%的患者表现为原发进展型MS，特征为进行性、不可逆的神经功能减退。挖掘早期诊断生物标志物及区分进展型MS，对临床实践至关重要。 m6A修饰与MS病理密切相关，MS患者中m6A调控因子（包括甲基转移酶METTL3、METTL14、RBM15、WTAP、ZC3H13、KIAA1429，去甲基化酶ALKBH5、FTO，以及readerHNRNPC、YTHDC1、YTHDC2、YTHDF1、YTHDF2）的表达上调。研究表明，m6A甲基化水平在MS病程中呈动态变化——与复发缓解型MS相比，原发进展型MS（PMS）患者的甲基化水平降低，提示m6A甲基化可能成为早期诊断及区分PMS与原发进展型MS（PRMS）的新型脑脊液（CSF）生物标志物。在少突胶质细胞中，METTL14缺失会导致多种转录因子（Hey1、Klf19、Zeb2）、组蛋白修饰酶（HDAC3、KDM2b、PRDM2）及促成熟生长因子（IGF-1、FGF、BMP）的mRNA低甲基化，进而损害少突胶质细胞分化与成熟，减少CNS髓鞘形成。此外，METTL14缺失还会破坏RNA剪接，减少少突胶质细胞特异性神经束蛋白剪接变体的产生，导致郎飞结异常形成，进一步加剧MS。 小胶质细胞是CNS中的关键免疫细胞，可分为经典M1型与替代激活M2型，也受m6A修饰调控。METTL3通过TRAF6-NF-κB通路增强LPS诱导的小胶质细胞炎症；而在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型中，METTL3缺失会降低CCR5与IL-17A的表达，通过促进SOCS3 mRNA稳定性、破坏Th17细胞分化，减轻自身免疫性脑脊髓炎。这些发现表明，m6A修饰在MS的炎症、脱髓鞘与神经退变病理过程中起关键作用。 m6A修饰与炎症性肠病（IBD） IBD包括克罗恩病（CD）与溃疡性结肠炎（UC），表现为胃肠道慢性复发性炎症。其确切发病机制尚不清楚，可能与遗传易感性、黏膜免疫稳态破坏及肠道菌群改变相关。目前的治疗手段（包括糖皮质激素、免疫抑制剂与生物制剂）并非对所有患者有效，约30%的患者对抗TNF治疗无应答。越来越多的证据表明，m6A甲基化通过调控黏膜免疫、上皮细胞凋亡、肠黏膜屏障与肠道菌群等关键过程，在IBD发病与进展中起重要作用。 m6A修饰可通过影响基因表达与炎症通路，增加IBD易感性。研究发现，rs11498单核苷酸多态性（SNP）的等位基因特异性m6A甲基化可影响YTHDC1的结合亲和力，这种相互作用会改变肠道炎症相关lncRNALOC339803在染色质上的定位，进而诱导NF-κB介导的促炎因子表达，参与肠道炎症。此外，m6A还影响肠上皮细胞（IEC）的功能——IEC对维持肠道屏障至关重要。结肠中METTL14缺失会稳定Nfkbia mRNA，导致NFKBIA蛋白积累，抑制NF-κB介导的抗凋亡通路，促进TNF诱导的IEC凋亡，破坏结肠上皮屏障，加剧结肠炎。同时，YTHDC1通过与二磷酸核苷激酶1相互作用，有助于维持结肠上皮屏障完整性。此外，METTL3介导的circPRKAR1B的m6A修饰会导致IEC的自噬损伤与NLRP3炎症小体介导的焦亡，进一步推动克罗恩病进展。 免疫失调（尤其是促炎M1型与抗炎M2型巨噬细胞、Th17与Tregs的平衡失调）是IBD发病的核心。在肠黏膜中，m6A修饰可调控免疫细胞浸润与极化。例如，UC患者中FTO表达下调会增加神经酰胺合成酶6（CerS6，一种神经酰胺合成酶基因）的m6A修饰，降低其 mRNA稳定性，导致CerS6水平降低、IEC中1-磷酸鞘氨醇（S1P）积累，进而诱导巨噬细胞向促炎表型极化，增加血清淀粉样蛋白A（SAA）分泌，促进Th17分化，最终加剧结肠炎。