Vedolizumab

抗炎抗体：TNF抑制剂的传奇 在20世纪80年代末，如果你走进一间风湿免疫科的候诊室，你会看到一群特殊的病人：他们的手指关节扭曲变形，手腕肿胀如馒头，膝盖僵硬得无法弯曲，有些人甚至要靠轮椅才能移动。他们是类风湿关节炎患者。在那个年代，医生能开出的最强效药物是甲氨蝶呤——一种从化疗药物中借来的“大炮”，副作用令人却步；高剂量的泼尼松则像一把双刃剑，消肿止痛的同时，却让患者的脸变得像满月，背脊隆起“水牛背”，骨质在无声中流失。没有人知道，一场革命正在地下实验室悄然酝酿。这场革命的主角，是一种被称为“肿瘤坏死因子”的蛋白质，以及一群由B细胞工厂生产、经过基因工程改造的“智能导弹”——单克隆抗体和融合蛋白。01TNF从“杀死肿瘤”到“点燃炎症”的翻转 故事要从1975年讲起。美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的劳埃德·奥尔德和伊丽莎白·卡瓦利诺在研究中发现，一种由免疫细胞分泌的蛋白质能够使某些移植肿瘤在老鼠体内发生出血性坏死。他们将其命名为“肿瘤坏死因子”。在当时，肿瘤学界一片欢腾，人们以为找到了攻克癌症的万能钥匙。然而，接下来十年的研究却让所有人失望：TNF在人体内对实体瘤的疗效微乎其微，而且毒性极大——高剂量的TNF注入人体会引发类似脓毒症休克的致命反应。 TNF在癌症治疗中失败了。但它却在另一个方向上露出了獠牙。风湿病学家注意到，在类风湿关节炎患者的关节滑液中，TNF的浓度高得惊人。1985年，比利时科学家马克·费尔德曼和拉温德·梅尼在伦敦肯尼迪风湿病学研究所做了一个关键实验：他们从类风湿关节炎患者的滑膜组织中分离出细胞，加入抗TNF抗体后，那些原本疯狂分泌多种炎症因子的细胞突然安静下来。费尔德曼据此提出一个颠覆性假说：在类风湿关节炎的炎症网络中，TNF是处于最上游的“总司令”。只要截断TNF，整个炎症瀑布就会崩塌。 这个假说在当时被视为异端。制药巨头们对此嗤之以鼻：用抗体去中和一个人体内普遍存在的细胞因子，难道不会引起灾难性的免疫抑制吗？但费尔德曼和梅尼没有放弃。他们找到了英国的一个小型生物技术公司——剑桥抗体技术公司，后者同意生产一种专门针对TNF的嵌合抗体。02英夫利西单抗第一个打破僵局的嵌合抗体 1992年，费尔德曼团队将这种命名为cA2的嵌合抗体用于第一位类风湿关节炎患者。结果令人震撼：患者肿胀的关节在几天内明显消退，晨僵时间从数小时缩短到几分钟。1990年代初期的一系列小型临床试验证实，cA2能够快速、显著地改善类风湿关节炎的症状，甚至阻止关节的骨质侵蚀。 然而，当时的医药界仍然充满疑虑。强生公司的子公司Centocor（森托科）在1997年获得了cA2的全球开发权，并启动了大规模的III期临床试验。1998年，一项发表于《新英格兰医学杂志》的里程碑研究显示：101例对甲氨蝶呤反应不佳的类风湿关节炎患者，在使用英夫利西单抗联合甲氨蝶呤治疗后，超过50%的患者达到美国风湿病学会20%改善标准（ACR20），远高于对照组的17%。同年，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准了英夫利西单抗（商品名Remicade，类克）用于治疗克罗恩病，1999年又批准了类风湿关节炎的适应症。 英夫利西单抗是第一个抗TNF单克隆抗体，也是第一个被批准用于自身免疫病的嵌合抗体。它的结构包含鼠源的可变区（负责结合人TNF）和人源的恒定区（降低免疫原性）。这种“鼠人嵌合”的设计，虽然仍然有约10%的患者会产生抗抗体，但它打开了生物制剂治疗自身免疫病的大门。