Advanced cervical cancer patients treated with standard of care (SOC) chemoradiation plus glutaminase inhibition with telaglenastat (CB-839) will have increased progression-free survival (PFS) compared to historical rates for patients receiving SOC chemoradiation alone.

开始日期2025-12-31

申办/合作机构

Washington University School of Medicine

[+2]

NCT04824937

/ Unknown status临床2期IIT

A Phase II Study of the Glutaminase Inhibitor Telaglenastat (CB-839) in Combination With the PARP Inhibitor Talazoparib in Participants With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer

The purpose of this research is to test the effectiveness of an experimental drug combination for people with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC).
The names of the study drugs involved in this study are:
* Telaglenastat (CB-839)
* Talazoparib

开始日期2021-07-01

申办/合作机构

The General Hospital Corp.

[+3]

NCT04250545

/ Active, not recruiting临床1期IIT

A Phase 1 Trial of MLN0128 (Sapanisertib) and CB-839 HCl (Telaglenastat) in Advanced NSCLC Patients

This phase I/Ib trial studies the side effects and best dose of CB-839 HCl when given together with sapanisertib in treating patients with non-small cell lung cancer that has spread to other places in the body (advanced). CB-839 HCl and sapanisertib may stop the growth of tumor cells by blocking some of the enzymes needed for cell growth.

开始日期2020-10-26

申办/合作机构

National Cancer Institute

100 项与 Telaglenastat 相关的临床结果

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100 项与 Telaglenastat 相关的转化医学

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100 项与 Telaglenastat 相关的专利（医药）

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278

项与 Telaglenastat 相关的文献（医药）

2025-11-01·NUCLEAR MEDICINE AND BIOLOGY

L-5-[11C]-glutamine PET of breast cancer: Preclinical studies in mouse models

Article

作者: Mankoff, David ; Pantel, Austin ; Cao, Jianbo ; Li, Shihong ; Hensley, Christopher T ; Padakanti, Prashanth ; Dulal, Christina ; Choi, Hoon ; Zhou, Rong ; Lee, Hsiaoju ; Li, Elizabeth ; Damani, Raheema

BACKGROUND:

Glutamine is an important metabolic substrate in many aggressive tumors, with comparable importance to glucose metabolism. Utilizing human breast cancer mouse xenograft models, we studied the kinetics of the PET imaging agent, L-5-[¹¹C]-glutamine ([¹¹C]glutamine or [¹¹C]GLN) a biochemical authentic substrate for glutamine metabolism, to further characterize the metabolism of glutamine and downstream labeled metabolites. Studies were performed with and without inhibition of the enzyme, glutaminase (GLS), the first step in glutamine catabolism that generates glutamate, and key target for therapy directed to glutamine-metabolizing cancers.

METHODS:

The study used xenograft mouse models for two breast cancer cell lines, HCC1806, a highly glutaminolytic triple-negative cell line, and MCF-7, a hormone receptor positive line with only low levels of glutaminolysis. Mice were injected with [¹¹C]glutamine and either underwent metabolite analysis or dynamic PET imaging. The contributions of individual metabolites to the total ¹¹C-activity signal in blood and tumor tissue were measured at 10, 20, and 30 min via HPLC. We measured fractional activity in the form of [¹¹C]glutamine versus labeled metabolites, focusing on L-5-[¹¹C]-glutamate ([¹¹C]glutamate or [¹¹C]GLU), and any activity in the other metabolite small molecules labeled with ¹¹C (¹¹C-other or ¹¹C-OTH). Additionally, the contribution of [¹¹C]CO₂ to total ¹¹C-activity was measured. Together with image-based uptake curves, this generated estimated time activity curves for [¹¹C]glutamine and downstream metabolites in both xenograft models treated with vehicle or GLS inhibitor (CB-839).

RESULTS:

We found that, out to 30 min post-injection, the majority of radioactivity in highly glutaminolytic tumors (HCC1806) was in the form of [¹¹C]glutamine and [¹¹C]glutamate, with relatively low amounts of radioactivity in metabolites downstream of glutamate including [¹¹C]CO₂. In HCC1806 tumors, [¹¹C]glutamate was retained in the large cellular glutamate pool leading to a majority fraction of total radioactivity in tumor tissue that is greater than the fraction within the blood, with this tumoral fractional pattern reversing with CB-839. This phenomenon leads to a total tumor time-activity curve that is only marginally different before and after CB-839. The radioactivity patterns of MCF-7 tumors after vehicle treatment were similar HCC1806 tumors after CB-839 treatment.

CONCLUSION:

Our studies on [¹¹C]glutamine in breast cancer models show significant retention of ¹¹C-activity in the form of [¹¹C]glutamate in tumors with high GLS activity that confounds non-invasive inference of GLS activity. This suggests limited utility for [¹¹C]glutamine PET for inferring tumor GLS activity and its specific antagonism by drug inhibitors. Our analysis of labeled metabolites in mouse models does, however, yield insights that include the retention of glutamate generated by GLS-mediated catabolism in a large cellular pool and also provide data that is the basis for a compartmental model of glutamine metabolism that is the subject of a companion paper.

2025-10-01·Redox Biology

Asparagine synthetase modulates glutaminase inhibitor sensitivity through metabolic reprogramming and serves as a prognostic biomarker in hepatocellular carcinoma

Article

作者: Zhang, Guangnian ; Chen, Zhou ; Yang, Xiaoli ; Liu, Hong ; Wang, Qiang ; Feng, Guoying ; Su, Song ; Guo, Yu ; Liu, Yongfa ; Zheng, Dongning ; Yang, Fengyi ; Li, Bo ; Liu, Jie ; Ye, Yuntao ; Gao, Benjian

Glutamine addiction represents a metabolic vulnerability in hepatocellular carcinoma (HCC), making glutaminase inhibitor CB-839 therapy a promising approach. However, effective therapeutic strategies are not yet available. In this study, we aim to investigate the potential role of asparagine synthetase (ASNS) as a target for HCC therapy during CB-839 treatment. CB-839 suppressed HCC cell growth, triggered apoptosis, and induced oxidative stress along with the disruption of amino acid metabolism. Moreover, ASNS was induced by CB-839 treatment through the activation of the amino acid response pathway. ASNS was significantly upregulated in HCC tumor tissues and was positively associated with poor prognosis; indeed our results revealed that its overexpression facilitated the proliferation, migration, and invasion of HCC cells. Furthermore, ASNS increased glutaminolysis and glutathione synthesis through reprogramming glutamine metabolism to maintain intracellular redox homeostasis, thereby activating the mTOR pathway that contributed to HCC progression. ASNS knockdown sensitized HCC cells to CB-839 both in vitro and in vivo. Overall, ASNS modulated the sensitivity to CB-839 in HCC through metabolic reprogramming, potentially serving as a biomarker for CB-839 response and a promising therapeutic target for HCC.

