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Nat Biomed Eng |
苏州大学
刘庄/彭睿/
广西医科大学
赵永祥:革新抗癌疗法——矿化细菌成为强大的局部免疫疗法新星
2024-03-24
·
生物探索
免疫疗法
微生物疗法
放射疗法
疫苗
引言溶瘤细菌可以触发先天免疫活动。然而,灭活菌的抗
肿瘤
效果较差,减毒活菌存在较大的安全风险。2024年3月21日,
苏州大学
刘庄、彭睿及
广西医科大学
赵永祥、共同通讯在Nature Biomedical Engineering在线发表题为“Oncolytic mineralized bacteria as potent locally administered immunotherapeutics”的研究论文,该研究表明
肿瘤
内注射涂有二氧化锰的多聚甲醛固定细菌能有效激活先天免疫活性,调节免疫抑制
肿瘤
微环境,引发
肿瘤
特异性免疫反应和体外抗
肿瘤
反应。矿化鼠伤寒沙门菌单次瘤内注射可抑制小鼠、家兔和树鼩多种类型皮下和原位
肿瘤
的生长,并保护治愈动物免受
肿瘤
再攻击。研究还表明矿化细菌可以通过动脉栓塞治疗兔原位
肝癌
。该研究支持溶瘤矿化细菌作为有效和安全的抗
肿瘤
免疫疗法的进一步转化测试。以细菌为基础的
癌症
免疫疗法有着悠久的历史,可以追溯到19世纪末,当时人们通过向
肿瘤
中注射热杀灭的细菌来治疗
肉瘤
,从而发现了Coley毒素。后来的研究发现,Coley毒素可以引发强烈的非特异性免疫反应(例如通过向
肿瘤
中招募大量中性杀伤细胞),从而引发对
肿瘤
细胞的免疫攻击。虽然Coley毒素已被20世纪发展起来的现代放射疗法和化学疗法所取代,但一项回顾性研究表明,Coley毒素在
癌症
治疗中的治疗效果实际上与标准的放射疗法和化学疗法相当。自20世纪90年代以来,牛分枝杆菌(Mycobacterium bovis)的一种减毒活形式卡介苗(Bacillus Calmette-Guérin , BCG)已成为
膀胱癌
的一线膀胱内免疫疗法。近年来,许多研究小组和生物技术公司投入了大量资源开发新型抗
肿瘤
溶瘤细菌,通常是通过基因工程来降低它们的毒性,并赋予它们额外的抗
肿瘤
能力(如某些细胞因子的表达)。此外,细菌也用于癌症疫苗的研制,以细菌为基础的制剂的应用将为
癌症
免疫治疗提供新的机会。特别是,沙门氏菌、李斯特菌和梭状芽胞杆菌是那些基于细菌的
癌症
免疫疗法中经常使用的细菌。众所周知,
实体肿瘤
具有免疫抑制
肿瘤
微环境(TME),可以抑制先天免疫细胞的激活,并阻止适应性免疫细胞发挥其抗
肿瘤
活性,从而导致
肿瘤
对一系列治疗特别是免疫治疗的不良反应。尽管在注射部位触发先天免疫反应来攻击
肿瘤
,但据报道,
肿瘤
局部减毒细菌可能将免疫沉默的“冷”
肿瘤
转化为免疫发炎的“热”
肿瘤
,从而改善
肿瘤
对其他
肿瘤
免疫疗法的反应。在一些临床试验中,基于细菌的免疫疗法与免疫检查点阻断抗体相结合,旨在获得最佳治疗效果。然而,虽然Coley毒素等灭活细菌的抗
肿瘤
效果有限,但减毒细菌往往具有明显的安全风险,治疗窗口相当狭窄。矿化细菌的序贯抗
肿瘤
免疫激活及调控机制(Credit: Nature Biomedical Engineering)据报道,
二氧化锰(MnO2)
能够通过缓解
肿瘤
缺氧来逆转免疫抑制性TME,而其降解产物Mn2+离子可以作为干扰素基因(STING)途径环鸟苷单磷酸-腺苷单磷酸合成酶(cGAS)的激动剂。特别是,最近的一项研究报道,由Mn2+与环二核苷酸配合形成的纳米颗粒可以通过STING激活引发有效的抗
肿瘤
免疫。该研究开发了一种基于细菌的免疫治疗方法,即溶瘤矿化细菌,通过矿化纳米结构MnO2在灭活细菌表面的生长。所获得的矿化细菌可以作为潜在的免疫刺激剂,在给药到
肿瘤
后,可以有效地依次激活先天免疫和适应性免疫。在不同类型的小鼠
肿瘤
模型、家兔
肿瘤
模型和树鼩原位
乳腺癌
诱导模型中,二氧化锰包被矿化菌可以作为一种相当有效的
肿瘤
治疗剂。即使在相对较低的剂量下,这种矿化细菌的抗
肿瘤
功效似乎也比临床使用的卡介苗细菌治疗和高剂量的溶瘤病毒治疗更有效。此外,除了局部
肿瘤
的破坏,矿化细菌的i.t.注射可以触发
系统性肿瘤
特异性免疫反应来攻击远处
肿瘤
,并进一步导致长期免疫记忆,以防止
肿瘤
复发。此外,这种溶瘤矿化细菌还可以作为一种免疫治疗剂辅助经动脉栓塞(TAE)治疗,实现经动脉免疫栓塞(TAIE)治疗兔原位
肝肿瘤
,进一步证实了矿化溶瘤细菌作为下一代抗
肿瘤
免疫治疗剂的潜力。原文链接https://www.nature.com/articles/s41551-024-01191-w责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述(长文收藏版)热文Nature | 破除传统:为何我们需要重新思考
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机构
苏州大学
广西医科大学
适应症
肿瘤
肝癌
肉瘤
[+4]
靶点
-
药物
二氧化碳
标准版
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