03依那西普融合蛋白的技术革命 就在英夫利西单抗走上快车道的同一年，另一条截然不同的技术路径也取得了成功——依那西普（Enbrel，恩利）在1998年获得FDA批准。 依那西普并非抗体，而是一种“融合蛋白”。它的设计灵感来自人体自身的TNF受体——细胞表面有两种受体可以捕捉TNF，但游离的可溶性受体半衰期很短、疗效短暂。科学家将TNF受体2（p75）的胞外段与人体IgG1抗体的Fc片段（即抗体中负责延长半衰期和介导部分免疫效应的部分）通过基因工程连接在一起，形成了一个全新的人工分子。这种分子既能像吸尘器一样高效结合并中和血液中的TNF，阻断炎症信号激活，又能借助Fc片段的循环代谢特性在血液中停留更长时间，大幅提升药物利用率。 依那西普的研发历程充满曲折。最初，它的原型蛋白由美国Immunex公司研发。在1990年代，Immunex的科学家使用中国仓鼠卵巢细胞（CHO细胞）成功表达了TNFR-Fc融合蛋白，但在规模化量产阶段遭遇产能与工艺瓶颈，无法支撑III期临床试验的大规模用药需求。彼时Immunex资金枯竭，项目一度濒临停滞。1996年，Immunex主动寻求与安进公司合作，但安进当时对TNF靶点的临床价值持保守态度，迟迟未推进合作。直到1997年底，安进才以严苛的交易条款收购Immunex多数股权，全面接手依那西普的后续开发与商业化工作，最终推动药物成功上市。1998年11月，FDA正式批准依那西普用于治疗类风湿关节炎。它成为全球首个获批的Fc融合蛋白药物，也是首款无天然人体对应结构的完全人工设计蛋白药物，开创了融合蛋白药物的全新赛道。 依那西普采用每周1-2次皮下注射的给药方式，相较于英夫利西单抗的静脉输注方案，操作更简便、无需院内就医，大幅提升了患者治疗便捷性。同时，其完全人源化的蛋白结构几乎不会诱发机体产生抗药物抗体，免疫原性远低于嵌合抗体，长期用药稳定性更优。2003年，依那西普全球销售额突破10亿美元，成功跻身重磅炸弹药物行列。04阿达木单抗全人源抗体的“药王”登基 如果说英夫利西单抗是自身免疫病生物治疗的开山鼻祖，依那西普是颠覆传统的技术异类，那么阿达木单抗（Humira，修美乐）则是抗体工程技术的集大成者。 阿达木单抗是全球首个获批的全人源抗TNF单克隆抗体。由英国剑桥抗体技术公司与巴斯夫旗下生物研发机构联合开发，核心技术依托噬菌体展示技术，直接从人类天然抗体基因库中筛选出对人TNF具有高亲和力、高特异性的抗体片段，再通过基因工程技术组装改造为完整全长抗体。药物全程无任何鼠源蛋白成分，彻底解决了嵌合抗体、人源化抗体的免疫原性痛点，支持患者长期持续用药，不易产生抗药物抗体导致的疗效衰减。 2002年12月31日，FDA正式批准阿达木单抗用于类风湿关节炎治疗。其每两周一次的皮下注射给药方案，支持患者居家自主给药，极大提升了用药依从性与生活质量。上市后十余年间，阿达木单抗持续拓展适应症，陆续获批克罗恩病、银屑病、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎等十余种自身免疫性疾病，成为全球适应症覆盖最广的生物制剂之一。 在商业领域，阿达木单抗缔造了现代制药史上的传奇纪录。2012年至2022年，它连续11年蝉联全球药品销售额榜首，年度最高销售额突破200亿美元，坐稳“全球药王”宝座，该纪录直至后续PD-1单抗、GLP-1受体激动剂普及才被打破。即便在生物类似药全面上市、市场竞争加剧的当下，阿达木单抗仍是全球自身免疫性疾病治疗的核心金标准药物。05TNF抑制剂的临床革命从致残到缓解 TNF抑制剂的问世，彻底重构了类风湿关节炎等自身免疫性疾病的临床治疗体系与治疗目标。