2025-09-22·ONCOGENE

Glutaminase as a metabolic target of choice to counter acquired resistance to Palbociclib by colorectal cancer cells

Article

作者: Thomson, Timothy M ; Palobart, Marc ; Polat, Ibrahim H ; Hernández-Carro, Claudia ; Suarez-Bonnet, Alejandro ; Foguet, Carles ; Tarrado-Castellarnau, Míriam ; Perarnau, Jordi ; Zodda, Erika ; Tarragó-Celada, Josep ; Lozano, Juan José ; Marin, Silvia ; Yuneva, Mariia ; Cascante, Marta

Abstract:

Several mechanisms of resistance of cancer cells to cyclin-dependent kinase inhibitors (CDKi) have been identified, including the upregulation of metabolic regulators such as glutaminase. However, whether such resistance mechanisms represent optimal targets has not been determined. Here, we have systematically analyzed metabolic reprogramming in colorectal cancer cells exposed to Palbociclib, a CDKi selectively targeting CDK4/6, or Telaglenastat, a selective glutaminase inhibitor. Through multiple approaches, we show that Palbociclib and Telaglenastat elicit complementary metabolic responses and are thus uniquely suited to counter the metabolic reprogramming induced by the reciprocal drug. As such, while Palbociclib induced reduced tumor growth in vivo, and Telaglenastat did not show a significant effect, the drug combination displayed a strong synergistic effect on tumor growth. Likewise, initial responses to Palbociclib were followed by signs of adaptation and resistance, which were prevented by combining Palbociclib with Telaglenastat. In conclusion, combination with Telaglenastat optimally forestalls acquired resistance to Palbociclib in cancer cells.