有趣的是，该研究还提示，UC患者中FTO表达降低可能改善其对维多珠单抗治疗的应答。 此外，在动物模型中，巨噬细胞特异性缺失或功能不足YTHDC1会加速IBD进展。转录组分析显示，YTHDC1通过调控Ras同源家族成员H（一种强效NF-κB抑制剂），抑制M1巨噬细胞极化与Th1/Th17细胞分化，从而对抗过度炎症。IGF2BP2缺陷也会使巨噬细胞向M1型极化，促进结肠炎进展。在T细胞中，METTL14缺失会诱导小鼠出现Th1/Th17主导表型与自发性结肠炎，同时降低RORγt表达，阻碍初始T细胞向诱导型Tregs分化。类似地，METTL3敲除小鼠会出现CD4⁺T细胞异常扩增与CD8⁺T细胞显著耗竭。重要的是，研究证实ALKBH5可维持初始CD4⁺T细胞诱导过继转移结肠炎的能力，而在T细胞中特异性敲除ALKBH5可保护Rag2⁻/⁻宿主免受结肠炎影响。 m6A修饰与1型糖尿病（T1D） 在T1D中，免疫系统错误攻击胰腺β细胞，导致胰岛素分泌不足与血糖升高，其发病受遗传与环境因素共同影响。近期研究发现，T1D患者的m6A修饰模式发生改变——YTHDC1与HNRNPA2B1表达上调，而METTL3与IGF2BP2表达下调。此外，m6A调控因子的遗传变异（如YTHDC2的rs1862315多态性）可能是T1D的发病原因之一。 m6A修饰影响T1D的关键机制之一是调控β细胞功能与免疫应答。研究表明，m6A对β细胞具有保护作用，可调控T1D中初始抗病毒固有免疫应答的强度与持续时间。值得注意的是，在T1D发病初期，β细胞中的METTL3水平急剧升高，但随疾病进展快速降低。m6A修饰通过METTL3redox敏感锌指结构中特定半胱氨酸残基（C276与C326）的S-亚硝基化，加速2'-5'-寡腺苷酸合成酶（OAS）mRNA的降解。有趣的是，在非肥胖糖尿病（NOD）小鼠模型中，持续过表达METTL3可限制β细胞中OAS的升高，对T1D起到保护作用。 此外，m6A修饰还通过影响自噬，调控β细胞存活与功能。YTHDF1介导的m6A过表达可驱动ATG2A、ATG5、ATG14等关键自噬基因的上调，通过触发保护性自噬，对抗缺氧诱导的凋亡与细胞衰老。此外，过表达HIF-1α的间充质干细胞来源外泌体可激活YTHDF1驱动的自噬，进一步保护胰腺β细胞免受缺氧诱导的损伤。 糖尿病肾病（DN）是糖尿病的常见并发症，也是慢性肾脏病的主要病因，m6A修饰在肾脏损伤中起关键作用。研究发现，在1型与2型糖尿病小鼠肾脏中，METTL3介导的m6A修饰显著增加，且与DN患者的肾脏损伤程度相关。敲除METTL3可显著减轻高糖暴露下足细胞的炎症与细胞死亡，而过表达METTL3则会加剧这些病理变化。从机制上看，METTL3通过依赖IGF2BP2的m6A修饰调控TIMP2，影响Notch信号，促进炎症与凋亡。 进一步研究circRNA表达发现，DN患者中circ-0000953表达降低，且METTL3可调控其表达与甲基化。在DN中，circ-0000953缺失会通过miR665-3p-Atg4b通路加剧足细胞损伤，降低自噬水平。此外，DN患者中RBM15显著上调，其可通过激活AGE-RAGE通路，抑制细胞增殖，促进炎症、氧化应激与细胞焦亡。另一个关键调控因子WTAP可促进NLRP3 mRNA的m6A甲基化，增强NLRP3炎症小体激活，导致细胞焦亡。 m6A修饰在免疫治疗中的应用 m6A修饰通过影响免疫细胞平衡，参与免疫紊乱与疾病发展，在自身免疫性疾病中起重要作用；同时，它还影响免疫治疗的效果。近期研究发现，m6A修饰通过YTHDF1调控IgG重链转录本的稳定性，对维持抗体分泌细胞中的IgG1抗体产生至关重要。单细胞RNA测序显示，SLE患者中部分抗体分泌细胞的YTHDF1表达升高，且在免疫抑制治疗后降低；在狼疮小鼠模型中，破坏YTHDF1与m6A的相互作用可缓解症状。