在生物制剂诞生之前，传统小分子药物的治疗上限极低，临床治疗核心目标仅为“缓解疼痛、暂时延缓关节残疾进展”，无法阻断骨质侵蚀与病情进展，多数患者最终仍会出现关节畸形、功能丧失、终身致残。而TNF抑制剂普及后，临床治疗目标全面升级，实现了从“对症缓解”到“病因干预”的跨越，追求临床症状完全缓解（无明显关节红肿、疼痛、晨僵等炎症症状）与影像学缓解（关节无新增骨质侵蚀、结构损伤停止进展）。无数患者在用药后快速获益，多数人输注英夫利西单抗后24-48小时内晨僵症状显著消退，关节肿痛快速缓解，彻底摆脱了肢体僵硬、活动受限的困境。 但TNF抑制剂并非完美的“万能神药”，存在明确的临床用药风险。这类药物通过系统性抑制机体炎症免疫通路发挥疗效，会整体降低机体免疫防御能力，显著增加严重感染风险，最常见的是潜伏性结核分枝杆菌再激活、乙型肝炎病毒复燃，同时可能诱发脱髓鞘病变、新发心力衰竭、自身免疫性皮疹等不良反应。因此，临床使用前必须常规筛查结核、乙肝、丙肝等潜伏感染疾病，用药期间需全程监测感染与脏器功能。此外，临床数据显示，约30%-40%的患者对TNF抑制剂存在原发性无应答，还有部分患者长期用药后会出现继发性耐药、疗效下降，无法持续获益。 这些临床局限性，推动了后续炎症靶向药物的迭代升级，一大批靶向炎症通路上下游关键靶点的药物应运而生，包括靶向IL-6、IL-17、IL-23等新型单抗，以及工艺更成熟、安全性更高的全人源抗体、差异化融合蛋白药物。但不可否认的是，TNF作为自身免疫炎症瀑布反应的核心上游靶点，其抑制剂的开创性地位无可替代，为整个自身免疫病生物治疗领域奠定了基础。06融合蛋白的枝繁叶茂从依那西普到阿柏西普 依那西普的商业化成功，不仅首次验证了Fc融合蛋白技术的临床可行性与产业化价值，更打通了融合蛋白药物的研发赛道，推动该技术广泛应用于眼科、代谢、血液病等多个治疗领域。 2011年，FDA批准阿柏西普（Eylea，艾力雅）用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性，成为眼科领域的里程碑式药物。阿柏西普为VEGFR-Fc融合蛋白，结构上整合了人体VEGF受体1、2的关键胞外结合段与人IgG1 Fc片段，能够超高亲和力结合并中和体内VEGF-A、VEGF-B及胎盘生长因子，彻底阻断眼部异常新生血管生成、减少血管渗漏，从根源上遏制湿性黄斑变性的病情进展。相较于此前主流药物兰尼单抗，阿柏西普眼内半衰期更长、药效更持久，给药频率从每月一次降至每两个月一次，大幅降低患者就医负担与眼部注射风险。后续2022年获批的8mg高浓度剂型，更是将给药间隔延长至四个月，疗效与便捷性进一步提升，上市后快速抢占全球眼科药物市场，年度峰值销售额突破80亿美元。 另一款骨骼疾病领域的重磅药物狄诺塞麦（Prolia，普罗力，2010年FDA获批），虽不属于融合蛋白，是全人源单克隆抗体，但其研发落地同样依托于成熟的抗体工程技术体系。该药物特异性靶向RANKL，通过阻断RANKL与破骨细胞表面受体的结合，抑制破骨细胞活化、增殖与骨吸收功能，减少骨质流失，主要用于治疗重度骨质疏松、骨巨细胞瘤等骨骼代谢与肿瘤性疾病，填补了精准抗骨吸收治疗的空白。 融合蛋白及新型工程抗体技术，还彻底革新了血友病的治疗格局。2017年获批的艾美赛珠单抗（Hemlibra）是一款双特异性单克隆抗体，并非融合蛋白，可同时结合FIXa与FX因子，模拟人体内FVIII的辅因子功能，有效替代缺失的凝血因子VIII，大幅降低A型血友病患者的出血风险，打破了传统凝血因子替代治疗的局限，成为血友病治疗的革命性药物。