项与 Telaglenastat 相关的新闻（医药）

2025-08-02

·精准药物

【综述】一文带你读懂靶向KRAS的药物研发最新进展

01KRAS突变的生物学特征 No.1KRAS信号激活与突变机制◆ RAS基因家族：RAS基因家族包括HRAS、KRAS、NRAS，均为癌基因，其中KRAS是癌症中突变最频繁的亚型(占RAS突变的81%)，其次为NRAS(15%)和HRAS(4%)。◆ KRAS蛋白：是KRAS基因的产物，属于小GTP酶家族，在活性GTP结合状态(KRAS(ON))和失活GDP结合状态(KRAS(OFF))之间动态转换，调控细胞增殖、生存等信号。图1 KRAS GTPase蛋白序列和结构◆ KRAS激活：上游RTK(如EGFR)通过SOS1促进KRAS-GTP形成，下游激活RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT等通路，驱动肿瘤发生。图2 KRAS的激活状态及其对信号通路的影响◆ KRAS突变：KRAS突变占人类癌症的20%以上，通过破坏GTP结合口袋的构象，导致GTP酶活性降低，维持KRAS持续激活状态，驱动肿瘤生长。 No.2KRAS突变类型与表达调控◆ KRAS突变类型与肿瘤分布：KRAS突变中约95%发生在G12位点，其次为G13(3–5%)和Q61(1–2%)。G12突变包括G12C、G12D、G12V、G12R、G12S等，其中G12C、G12D、G12V占所有KRAS突变的60–70%。①G12C：约13%，多见于非小细胞肺癌(12–15%)，在结直肠癌(2–3%)和胰腺癌(<1%)中罕见。②G12D：约26%，是结直肠癌(30–40%)和胰腺癌(40–50%)的最常见突变亚型。③G12V：约21%，在子宫内膜癌、卵巢癌中占比可达15–20%。图3 各种癌症类型的KRAS突变率◆ KRAS突变受非编码RNA的调控①长链非编码RNA(lncRNA)：lncRNA通过调控染色质重塑和转录因子活性，维持KRAS突变细胞的恶性表型。②微小RNA(miRNA)：miRNA通过靶向KRAS的3'UTR或下游通路组件，调节信号传导强度。 No.3KRAS突变对肿瘤微环境与代谢的影响◆ KRAS突变对肿瘤微环境与细胞行为影响①癌相关成纤维细胞(CAFs)重编程：KRAS激活TFCP2，诱导CAFs向脂质富集细胞分化，促进血管生成和肿瘤进展。②免疫微环境抑制：KRAS突变通过分泌TGF-β、IL-6等细胞因子，招募调节性T细胞(Treg)和髓系抑制细胞(MDSCs)，形成免疫抑制微环境，削弱抗肿瘤免疫应答。③癌症干细胞(CSCs)维持：KRAS突变激活CDK1，促进蛋白O-乙酰葡糖胺糖基化修饰，上调CSC标志物SOX2，增强肿瘤干细胞的自我更新和治疗耐药性。④巨胞饮作用(MP)激活：KRAS突变激活MP，增强细胞对营养物质的摄取，支持肿瘤在代谢压力下的生存。⑤细胞竞争与侵袭：KRAS突变激活NF-κB-MMP21通路，促进肿瘤细胞对邻近正常细胞的排斥和扩散浸润，增强肿瘤的侵袭性。图4 靶向致癌KRAS驱动的肿瘤中的代谢途径◆ KRAS突变促进代谢重编程①糖酵解与谷氨酰胺利用增强：KRAS突变上调己糖激酶、谷氨酰胺酶等酶活性，促进有氧糖酵解和谷氨酰胺分解，为肿瘤细胞提供能量和生物合成前体。②天冬氨酸代谢依赖：突变型KRAS激活PCK1、ASS1等酶，增强天冬氨酸和尿素循环代谢，维持核苷酸合成和氧化还原平衡，支持细胞快速增殖。图5 受致癌KRAS突变影响的KRAS蛋白和代谢途径 No.4KRAS突变的常用检测技术与局限◆ 检测方法①直接测序法(如Sanger测序)：敏感性低(需肿瘤细胞占比≥10–25%)，可检测未知突变。②BEAMing技术：敏感性高(可检测<1%突变)，但临床常规应用受成本限制。③焦磷酸测序(Pyrosequencing)：在FIRE-3试验中用于KRAS突变检测，灵敏度1–10%。④Luminex技术：敏感性约1–10%，在RASKET试验中用于KRAS突变分型◆ 临床局限性①样本质量影响：石蜡包埋样本的DNA降解可导致G>A、C>T伪突变，影响结果准确性。②异质性检测：部分KRAS突变呈亚克隆状态，突变等位基因频率低时易漏检。RenyuBio仁域生物02KRASG12C突变 No.1KRASG12C突变的分子特征该突变指KRAS蛋白第12位的甘氨酸被半胱氨酸取代，导致KRAS(OFF)状态积累。这种突变会通过空间位阻阻止GTP酶激活蛋白(GAPs)的相互作用，降低GTP酶活性，进而使活性KRASG12C-GTP蛋白(KRAS(ON))增多。图6 处于失活GDP结合状态的KRASG12C蛋白模型 No.2KRASG12C突变频率与分布◆ 肺癌方面：在非小细胞肺癌(NSCLC)中，KRASG12C突变约占13%-25%，在肺腺癌中更为常见。不同种族和性别存在差异，女性患者的突变率相对较高，且该突变与吸烟密切相关，多见于吸烟者。图7 NSCLC中的热点KRAS突变◆ 结直肠癌方面：在转移性结直肠癌(mCRC)中，KRASG12C突变发生率约为3%。在所有结直肠癌样本中，其突变频率低于G12D、G12V等突变类型，占比约3.4%。 No.3KRASG12C突变的相关临床特征◆ 肺癌临床特征：携带KRASG12C突变的NSCLC患者，肿瘤生长相对迅速，容易发生转移，常见转移部位包括脑等。患者对传统化疗和免疫疗法反应较差，预后不佳，生存期较短。◆ 结直肠癌临床特征：KRASG12C突变的结直肠癌患者，无进展生存期(PFS)较差，接受化疗时，一线化疗的中位PFS为6.4个月，二线为3.9个月，三线为3.0个月。与KRAS非G12C突变患者相比，总生存期(OS)更差。 No.4KRASG12C突变的分子机制与信号通路◆ 突变影响蛋白活性：正常情况下，KRAS蛋白通过结合GTP和GDP在激活和失活状态间转换，调控细胞生长和分化。KRASG12C突变导致第12位氨基酸由甘氨酸突变为半胱氨酸，使KRAS蛋白对GTP的亲和力增强，持续处于激活状态，无法正常调控细胞，促进肿瘤细胞的增殖和存活。◆ 激活下游信号通路：激活态的KRASG12C蛋白可激活下游的MAPK和PI3K-AKT等信号通路。如在MAPK通路中，激活RAF、MEK、ERK等，促进细胞增殖、分化和存活；在PI3K-AKT通路中，激活AKT，抑制细胞凋亡，增强细胞的生存能力。◆ 与其他基因的关系：在肺癌中，KRASG12C突变常与TP53、STK11等基因突变共存，但与EGFR突变、EML4-ALK融合等驱动突变互斥。在结直肠癌中，KRASG12C突变与其他驱动突变大多相互排斥，仅少数病例存在相关共突变。RenyuBio仁域生物03KRASG12D突变 No.1KRASG12D突变的分子特征与临床意义◆ 突变机制：KRASG12D突变指KRAS蛋白第12位甘氨酸被天冬氨酸取代，导致GTP酶活性降低，使KRAS持续处于GTP结合的激活状态，激活下游MAPK(如ERK)和PI3K-AKT信号通路，驱动细胞异常增殖。