在UC患者中，病变组织中WTAP表达升高，而在UC小鼠中敲低WTAP可减少M1巨噬细胞极化与CD4⁺T细胞浸润，减缓疾病进展。此外，FTO基因多态性还与IBD患者对嘌呤类药物治疗的不良反应相关。这些研究为靶向免疫细胞中的m6A调控因子改善自身免疫性疾病提供了理论依据。 目前，已有多种靶向m6A修饰的分子抑制剂，主要作用于“writer”“erasers”与“reader”，其中以METTL3、FTO、ALKBH5、YTHDF1/2及IGF2BP1/2为研究重点。例如，选择性靶向METTL3的催化抑制剂STM2457可通过下调m6A水平增强CD4⁺T细胞激活，诱导T细胞分化重编程，抑制急性髓系白血病（AML）小鼠的肿瘤细胞增殖，延长其存活时间。FTO抑制剂（如大黄酸、甲氯芬那酸、R-2-羟基戊二酸、CS1/CS2）可通过抑制FTO活性，抑制肿瘤细胞增殖，提高其对细胞毒性淋巴细胞的敏感性。ALKBH5抑制剂（如ALK-04）可通过调控肿瘤微环境中免疫抑制细胞的浸润抑制肿瘤生长，并可增强对免疫治疗的敏感性。 如前所述，m6A修饰通过调控免疫检查点表达，在维持免疫稳态中起关键作用。m6A抑制剂联合使用可有效增强对免疫检查点抑制治疗的耐受性，提高对PD-1/PD-L1与CTLA-4抗体的敏感性。例如，STM2457在结直肠癌治疗中可抑制肿瘤生长，并增强PD-1抗体的抗肿瘤效果。FTO抑制剂DAC51可破坏肿瘤细胞的糖代谢，恢复CD8⁺T细胞的杀瘤功能，并与PD-L1抗体协同抑制肿瘤生长。与肿瘤治疗不同，自身免疫性疾病的治疗策略侧重于增强免疫检查点表达——通过抗CD80介导的PD-1激动作用，可有效抑制自身反应性T细胞，缓解自身免疫性疾病症状。此外，靶向CTLA-4的治疗药物阿巴西普（abatacept）可选择性调控T细胞激活所需的共刺激信号，抑制免疫介导的炎症，被推荐用于成人RA治疗。然而，关于m6A抑制剂与免疫治疗联合应用于自身免疫性疾病的临床数据与研究证据仍较为缺乏。通过基因编辑、药物抑制或外泌体递送等方式，精准靶向与调控m6A修饰，可能成为未来免疫疾病治疗的新方向。未来还需进一步研究m6A修饰与免疫细胞的相互作用网络，以推进自身免疫性疾病的精准医疗。 结论与展望 综上，m6A修饰调控RNA生物学的多个方面（包括合成、转运、功能与降解），在固有免疫与适应性免疫应答中，对免疫细胞的发育、分化、激活、迁移与极化起关键作用。m6A修饰异常显著影响自身免疫性疾病的发病与进展。新兴证据表明，靶向m6A修饰可调控免疫应答，为自身免疫性疾病提供新的生物标志物与治疗途径。 尽管m6A修饰具有治疗潜力，但在临床应用前仍需解决多项挑战。首先，m6A修饰在免疫应答中具有双重作用，既可刺激也可抑制免疫反应；其效应还存在细胞异质性——m6A调控因子在不同细胞环境中通过作用于不同通路，可能产生相反结果。因此，在开展靶向干预前，需深入理解m6A影响免疫应答的机制，明确其主要作用。其次，现有研究方法可能存在偏差——抗体富集或高通量测序等检测技术可能无法完全捕捉转录组的复杂性，且易受局限性影响导致数据偏差，产生假阳性或假阴性结果。 动物研究已证实m6A抑制剂的治疗效果，但将m6A修饰作为治疗策略仍处于实验阶段，临床试验有限。大多数m6A抑制剂与免疫治疗联合应用的研究集中于肿瘤相关疾病，而关于其在自身免疫性疾病中的作用与药理毒性研究较为缺乏。此外，靶向m6A修饰可能存在过度免疫激活的风险，因此需要更多实验与临床数据支持这一新兴治疗手段的应用。综上，进一步阐明m6A修饰与免疫细胞的相互作用网络及分子机制，将有助于推进自身免疫性疾病精准医疗的发展。 PS：该文著作权归文章作者所有，如有不当请在留言处敬请指出，如有侵权联系我们删除，谢谢！