07炎症通路的全面开花IL家族与补体抑制剂 TNF靶点的临床成功，让科研界清晰掌握了自身免疫炎症的核心通路机制，此后科学家沿着炎症通路上下游持续挖掘，陆续验证了IL家族、补体、整合素等一系列全新靶点，诞生了多款改变临床格局的重磅药物： 托珠单抗（Actemra，雅美罗，2010年）：靶向IL-6受体的人源化单克隆抗体，核心适应症为类风湿关节炎、全身型幼年特发性关节炎。IL-6是TNF下游的核心炎症放大因子，是炎症瀑布反应的关键中继节点，因此对于TNF抑制剂治疗无效、耐药或不耐受的患者，托珠单抗仍能实现有效抗炎。此外，该药物在CAR-T细胞治疗引发的致命性细胞因子风暴中，可精准阻断炎症级联反应、挽救患者生命，成为肿瘤免疫治疗不可或缺的急救药物。 司库奇尤单抗（Cosentyx，可善挺，2015年）：全球首个获批的靶向IL-17A的全人源单克隆抗体，核心用于中重度斑块状银屑病、强直性脊柱炎、银屑病关节炎的治疗。IL-17A是银屑病皮肤炎症、脊柱关节炎症的核心效应因子，直接介导皮肤角质细胞异常增殖、炎症细胞浸润。其III期临床数据显示，超80%的重度银屑病患者经12周规范治疗后，可实现皮损完全清除或近乎完全清除（PASI 90/100），疗效远超传统药物，彻底改写了皮肤科银屑病的治疗标准。 乌司奴单抗（Stelara，喜达诺，2009年）：靶向IL-12、IL-23共同p40亚基的全人源单抗，适用于中重度银屑病、克罗恩病、银屑病关节炎等疾病。IL-23是Th17细胞分化活化的上游核心驱动因子，IL-12主导Th1细胞炎症反应，阻断共同p40亚基可同时抑制两条关键炎症通路，间接下调IL-17等下游炎症因子表达，实现广谱抗炎效果。 古塞奇尤单抗（Tremfya，特诺雅，2017年）：特异性靶向IL-23专属p19亚基的全人源单抗，相较于乌司奴单抗靶点更精准，可精准阻断IL-23通路，不干扰IL-12介导的正常免疫防御功能，抗炎靶向性更强、安全性更优，主要用于中重度斑块状银屑病的治疗。 杜匹鲁单抗（Dupixent，达必妥，2017年）：靶向IL-4受体α亚基的全人源单抗，可同时阻断IL-4、IL-13两条核心过敏炎症通路，是特应性皮炎、过敏性哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉等2型炎症疾病的首款突破性生物制剂。该药物彻底改变了特应性皮炎依赖激素治疗的传统格局，上市后销售额持续攀升，年度销售额已逼近100亿美元。 奥马珠单抗（Xolair，茁乐，2003年）：靶向游离IgE的人源化单克隆抗体，核心用于中重度过敏性哮喘、慢性自发性荨麻疹的治疗。药物可精准结合血液中游离IgE，阻止IgE与肥大细胞、嗜碱性粒细胞表面受体结合，从源头阻断过敏级联反应，减少过敏介质释放，有效控制难治性过敏性疾病的反复发作。 补体抑制剂：依库珠单抗（Soliris，舒立瑞，2007年）：靶向补体C5的人源化单克隆抗体，可阻断补体终末通路的异常激活，避免补体系统攻击自身正常细胞，主要用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）、非典型溶血性尿毒症综合征两类罕见危重血液病。作为全球首款获批的补体靶向抑制剂，它成功破解了两类罕见病无特效治疗的困境，但因研发成本高、适应症小众、产能有限，年治疗费用超50万美元，属于全球最贵的临床常用药物之一。 整合素抑制剂：那他珠单抗（Tysabri，2004年）和维多珠单抗（Entyvio，安吉优，2014年）：两类药物均通过抑制淋巴细胞表面整合素功能，阻断免疫细胞黏附、穿越血管壁向炎症组织浸润迁移，从源头减少局部免疫炎症损伤。