◆ 信号激活：突变蛋白通过与SOS1(鸟嘌呤核苷酸交换因子)结合，促进GDP向GTP转换，维持信号持续传导；同时，其天冬氨酸(Asp12)可与抑制剂形成盐桥，为药物设计提供靶点。◆ 与其他信号通路的交互①ERBB家族依赖：KRASG12D驱动的肿瘤依赖ERBB受体酪氨酸激酶(如EGFR)激活，抑制ERBB可增强MEK抑制剂疗效。②RhoA/Wnt信号：KRASG12D激活RhoA，抑制Wnt/β-catenin信号，减少肿瘤转移潜能。◆ 临床预后与治疗敏感性①预后争议：部分研究显示KRASG12D突变与更短的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)相关，但也有研究认为其预后影响与其他KRAS亚型无显著差异。②治疗响应：KRASG12D突变患者对贝伐珠单抗敏感性较低，且STK11/KEAP1共突变会削弱免疫治疗效果。 No.2KRASG12D相关信号通路与调控网络◆ 核心信号通路①ERBB-RAS-ERK轴：KRASG12D驱动的肿瘤依赖ERBB家族受体酪氨酸激酶(如EGFR)激活，抑制ERBB可增强MEK抑制剂疗效🔶4-44🔶。②SOS1-KRAS相互作用：SOS1作为鸟嘌呤核苷酸交换因子，促进KRASG12D的GTP结合，其抑制剂(如BI-3406)可阻断KRAS激活。◆ 非经典通路调控①RhoA/Wnt信号：KRASG12D通过抑制Wnt/β-catenin信号，减少肿瘤转移潜能。②NF-κB通路：KRASG12D与IKKα协同激活NF-κB，促进肿瘤生存，其抑制剂硼替佐米在侵袭性黏液腺癌中显示部分活性。RenyuBio仁域生物04不同KRAS突变亚型的差异(G12C vs G12D) No.1分子机制与信号通路差异◆ 构象与结合特性①G12C：突变产生的半胱氨酸可与抑制剂共价结合(如Sotorasib)，锁定KRAS于失活状态。②G12D：天冬氨酸(Asp12)通过盐桥与抑制剂结合(如MRTX1133)，但无法形成共价键，需依赖非共价相互作用。◆ 下游信号通路激活模式①G12C：主要激活RAF/MEK/ERK通路，对RALGDS结合影响较小。②G12D：因Asp12的空间位阻，干扰KRAS同源二聚体形成及RALGDS结合，导致RAL信号未激活。此外，G12D激活PI3K/AKT通路的能力更强，且依赖ERBB家族受体酪氨酸激酶(如EGFR)的上游信号。 No.2共突变模式差异◆ 常见共突变①G12C：常与TP53(17–50%)、KEAP1(6–23%)、STK11(10–28%)共突变。②G12D：合并STK11(15.9%)、TP53(33.6%)、KEAP1(9.4%)突变较多，其中STK11/KEAP1共突变与不良预后相关。◆ 与其他驱动突变的互斥性：均与EGFR突变、EML4-ALK融合互斥，但G12D突变与EGFR共突变率(11.6%)略高于G12C。 No.3药物开发策略差异◆ 抑制剂设计思路①G12C：利用半胱氨酸的共价结合特性开发抑制剂。②G12D：依赖非共价结合(如盐桥、氢键)，需设计与Asp12特异性作用的分子(如MRTX1133的吡啶并嘧啶骨架)。◆ 联合治疗策略：G12D因依赖ERBB信号，需联合EGFR抑制剂(如Erlotinib)增强疗效；而G12C更常与免疫治疗或SHP2抑制剂联用。RenyuBio仁域生物05KRAS靶向治疗进展与药物开发图8 KRAS的直接抑制剂 No.1KRASG12C抑制剂：从突破到局限◆ 作用机制：首款获批的KRASG12C抑制剂(如Sotorasib、Adagrasib)为“OFF状态”抑制剂，通过与KRASG12C(OFF)中突变的半胱氨酸12附近的变构结合口袋(P2口袋)共价结合，阻止GDP向GTP转换，从而抑制RAS-效应器相互作用。尽管KRASG12C突变会导致KRAS(ON)积累，但细胞中仍有25%的KRAS处于GDP结合的失活状态，这为抑制剂发挥作用提供了可能。图9 对OFF状态KRASG12C抑制剂的“靶向”和“脱靶”机制总结◆ 第一代抑制剂的突破与局限①Sotorasib(AMG510)：通过与G12C半胱氨酸共价结合，锁定其于失活状态(KRAS(OFF))。在NSCLC中ORR达33.3%，mPFS6.9个月，但在结直肠癌(CRC)中ORR仅约10%，联合Panitumumab在结直肠癌中mPFS达5.6个月。②Adagrasib(MRTX849)：选择性结合KRASG12C-GDP，II期试验显示NSCLC患者ORR为42.9%，联合Cetuximab使结直肠癌ORR提升至34%。③局限性：由于KRAS在GDP和GTP结合状态之间的动态“循环”，使得靶向GDP结合形式无法完全阻断致癌驱动。图10 KRASG12C的耐药机制◆ 第二代抑制剂的优化：提升靶点占有率、延长作用时间，克服第一代抑制剂的耐药问题(如H95D突变)①D-1553：一种新型口服强效KRASG12C抑制剂。I期研究中，NSCLC患者ORR达40.5%，DCR为91.9%，脑转移患者ORR17%(样本量6例)。安全性方面，94.9%的患者出现治疗相关不良事件，38.0%的患者发生3级或4级不良事件，多数不良事件可控。②GDC-6036(Divarasib)：亲和力比Sotorasib高5-20倍，单药ORR29.1%，联合Cetuximab在CRC中ORR达62.5%，mPFS8.1个月。③LY3537982(Olomorasib)：一种强效抑制剂，能实现持续的>90%的靶点占有率，对第一代抑制剂耐药患者仍有效。LOXO-RAS-20001试验显示安全性良好，颅内结果待公布。④FMC-376：能同时结合KRAS-GDP和GTP构象，对“ON”状态KRAS耐药突变的活性比Adagrasib高14-30倍，已进入I/II期临床试验。⑤IBI351：一种不可逆的KRASG12C共价抑制剂。II期研究确认ORR为46.6%，DCR为90.5%，脑转移患者疗效未单报。⑥D3S-001：快速靶标结合动力学，30分钟内实现>95%靶标占有率，对Sotorasib耐药模型有效，I期试验显示持久响应。表1 KRASG12 抑制剂在非小细胞肺癌中的应用◆ 联合治疗策略①EGFR抑制剂联用：Sotorasib联合EGFR抑制剂(如Erlotinib)在小鼠模型中可克服CRC中的EGFR反馈激活，使联合治疗ORR提升至43%，显著高于单药22%。②免疫治疗联合：Sotorasib可重塑肿瘤微环境为促炎状态，与PD-(L)1抑制剂联用在肺癌模型中增强疗效，但CRC中因免疫抑制微环境需进一步验证。