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《细胞·代谢》:血管硬化,竟源于“贪吃”!科学家揭秘血管周围胶原蛋白沉积原因,减少谷氨酰胺和丝氨酸饮食摄入或可治疗
肺动脉高压
2024-05-15
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奇点网
*仅供医学专业人士阅读参考有句话叫“病从口入”,这对人类成立,没想到对细胞来说,也是“成立”的。近期,《细胞·代谢》杂志发表了一项新研究,科学家们发现,会导致肺动脉高压(PH)等致命疾病的血管硬化问题,成因竟与部分细胞的“贪吃”有关……原来,在疾病的早期阶段,激素、
炎症
、环境/机械应激等因素会激活常驻的肺动脉外膜成纤维细胞(PAAF),使PAAF摇身一变为针对谷氨酰胺和丝氨酸的“贪吃鬼”,这两种氨基酸是胶原蛋白生物合成的关键原材料。由此,PAAF成了胶原蛋白生产大户,胶原蛋白在血管周围的沉积促进了血管硬化并导致了PH等疾病。好消息是,抑制相关代谢途径,或者只是简单地减少饮食中谷氨酰胺和丝氨酸的摄入,都能有效减少血管硬化并改善心血管功能。这把,食疗大胜利。论文题图胶原蛋白的异常沉积是血管硬化的直接诱因之一。胶原蛋白是一类比较特殊的蛋白,它的氨基酸序列中最常见的基序就是甘氨酸-脯氨酸-X、或甘氨酸-X-羟脯氨酸,其中X是甘氨酸/脯氨酸/羟脯氨酸外的任意氨基酸。不难看出,胶原蛋白中甘氨酸含量尤其丰富,根据相关研究统计占比可达三分之一,其次的脯氨酸和羟脯氨酸也能占20%左右。按理来说正常细胞根本供应不上这么大的需求,因此研究者们猜测,在PH的进展中,肯定有相关的新陈代谢变化。使用PH相关
IL-6
等炎症因子或机械条件刺激PAAF后,研究者果然观察到了代谢的转变,主要是甘氨酸和脯氨酸代谢通路的富集,同时也观察到了培养基中谷氨酰胺和丝氨酸的减少。
谷氨酰胺
和丝氨酸是细胞生物合成甘氨酸、脯氨酸的主要原材料。很显然,PAAF增加了谷氨酰胺和丝氨酸的摄取,以合成更多的胶原蛋白。研究者还分析了PH患者的血浆,同样观察到类似的氨基酸水平变化。相关代谢途径进一步分析发现,PAAF代谢转换是由YAP/TAZ通路介导的。那么,这套机制是否能够被我们反向利用来治疗PH呢?研究者给野百合碱诱导的PH大鼠分别/联合使用了脯氨酸和甘氨酸生物合成相关酶的抑制剂,
CB-839
CB
-839和SHIN1,以减少二者的合成。实验结果显示,二者的抑制均可显著降低肺血管胶原含量和主动脉硬化程度。抑制甘氨酸和脯氨酸生物合成可改善PH相关病理当研究者调整大鼠饮食,使其鼠粮中几乎不含谷氨酰胺和丝氨酸,大鼠循环中这两种氨基酸水平迅速下降,血糖变化不显著。优化饮食后,PH大鼠肺血管胶原含量、主动脉硬化程度同样观察到了显著的改善。小动脉肌化也有显著改善也就是说,仅仅改变饮食,也可能给PH带来不错的治疗效果。本论文的通讯作者在采访中表示,这是我们首次发现可以有效治疗PH的饮食策略,给PH治疗提供了生活方式干预的新选择。此外,研究者们还在尝试利用PET和谷氨酰胺示踪开发新的PH诊断方法,通过寻找“贪吃”谷氨酰胺的PAAF细胞,我们就能够提早发现PH,及时施以治疗、延缓疾病进展。参考资料:[1]https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S155041312400130X?via%3Dihub[2]https://www.sciencedaily.com/releases/2024/05/240502141221.htm本文作者丨代丝雨
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