其中那他珠单抗作用于全身免疫细胞整合素，主要用于治疗复发型多发性硬化；维多珠单抗具有肠道靶向选择性，仅阻断肠道炎症免疫细胞浸润，全身副作用更低，是炎症性肠病的核心治疗药物。08眼科抗VEGF药物的战场 眼部新生血管性疾病，是被抗体与融合蛋白技术彻底颠覆的另一大治疗领域。在此技术问世前，湿性年龄相关性黄斑变性、糖尿病视网膜病变等疾病缺乏有效治疗手段，多数患者会不可逆失明。2006年，兰尼单抗（Lucentis，诺适得）获批上市，成为全球首个专门用于治疗湿性老年黄斑变性的抗VEGF药物。它是抗VEGF的人源化Fab片段，仅为完整抗体三分之一大小，分子量小、组织穿透性强，可高效穿透视网膜屏障，精准作用于眼底病变部位，抑制异常血管增生与渗漏。 该药物上市后引发了制药界经典的“标签外用药”伦理与成本争议：兰尼单抗与2004年获批用于结直肠癌治疗的贝伐珠单抗（安维汀），核心抗VEGF活性结构高度一致，眼底注射的疗效、安全性无显著差异，但兰尼单抗单价远超贝伐珠单抗。大量临床研究证实，低价格的贝伐珠单抗眼内注射可达到同等治疗效果，因此全球范围内广泛用于眼科超说明书用药，形成了持续多年的医药行业经典争议案例。 2011年，阿柏西普作为VEGFR-Fc融合蛋白获批眼科适应症，凭借更长的眼内半衰期、更强的VEGF结合能力，实现了药效升级，将传统每月一次的给药频率优化为每两月一次。2022年高浓度（8mg）阿柏西普剂型获批，进一步将给药间隔延长至四个月，大幅提升治疗便捷性与患者依从性。历经十余年发展，抗VEGF抗体及融合蛋白已成为眼科核心治疗药物品类，全球年销售额突破100亿美元，为数千万眼底病患者保住了视力。尾声从“罕见奇迹”到“日常处方” 如果说20世纪的药物研发是有机合成化学与偶然筛选的胜利，那么21世纪的生物制药，便是基因工程、结构生物学与精准免疫学的深度交响。从1998年首款抗TNF生物制剂英夫利西单抗获批至今，短短三十余年，单克隆抗体与融合蛋白已从实验室的小众研究工具、罕见的临床奇迹，转变为全球临床处方最广泛、适应症最丰富的药物类型之一。 如今，这类生物制剂既是肿瘤免疫治疗的核心主力，是自身免疫病患者的健康守护神，是眼底疾病患者的光明救星，更成为细胞治疗、基因治疗的重要配套药物。每一款单抗、每一个融合蛋白的背后，都凝结着分子生物学、蛋白质工程、临床医学数十年的迭代探索与技术沉淀。 当今天的类风湿关节炎患者手持预充针居家自主注射阿达木单抗，当重度银屑病患者经司库奇尤单抗治疗后皮肤恢复光洁，当眼底病患者通过抗VEGF药物保住视力，人们终将想起这场始于TNF靶点的医药革命——一个最初被寄予抗癌厚望、却在肿瘤治疗中折戟的细胞因子，最终开辟了自身免疫病精准治疗的全新时代。科学史上，这样的反转与跨界突破从不稀缺，而每一次颠覆式的科学发现、每一次技术迭代，最终都化作改写万千患者命运的生命力量。 参考文献 1. Feldmann, M., & Maini, R. N. (2001). Anti-TNF alpha therapy of rheumatoid arthritis: what have we learned?Annual Review of Immunology, 19, 163-196. 2. Elliott, M. J., et al. (1994). Randomised double-blind comparison of chimeric monoclonal antibody to tumour necrosis factor alpha (cA2) versus placebo in rheumatoid arthritis.The Lancet, 344(8930), 1105-1110. 