图11 临床研究中增强KRASG12C系列抑制剂疗效的组合策略 No.2KRASG12D抑制剂：非共价结合的新探索◆ KRASG12D非共价小分子抑制剂①MRTX1133：非共价结合SwitchII口袋，抑制SOS1催化的核苷酸交换，阻断KRAS-GTP形成。临床前模型中抑制胰腺癌和结直肠癌细胞增殖，I/II期试验正在评估，但因药代动力学问题已终止。②TH-Z816/TH-Z827/TH-Z835：以G12C抑制剂MRTX22为骨架，引入烷基胺基团与Asp12形成盐桥，选择性结合KRASG12D-GDP/GTP，阻断KRAS-RAF相互作用，抑制MAPK和PI3K/mTOR通路。◆ KRASG12D抑制性肽类(KS-58、NKTP-3)①NKTP-3：双靶点环肽，先结合癌细胞膜NRP1，再进入细胞与KRASG12D结合，抑制AKT和ERK磷酸化，在A427细胞异种移植模型中显著抗肿瘤，无明显毒性。②KS-58：KRpep-2d衍生物，通过双环结构阻断KRAS-SOS1和KRAS-BRAF相互作用，选择性抑制KRASG12D阳性细胞(如A427、PANC-1)增殖，体内模型中肿瘤缩小但药代动力学需优化。表2 KRASG12D抑制剂临床试验◆ 联合EGFR抑制剂的协同效应：CRC中KRASG12D突变依赖EGFR上游信号，MRTX1133联合西妥昔单抗可阻断反馈激活，在细胞模型中抑制PI3K/AKT和ERK磷酸化，延缓耐药发生。 No.3泛KRAS与通路靶向药物：突破突变亚型限制◆ 泛KRAS抑制剂①BI-2865：非共价结合KRAS非激活态，抑制G12D/V突变细胞增殖，通过阻止核苷酸交换发挥作用，但可能因激活其他RAS亚型(如HRAS/NRAS)导致耐药，对抑制作用较弱。②ADT-007：新型泛RAS抑制剂，在CRC小鼠模型中诱导肿瘤凋亡，机制为靶向RAS效应器结构域，对G12C/D/V突变均有效。 No.4新型疗法：从降解剂到免疫干预◆ KRAS(ON)抑制剂：靶向激活态KRAS通过“分子胶水”技术结合KRAS激活态(GTP-bound)，诱导其与免疫亲和素CyclophilinA(CYPA)形成稳定三元复合物，阻断KRAS与下游效应蛋白(如RAF)的相互作用，抑制下游信号传导。区别于KRAS(OFF)抑制剂(如Sotorasib)，KRAS(ON)抑制剂可靶向多种突变亚型(如G12D、G12V)，且不依赖KRAS的GDP结合状态。代表药物RMC-6236(G12C/D/V等突变)、RMC-9805(G12D)、RMC-6291、BBO-8520等。◆ PROTAC降解剂：诱导KRAS蛋白降解双功能分子通过E3泛素连接酶配体(如VHL)与KRAS结合域连接，招募E3酶标记KRAS蛋白，经蛋白酶体降解，实现靶向敲低。代表药物ASP3082(G12D)、XX4–88、ACBI3、LC-2等。◆ 抗RAS疫苗(GI-4000、TG02)①GI-4000：热灭活重组酵母表达KRAS突变肽，PhaseI试验显示可诱导T细胞应答，与PD-1抑制剂联用治疗KRAS突变型CRC的安全性已验证。②mRNA疫苗(mRNA-5671)：编码KRAS突变新抗原，刺激CD8+T细胞应答，正进行PhaseI试验评估联合pembrolizumab的疗效。◆ 核酸药物：剪接调控与ASO利用反义寡核苷酸(ASO)靶向KRAS突变转录本，或通过剪接调控诱导突变型KRAS降解。例如，针对KRASQ61K突变的剪接调节剂可选择性杀伤突变细胞，避免野生型KRAS抑制毒性。图12 KRAS抑制剂目前临床试验总结 No.5靶向KRAS信号通路的间接策略图13 靶向KRAS信号通路的间接策略◆ SOS1抑制剂①BI-3406：结合SOS1催化域，阻止其与KRAS相互作用，减少GTP-KRAS形成，对G12D/E/V突变肿瘤有效，与MEK抑制剂联用可增强疗效。②BAY-293：靶向SOS1表面口袋，阻断KRAS-SOS1复合物形成，与KRASG12D共价抑制剂联用有协同效应。◆ MEK抑制剂：单药疗效有限，但与免疫治疗(如抗PD-L1)联合可增强肿瘤微环境T细胞浸润。图14 RAS抑制剂表现出不同的作用机制◆ SHP2抑制剂①RMC-4550/SHP099：变构抑制SHP2，阻断SOS1介导的KRAS激活，降低RAS-ERK信号，对KRASG12D突变细胞敏感。②RMC-4630/TN0155：变构抑制SHP2，阻断RTK介导的KRAS激活，与KRASG12C抑制剂联用可降低RAS-ERK信号，克服反馈耐药，PhaseI/II试验正在进行中。◆ GRP78/HSP90抑制剂①HA15/YuW70：靶向ER分子伴侣GRP78，减少KRASG12D蛋白成熟，同时抑制PI3K、TGF-β等通路，诱导ER应激和细胞凋亡，对KRAS突变型CRC细胞具选择性毒性。图15 RAS抑制剂的临床阶段表3 靶向KRAS信号通路的间接策略RenyuBio仁域生物06KRAS耐药机制分类与联合治疗 No.1原发性耐药与KEAP1、SMARCA4、CDKN2A等基因突变相关，这些突变会导致患者对KRAS抑制剂治疗的临床结局更差，疾病早期进展风险升高。 No.2获得性耐药◆ “靶向”耐药机制(KRAS自身突变)①KRAS基因二次突变：KRASG12基因发生二次突变(如G12D、G12V)，或KRAS其他位点突变(如R68S、H95D)，阻止抑制剂结合或激活下游通路。②KRAS拷贝数扩增：突变型KRAS基因扩增或拷贝数增加，会增强信号输出，降低抑制剂的相对作用效率。◆ “非靶向”机制(旁路激活)①上游受体酪氨酸激酶(RTK)基因：如EGFR、MET，扩增或突变，激活KRAS非依赖的信号通路。②下游通路基因：如NRAS、BRAF、PI3KCA，激活突变，或抑癌基因(如PTEN)失活突变，绕过KRAS调控。③其他：基因融合(如EML4-ALK)或MET扩增，通过HGF/MET通路激活AKT和ERK。图16 KRAS抑制期间结直肠癌的耐药机制 No.3非遗传机制耐药◆ 生长因子受体(GFR)上游再激活：EGFR、HER2等RTK快速激活，增加KRAS突变型蛋白输出并激活野生型KRAS/NRAS，恢复MAPK信号。如Sotorasib治疗后48小时内可观察到ERK和RSK磷酸化升高。◆ 上皮-间质转化(EMT)：KRAS抑制剂诱导EMT，通过TGF-β信号增强肿瘤细胞迁移能力，同时激活PI3K/AKT通路，形成耐药微环境。◆ Wnt/β-catenin通路：Wnt/β-catenin通路与KRAS突变协同激活，促进肿瘤细胞存活。例如，β-catenin与突变KRAS结合可增强其稳定性，削弱抑制剂效果。◆ 血脑屏障(BBB)：BBB限制药物进入中枢神经系统(CNS)，导致脑转移灶药物浓度不足，形成局部耐药。◆ 肿瘤微环境(TME)：KRAS突变肿瘤的TME具有免疫抑制性，RAS抑制可短暂降低免疫抑制，增强免疫治疗敏感性，但具体耐药机制尚不明确。 