3. Moreland, L. W., et al. (1997). Treatment of rheumatoid arthritis with a recombinant human tumor necrosis factor receptor (p75)-Fc fusion protein.New England Journal of Medicine, 337(3), 141-147. 4. Weinblatt, M. E., et al. (2003). Adalimumab, a fully human anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody, for the treatment of rheumatoid arthritis in patients taking concomitant methotrexate.Arthritis & Rheumatism, 48(1), 35-45. 5. Papadopoulos, K. P., et al. (2012). The discovery and development of adalimumab.Nature Reviews Drug Discovery, 11(3), 243-244. 6. Holgate, S. T., & Polosa, R. (2008). Treatment strategies for allergy and asthma.Nature Reviews Immunology, 8(3), 218-230. 7. 百度百科. (2026). 英夫利西单抗、依那西普、阿达木单抗、托珠单抗、司库奇尤单抗等词条. 8. FDA Website. (1998-2022). Biological Product Approvals. 9. 丁香园. (2018). 生物制剂二十年：从TNF到IL-23的战争. 10. 医学界风湿免疫频道. (2020). 融合蛋白技术：Enbrel的诞生与启示. 注：本账号所有内容均为科普知识分享       内含AI生成内容

-01-引言免疫介导的炎症性疾病(IMID)是一组常见的、临床多样化的疾病，包括类风湿性关节炎(RA)、脊柱关节炎(SpA)、结缔组织疾病、皮肤炎症性疾病（包括银屑病和特应性皮炎）、炎症性肠病(IBD)、哮喘和自身免疫性神经系统疾病如多发性硬化症。1948年首次使用可的松治疗RA是IMID治疗史上最重要的进展之一。在20世纪下半叶，迅速发展的制药工业使几种常规免疫抑制剂得以实现化学合成，如环磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环孢菌素、他克莫司和霉酚酸酯。随后的研究证实了几种免疫靶点的临床相关性，如IL-1、IL-6、IL-17、IL-23、B淋巴细胞刺激因子（BLyS）和IFN-α受体、细胞表面标记物如CD20和CD52、共刺激分子如细CTLA-4和PD-1，以及信号通路分子如Janus激酶（JAK）和酪氨酸激酶2（Tyk2），一系列不同的靶向治疗和免疫治疗获得了监管部门的批准。然而，并非所有IMID患者对靶向治疗都有反应，许多患者在治疗后有复发。因此，迫切需要在IMID领域积极开发新的治疗策略，如双特异性抗体（BsAbs）、纳米抗体和纳米颗粒、治疗性疫苗、siRNA干扰、自体造血干细胞移植（aHSCT）和CAR-T细胞。尽管这些新的治疗策略中的大多数仍在临床前和临床中进行评估，但它们已经在未来改善IMID患者方面展现出良好的前景。-02-一、靶向治疗的联合应用两个或多个互补途径可以同时或依次靶向，首先诱导自身免疫性疾病缓解，然后恢复免疫耐受状态，防止疾病过程的再激活。例如B细胞活化因子（BAFF）在利妥昔单抗诱导的B细胞清除后表达上调，导致B细胞活化和存活，基于这种机制，一些联合应用已经在不同适应症中进行测试，如系统性红斑狼疮（SLE）、干燥综合征或系统性硬化症。2021年公布的两项III期试验结果表明，在干燥综合征中，belimumab和利妥昔单抗的联合治疗显示，随着时间的推移，EULAR干燥综合征疾病活动指数（ESSDAI）和刺激唾液流有改善的趋势，这一趋势在治疗后持续存在。而在另一项SLE的临床实验中，belimumab和利妥昔单抗的联合应用没有显著提高SLE患者的疾病控制率。此外，在这两项研究中，与单独的belimumab和利妥昔单抗相比，没有发现额外的安全问题。最近，法国发表了一项大型前瞻性多中心队列研究的结果，该研究调查了143名IMID患者的150种靶向治疗组合。患者主要患有炎症性肠病（77.6%）、脊椎关节炎（44%）和RA（9.1%），其中一半患者患有两种或两种以上联合IMID。最常见的靶向治疗组合是TNFi联合Vedolizumab（30%）或Ustekinumab（28.7%）。从结果来看，50%的患者报告的结果得到了显著改善，27%的患者获得了轻度至中度改善。联合治疗期间的严重感染估计为4.51/100每患者年，1年后未中断治疗的维持率估计为74.9%。-03- 二、双特异性抗体在自身免疫性疾病中，BsAbs的治疗作用主要涉及通过靶向表面标记物或中和炎性细胞因子来预防幼稚T细胞与抗原呈递细胞（APC）或B淋巴细胞之间的免疫相互作用。这些靶点集中于B细胞（CD19、FcγRIIb、BAFF、B7RP1、CD32B和CD79B）或APC（CD86）上的表面受体，以及促炎T细胞调节因子（IL-1、IL-4、TNF-α、IL-13和IL-17）。-04-三、纳米抗体纳米抗体相比单克隆抗体在生产、结构、溶解度以及对pH和温度范围的耐受性方面具有额外的优势，很可能成为IMID靶向治疗的下一个重要领域。到目前为止，已经在临床试验中评估了十多个纳米抗体。Ozoralizumab（ATN-103/TS-152）是一种三价双特异性纳米抗体，可有效中和TNFα并与人血清白蛋白结合以增加其体内半衰期。它包括两个抗TNFα纳米抗体和一个白蛋白结合纳米抗体。最近公布了其在RA中的II/III期和III期临床试验（OHZORA和NATSUZORA研究）的结果。结果显示，与安慰剂组相比，Ozoralizumab达到主要终点（第16周ACR20改善）的患者比例显著增高（79.6% vs 37.3%）。2022年9月，日本批准了Ozoralizumab用于治疗对现有治疗反应不充分的RA患者。 -05-四、造血干细胞移植aHSCT在自身免疫性疾病中的应用在于自身反应性免疫细胞清除后，从aHSC产生新的自我耐受免疫系统。这一程序有可能通过重置免疫系统来改变自身免疫性疾病的进程，建立一个具有恢复免疫检查点的新免疫库。aHSCT在20世纪90年代末首次用于SSc。三项随机对照临床试验的结果显示，aHSCT与第一年治疗相关死亡率的增加有关。然而，aHSCT具有显著的长期无事件生存益处，并显著改善了SSc中的几个器官受累。此外，在最近的研究中，aHSCT在治疗难治性狼疮肾炎（LN）方面似乎是有效和安全的。在该研究中，22名难治性LN患者接受了aHSCT治疗，随访期间没有患者死亡，10年无病生存率为35%，10年后只有10%的患者需要肾脏支持。