No.4联合治疗策略为应对耐药问题，联合治疗策略不断发展，包括RTK抑制(如联合EGFR抑制剂)、SHP2抑制(联合SHP2抑制剂阻断RTK-RAS信号)、免疫与代谢靶向联合(如联合PD-1抑制剂重塑肿瘤微环境，或联合代谢调节剂诱导突变细胞能量危机)等。表4 临床试验中当前RAS抑制剂的单一和联合疗法RenyuBio仁域生物07挑战与未来方向 No.1当前瓶颈◆ 耐药机制复杂：KRAS抑制剂治疗后可出现H95/Y96突变、PI3K通路激活或YAP/TEAD核转位，需联合多靶点抑制。◆ 器官特异性差异：CRC中KRAS突变依赖EGFR反馈激活，而肺癌更依赖免疫微环境，需开发适配CRC生物学特征的联合方案。 No.2未来策略◆ 共价KRASG12D抑制剂开发：借鉴G12C抑制剂思路，设计与Asp12共价结合的分子，提升结合稳定性。◆ 液体活检动态监测：通过ctDNA追踪KRAS突变克隆演变，如治疗中出现G12D二次突变，及时切换至MRTX1133联合方案。◆ 代谢靶向联合：针对KRAS突变细胞的谷氨酰胺依赖，联用谷氨酰胺酶抑制剂(如CB-839)与KRAS抑制剂，诱导能量危机。RenyuBio仁域生物抗体发现服务 & 产品01羊驼免疫&骆驼免疫—自建现代化养殖农场02万亿级天然抗体库产品—轻松DIY科研抗体03配套产品—助您轻松搭建基因工程抗体平台参考文献Jiang M, Ma S, Xuan Y, Chen K. Synthetic approaches and clinical application of KRAS inhibitors for cancer therapy. Eur J Med Chem. 2025 Jul 5;291:117626.Dong P, Ni J, Zheng X, Wang M, Yang M, Han H. Small molecules for Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog mutant cancers: Past, present, and future. Eur J Pharmacol. 2025 Jun 5;996:177428. Isermann T, Sers C, Der CJ, Papke B. KRAS inhibitors: resistance drivers and combinatorial strategies. Trends Cancer. 2025 Feb;11(2):91-116. Takeda M, Yoshida S, Inoue T, Sekido Y, Hata T, Hamabe A, Ogino T, Miyoshi N, Uemura M, Yamamoto H, Doki Y, Eguchi H. The Role of KRAS Mutations in Colorectal Cancer: Biological Insights, Clinical Implications, and Future Therapeutic Perspectives. Cancers (Basel). 2025 Jan 27;17(3):428. Shi Y, Zheng H, Wang T, Zhou S, Zhao S, Li M, Cao B. Targeting KRAS: from metabolic regulation to cancer treatment. Mol Cancer. 2025 Jan 11;24(1):9. Liguori L, Salomone F, Viggiano A, Sabbatino F, Pepe S, Formisano L, Bianco R, Servetto A. KRAS mutations in advanced non-small cell lung cancer: From biology to novel therapeutic strategies. Crit Rev Oncol Hematol. 2025 Jan;205:104554. Cox AD, Der CJ. "Undruggable KRAS": druggable after all. Genes Dev. 2025 Jan 7;39(1-2):132-162.Deming DA. Development of KRAS Inhibitors and Their Role for Metastatic Colorectal Cancer. J Natl Compr Canc Netw. 2025 Jan 3;23(1):e247067. Zhao R, Shu Y, Xu W, Jiang F, Ran P, Pan L, Wang J, Wang W, Zhao J, Wang Y, Fu G. The efficacy of immunotherapy in non-small cell lung cancer with KRAS mutation: a systematic review and meta-analysis. Cancer Cell Int. 2024 Nov 1;24(1):361. Chour A, Toffart AC, Berton E, Duruisseaux M. Mechanisms of resistance to KRASG12C inhibitors in KRASG12C-mutated non-small cell lung cancer. Front Oncol. 2024 Sep 5;14:1328728.Tang Y, Pu X, Yuan X, Pang Z, Li F, Wang X. Targeting KRASG12D mutation in non-small cell lung cancer: molecular mechanisms and therapeutic potential. Cancer Gene Ther. 2024 Jul;31(7):961-969. Piazza GA, Chandrasekaran P, Maxuitenko YY, Budhwani KI. Assessment of KRASG12C inhibitors for colorectal cancer. Front Oncol. 2024 Jun 24;14:1412435.Tang M, Wu Y, Bai X, Lu Y. KRASG12C Inhibitors in Non-Small Cell Lung Cancer: A Review. Onco Targets Ther. 2024 Aug 24;17:683-695. 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