在另一项研究中，8名难治性SLE患者接受了aHSCT治疗，5例为LN，3例为中枢神经系统受累。八名患者中有五名获得了完全缓解，包括系统性红斑狼疮疾病活动指数（SLEDAI）降至零，四名患者的缓解持续时间中位数为165个月；一名患者在18个月后出现部分缓解，随后复发。此外，两名患有肾炎和潜在合并症的患者因感染和多器官衰竭死亡。-06-五、CAR-T细胞治疗在IMID的治疗应用中，与单克隆抗体相比，CAR-T细胞有特别的优势：因为它们是长寿命细胞，可以增殖、运输到淋巴组织或靶器官，并发展成记忆群体，可以防止致病淋巴细胞的再次出现。因此，CAR-T细胞治疗可能只需要单一剂量就能达到持久的治疗效果。此外，T细胞的其他嵌合修饰也在自身免疫性疾病中进行研究。嵌合自身抗体受体T细胞（CAAR-T）针对细胞表面的抗体，CAR-Treg针对靶细胞中的特异性抗原，利用Tregs的免疫调节功能。最近，CAR-T细胞已被应用于RA、结肠炎、SLE、寻常型天疱疮（PV）、自身免疫性脑脊髓炎和1型糖尿病的临床前和临床研究，为自身免疫性疾病的治疗选择带来了新的希望。2019年，CAR-T细胞在IMID中得到首次临床应用。一名20岁的严重活动性和难治性SLE患者接受了CD19 CAR-T细胞治疗，疾病迅速完全缓解。另一项由五名难治性SLE患者参与的小型研究中，在CD19 CAR-T细胞给药3个月后，SLE得到缓解。即使在B细胞再次出现后，在更长的随访期间仍保持缓解。该治疗耐受性良好，仅出现中度的细胞因子释放综合征。目前，CAR-T细胞治疗正在各种IMID进行11项研究，如SLE、干燥综合征、SSc和自身免疫性溶血性贫血。-07-六、治疗性疫苗另一种针对促炎细胞因子的治疗方法是使用疫苗来产生针对这些细胞因子的内源性自然免疫反应。目前，最领先的策略是基于肽的针对促炎细胞因子的主动疫苗接种，旨在直接中和致病细胞因子。与高免疫原性蛋白，如KLH偶联的靶向细胞因子复合物可以产生靶向该细胞因子的多克隆中和抗体。使用灭活的IFNα2b合成K-IFNα，在28名轻度至中度SLE女性的I/II期剂量递增研究中，K-IFNα显著降低了IFN诱导基因的表达，在另一项I/II期研究也发现了类似的结果。然而，一在项针对活动性SLE和IFNGS阳性患者的IIb期研究，尽管更多的患者达到了狼疮低疾病活动状态（LLDAS），但没有达到其主要终点。目前，K-IFNα在SLE中的开发已经暂停。IMID的治疗性疫苗策略是替代传统治疗的一种有趣的方案，但仍在很大程度上处于早期开发阶段，需要更好地了解IMID的发病机制。克服目前限制的一种方法可能是根据患者个人疾病转录特征选择个性化疫苗。-08-七、RNA干扰RNA干扰（RNAi）的原理是小RNA结合互补mRNA并诱导基因沉默。过去十年来，治疗人类疾病的RNAi药物开发一直在进行中，Patisiran是第一种上市的RNAi药物，靶向肝细胞中甲状腺素运载蛋白（TTR）mRNA的3′-非翻译区，用于治疗成人hATTR淀粉样变的多发性神经病。在自身免疫疾病中，研究人员一直在临床前疾病模型中积极开发RNAi策略。在RA中，几个团队已经证明，靶向TNFα或NF-κB的RNAi改善了关节炎动物模型中的关节炎和结构损伤。另一项研究表明，在红斑狼疮小鼠的NZB/NZW F1模型中，靶向BLyS或IFN调节因子5（IRF5）的siRNA改善了疾病的进程。尽管目前还没有正在进行的研究RNAi在自身免疫性疾病中的临床试验，但在不久的将来，在自身免疫中使用RNAi靶向“不可成药”的分子途径可能会展现出其巨大的潜力。-09-结语返回搜狐，查看更多