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2025-08-02

·靶点圈

一文带你读懂KRAS从“不可成药”到靶向突破的成功奥秘

01KRAS突变的生物学特征 No.1KRAS信号激活与突变机制◆ RAS基因家族：RAS基因家族包括HRAS、KRAS、NRAS，均为癌基因，其中KRAS是癌症中突变最频繁的亚型(占RAS突变的81%)，其次为NRAS(15%)和HRAS(4%)。◆ KRAS蛋白：是KRAS基因的产物，属于小GTP酶家族，在活性GTP结合状态(KRAS(ON))和失活GDP结合状态(KRAS(OFF))之间动态转换，调控细胞增殖、生存等信号。图1 KRAS GTPase蛋白序列和结构◆ KRAS激活：上游RTK(如EGFR)通过SOS1促进KRAS-GTP形成，下游激活RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT等通路，驱动肿瘤发生。图2 KRAS的激活状态及其对信号通路的影响◆ KRAS突变：KRAS突变占人类癌症的20%以上，通过破坏GTP结合口袋的构象，导致GTP酶活性降低，维持KRAS持续激活状态，驱动肿瘤生长。 No.2KRAS突变类型与表达调控◆ KRAS突变类型与肿瘤分布：KRAS突变中约95%发生在G12位点，其次为G13(3–5%)和Q61(1–2%)。G12突变包括G12C、G12D、G12V、G12R、G12S等，其中G12C、G12D、G12V占所有KRAS突变的60–70%。①G12C：约13%，多见于非小细胞肺癌(12–15%)，在结直肠癌(2–3%)和胰腺癌(<1%)中罕见。②G12D：约26%，是结直肠癌(30–40%)和胰腺癌(40–50%)的最常见突变亚型。③G12V：约21%，在子宫内膜癌、卵巢癌中占比可达15–20%。图3 各种癌症类型的KRAS突变率◆ KRAS突变受非编码RNA的调控①长链非编码RNA(lncRNA)：lncRNA通过调控染色质重塑和转录因子活性，维持KRAS突变细胞的恶性表型。②微小RNA(miRNA)：miRNA通过靶向KRAS的3'UTR或下游通路组件，调节信号传导强度。 No.3KRAS突变对肿瘤微环境与代谢的影响◆ KRAS突变对肿瘤微环境与细胞行为影响①癌相关成纤维细胞(CAFs)重编程：KRAS激活TFCP2，诱导CAFs向脂质富集细胞分化，促进血管生成和肿瘤进展。②免疫微环境抑制：KRAS突变通过分泌TGF-β、IL-6等细胞因子，招募调节性T细胞(Treg)和髓系抑制细胞(MDSCs)，形成免疫抑制微环境，削弱抗肿瘤免疫应答。③癌症干细胞(CSCs)维持：KRAS突变激活CDK1，促进蛋白O-乙酰葡糖胺糖基化修饰，上调CSC标志物SOX2，增强肿瘤干细胞的自我更新和治疗耐药性。④巨胞饮作用(MP)激活：KRAS突变激活MP，增强细胞对营养物质的摄取，支持肿瘤在代谢压力下的生存。⑤细胞竞争与侵袭：KRAS突变激活NF-κB-MMP21通路，促进肿瘤细胞对邻近正常细胞的排斥和扩散浸润，增强肿瘤的侵袭性。图4 靶向致癌KRAS驱动的肿瘤中的代谢途径◆ KRAS突变促进代谢重编程①糖酵解与谷氨酰胺利用增强：KRAS突变上调己糖激酶、谷氨酰胺酶等酶活性，促进有氧糖酵解和谷氨酰胺分解，为肿瘤细胞提供能量和生物合成前体。②天冬氨酸代谢依赖：突变型KRAS激活PCK1、ASS1等酶，增强天冬氨酸和尿素循环代谢，维持核苷酸合成和氧化还原平衡，支持细胞快速增殖。图5 受致癌KRAS突变影响的KRAS蛋白和代谢途径 No.4KRAS突变的常用检测技术与局限◆ 检测方法①直接测序法(如Sanger测序)：敏感性低(需肿瘤细胞占比≥10–25%)，可检测未知突变。②BEAMing技术：敏感性高(可检测<1%突变)，但临床常规应用受成本限制。③焦磷酸测序(Pyrosequencing)：在FIRE-3试验中用于KRAS突变检测，灵敏度1–10%。④Luminex技术：敏感性约1–10%，在RASKET试验中用于KRAS突变分型◆ 临床局限性①样本质量影响：石蜡包埋样本的DNA降解可导致G>A、C>T伪突变，影响结果准确性。②异质性检测：部分KRAS突变呈亚克隆状态，突变等位基因频率低时易漏检。RenyuBio仁域生物02KRASG12C突变 No.1KRASG12C突变的分子特征该突变指KRAS蛋白第12位的甘氨酸被半胱氨酸取代，导致KRAS(OFF)状态积累。这种突变会通过空间位阻阻止GTP酶激活蛋白(GAPs)的相互作用，降低GTP酶活性，进而使活性KRASG12C-GTP蛋白(KRAS(ON))增多。图6 处于失活GDP结合状态的KRASG12C蛋白模型 No.2KRASG12C突变频率与分布◆ 肺癌方面：在非小细胞肺癌(NSCLC)中，KRASG12C突变约占13%-25%，在肺腺癌中更为常见。不同种族和性别存在差异，女性患者的突变率相对较高，且该突变与吸烟密切相关，多见于吸烟者。图7 NSCLC中的热点KRAS突变◆ 结直肠癌方面：在转移性结直肠癌(mCRC)中，KRASG12C突变发生率约为3%。在所有结直肠癌样本中，其突变频率低于G12D、G12V等突变类型，占比约3.4%。 No.3KRASG12C突变的相关临床特征◆ 肺癌临床特征：携带KRASG12C突变的NSCLC患者，肿瘤生长相对迅速，容易发生转移，常见转移部位包括脑等。患者对传统化疗和免疫疗法反应较差，预后不佳，生存期较短。◆ 结直肠癌临床特征：KRASG12C突变的结直肠癌患者，无进展生存期(PFS)较差，接受化疗时，一线化疗的中位PFS为6.4个月，二线为3.9个月，三线为3.0个月。与KRAS非G12C突变患者相比，总生存期(OS)更差。 No.4KRASG12C突变的分子机制与信号通路◆ 突变影响蛋白活性：正常情况下，KRAS蛋白通过结合GTP和GDP在激活和失活状态间转换，调控细胞生长和分化。KRASG12C突变导致第12位氨基酸由甘氨酸突变为半胱氨酸，使KRAS蛋白对GTP的亲和力增强，持续处于激活状态，无法正常调控细胞，促进肿瘤细胞的增殖和存活。◆ 激活下游信号通路：激活态的KRASG12C蛋白可激活下游的MAPK和PI3K-AKT等信号通路。如在MAPK通路中，激活RAF、MEK、ERK等，促进细胞增殖、分化和存活；在PI3K-AKT通路中，激活AKT，抑制细胞凋亡，增强细胞的生存能力。◆ 与其他基因的关系：在肺癌中，KRASG12C突变常与TP53、STK11等基因突变共存，但与EGFR突变、EML4-ALK融合等驱动突变互斥。在结直肠癌中，KRASG12C突变与其他驱动突变大多相互排斥，仅少数病例存在相关共突变。RenyuBio仁域生物03KRASG12D突变 No.1KRASG12D突变的分子特征与临床意义◆ 突变机制：KRASG12D突变指KRAS蛋白第12位甘氨酸被天冬氨酸取代，导致GTP酶活性降低，使KRAS持续处于GTP结合的激活状态，激活下游MAPK(如ERK)和PI3K-AKT信号通路，驱动细胞异常增殖。◆ 信号激活：突变蛋白通过与SOS1(鸟嘌呤核苷酸交换因子)结合，促进GDP向GTP转换，维持信号持续传导；同时，其天冬氨酸(Asp12)可与抑制剂形成盐桥，为药物设计提供靶点。◆ 与其他信号通路的交互①ERBB家族依赖：KRASG12D驱动的肿瘤依赖ERBB受体酪氨酸激酶(如EGFR)激活，抑制ERBB可增强MEK抑制剂疗效。②RhoA/Wnt信号：KRASG12D激活RhoA，抑制Wnt/β-catenin信号，减少肿瘤转移潜能。◆ 临床预后与治疗敏感性①预后争议：部分研究显示KRASG12D突变与更短的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)相关，但也有研究认为其预后影响与其他KRAS亚型无显著差异。②治疗响应：KRASG12D突变患者对贝伐珠单抗敏感性较低，且STK11/KEAP1共突变会削弱免疫治疗效果。 No.2KRASG12D相关信号通路与调控网络◆ 核心信号通路①ERBB-RAS-ERK轴：KRASG12D驱动的肿瘤依赖ERBB家族受体酪氨酸激酶(如EGFR)激活，抑制ERBB可增强MEK抑制剂疗效🔶4-44🔶。②SOS1-KRAS相互作用：SOS1作为鸟嘌呤核苷酸交换因子，促进KRASG12D的GTP结合，其抑制剂(如BI-3406)可阻断KRAS激活。◆ 非经典通路调控①RhoA/Wnt信号：KRASG12D通过抑制Wnt/β-catenin信号，减少肿瘤转移潜能。②NF-κB通路：KRASG12D与IKKα协同激活NF-κB，促进肿瘤生存，其抑制剂硼替佐米在侵袭性黏液腺癌中显示部分活性。RenyuBio仁域生物04不同KRAS突变亚型的差异(G12C vs G12D) No.1分子机制与信号通路差异◆ 构象与结合特性①G12C：突变产生的半胱氨酸可与抑制剂共价结合(如Sotorasib)，锁定KRAS于失活状态。②G12D：天冬氨酸(Asp12)通过盐桥与抑制剂结合(如MRTX1133)，但无法形成共价键，需依赖非共价相互作用。◆ 下游信号通路激活模式①G12C：主要激活RAF/MEK/ERK通路，对RALGDS结合影响较小。②G12D：因Asp12的空间位阻，干扰KRAS同源二聚体形成及RALGDS结合，导致RAL信号未激活。此外，G12D激活PI3K/AKT通路的能力更强，且依赖ERBB家族受体酪氨酸激酶(如EGFR)的上游信号。 No.2共突变模式差异◆ 常见共突变①G12C：常与TP53(17–50%)、KEAP1(6–23%)、STK11(10–28%)共突变。②G12D：合并STK11(15.9%)、TP53(33.6%)、KEAP1(9.4%)突变较多，其中STK11/KEAP1共突变与不良预后相关。◆ 与其他驱动突变的互斥性：均与EGFR突变、EML4-ALK融合互斥，但G12D突变与EGFR共突变率(11.6%)略高于G12C。 No.3药物开发策略差异◆ 抑制剂设计思路①G12C：利用半胱氨酸的共价结合特性开发抑制剂。②G12D：依赖非共价结合(如盐桥、氢键)，需设计与Asp12特异性作用的分子(如MRTX1133的吡啶并嘧啶骨架)。◆ 联合治疗策略：G12D因依赖ERBB信号，需联合EGFR抑制剂(如Erlotinib)增强疗效；而G12C更常与免疫治疗或SHP2抑制剂联用。RenyuBio仁域生物05KRAS靶向治疗进展与药物开发图8 KRAS的直接抑制剂 No.1KRASG12C抑制剂：从突破到局限◆ 作用机制：首款获批的KRASG12C抑制剂(如Sotorasib、Adagrasib)为“OFF状态”抑制剂，通过与KRASG12C(OFF)中突变的半胱氨酸12附近的变构结合口袋(P2口袋)共价结合，阻止GDP向GTP转换，从而抑制RAS-效应器相互作用。尽管KRASG12C突变会导致KRAS(ON)积累，但细胞中仍有25%的KRAS处于GDP结合的失活状态，这为抑制剂发挥作用提供了可能。图9 对OFF状态KRASG12C抑制剂的“靶向”和“脱靶”机制总结◆ 第一代抑制剂的突破与局限①Sotorasib(AMG510)：通过与G12C半胱氨酸共价结合，锁定其于失活状态(KRAS(OFF))。在NSCLC中ORR达33.3%，mPFS6.9个月，但在结直肠癌(CRC)中ORR仅约10%，联合Panitumumab在结直肠癌中mPFS达5.6个月。②Adagrasib(MRTX849)：选择性结合KRASG12C-GDP，II期试验显示NSCLC患者ORR为42.9%，联合Cetuximab使结直肠癌ORR提升至34%。③局限性：由于KRAS在GDP和GTP结合状态之间的动态“循环”，使得靶向GDP结合形式无法完全阻断致癌驱动。图10 KRASG12C的耐药机制◆ 第二代抑制剂的优化：提升靶点占有率、延长作用时间，克服第一代抑制剂的耐药问题(如H95D突变)①D-1553：一种新型口服强效KRASG12C抑制剂。I期研究中，NSCLC患者ORR达40.5%，DCR为91.9%，脑转移患者ORR17%(样本量6例)。安全性方面，94.9%的患者出现治疗相关不良事件，38.0%的患者发生3级或4级不良事件，多数不良事件可控。②GDC-6036(Divarasib)：亲和力比Sotorasib高5-20倍，单药ORR29.1%，联合Cetuximab在CRC中ORR达62.5%，mPFS8.1个月。③LY3537982(Olomorasib)：一种强效抑制剂，能实现持续的>90%的靶点占有率，对第一代抑制剂耐药患者仍有效。LOXO-RAS-20001试验显示安全性良好，颅内结果待公布。④FMC-376：能同时结合KRAS-GDP和GTP构象，对“ON”状态KRAS耐药突变的活性比Adagrasib高14-30倍，已进入I/II期临床试验。⑤IBI351：一种不可逆的KRASG12C共价抑制剂。II期研究确认ORR为46.6%，DCR为90.5%，脑转移患者疗效未单报。⑥D3S-001：快速靶标结合动力学，30分钟内实现>95%靶标占有率，对Sotorasib耐药模型有效，I期试验显示持久响应。表1 KRASG12 抑制剂在非小细胞肺癌中的应用◆ 联合治疗策略①EGFR抑制剂联用：Sotorasib联合EGFR抑制剂(如Erlotinib)在小鼠模型中可克服CRC中的EGFR反馈激活，使联合治疗ORR提升至43%，显著高于单药22%。②免疫治疗联合：Sotorasib可重塑肿瘤微环境为促炎状态，与PD-(L)1抑制剂联用在肺癌模型中增强疗效，但CRC中因免疫抑制微环境需进一步验证。图11 临床研究中增强KRASG12C系列抑制剂疗效的组合策略 No.2KRASG12D抑制剂：非共价结合的新探索◆ KRASG12D非共价小分子抑制剂①MRTX1133：非共价结合SwitchII口袋，抑制SOS1催化的核苷酸交换，阻断KRAS-GTP形成。临床前模型中抑制胰腺癌和结直肠癌细胞增殖，I/II期试验正在评估，但因药代动力学问题已终止。②TH-Z816/TH-Z827/TH-Z835：以G12C抑制剂MRTX22为骨架，引入烷基胺基团与Asp12形成盐桥，选择性结合KRASG12D-GDP/GTP，阻断KRAS-RAF相互作用，抑制MAPK和PI3K/mTOR通路。◆ KRASG12D抑制性肽类(KS-58、NKTP-3)①NKTP-3：双靶点环肽，先结合癌细胞膜NRP1，再进入细胞与KRASG12D结合，抑制AKT和ERK磷酸化，在A427细胞异种移植模型中显著抗肿瘤，无明显毒性。②KS-58：KRpep-2d衍生物，通过双环结构阻断KRAS-SOS1和KRAS-BRAF相互作用，选择性抑制KRASG12D阳性细胞(如A427、PANC-1)增殖，体内模型中肿瘤缩小但药代动力学需优化。表2 KRASG12D抑制剂临床试验◆ 联合EGFR抑制剂的协同效应：CRC中KRASG12D突变依赖EGFR上游信号，MRTX1133联合西妥昔单抗可阻断反馈激活，在细胞模型中抑制PI3K/AKT和ERK磷酸化，延缓耐药发生。 No.3泛KRAS与通路靶向药物：突破突变亚型限制◆ 泛KRAS抑制剂①BI-2865：非共价结合KRAS非激活态，抑制G12D/V突变细胞增殖，通过阻止核苷酸交换发挥作用，但可能因激活其他RAS亚型(如HRAS/NRAS)导致耐药，对抑制作用较弱。②ADT-007：新型泛RAS抑制剂，在CRC小鼠模型中诱导肿瘤凋亡，机制为靶向RAS效应器结构域，对G12C/D/V突变均有效。 No.4新型疗法：从降解剂到免疫干预◆ KRAS(ON)抑制剂：靶向激活态KRAS通过“分子胶水”技术结合KRAS激活态(GTP-bound)，诱导其与免疫亲和素CyclophilinA(CYPA)形成稳定三元复合物，阻断KRAS与下游效应蛋白(如RAF)的相互作用，抑制下游信号传导。区别于KRAS(OFF)抑制剂(如Sotorasib)，KRAS(ON)抑制剂可靶向多种突变亚型(如G12D、G12V)，且不依赖KRAS的GDP结合状态。代表药物RMC-6236(G12C/D/V等突变)、RMC-9805(G12D)、RMC-6291、BBO-8520等。◆ PROTAC降解剂：诱导KRAS蛋白降解双功能分子通过E3泛素连接酶配体(如VHL)与KRAS结合域连接，招募E3酶标记KRAS蛋白，经蛋白酶体降解，实现靶向敲低。代表药物ASP3082(G12D)、XX4–88、ACBI3、LC-2等。◆ 抗RAS疫苗(GI-4000、TG02)①GI-4000：热灭活重组酵母表达KRAS突变肽，PhaseI试验显示可诱导T细胞应答，与PD-1抑制剂联用治疗KRAS突变型CRC的安全性已验证。②mRNA疫苗(mRNA-5671)：编码KRAS突变新抗原，刺激CD8+T细胞应答，正进行PhaseI试验评估联合pembrolizumab的疗效。◆ 核酸药物：剪接调控与ASO利用反义寡核苷酸(ASO)靶向KRAS突变转录本，或通过剪接调控诱导突变型KRAS降解。例如，针对KRASQ61K突变的剪接调节剂可选择性杀伤突变细胞，避免野生型KRAS抑制毒性。图12 KRAS抑制剂目前临床试验总结 No.5靶向KRAS信号通路的间接策略图13 靶向KRAS信号通路的间接策略◆ SOS1抑制剂①BI-3406：结合SOS1催化域，阻止其与KRAS相互作用，减少GTP-KRAS形成，对G12D/E/V突变肿瘤有效，与MEK抑制剂联用可增强疗效。②BAY-293：靶向SOS1表面口袋，阻断KRAS-SOS1复合物形成，与KRASG12D共价抑制剂联用有协同效应。◆ MEK抑制剂：单药疗效有限，但与免疫治疗(如抗PD-L1)联合可增强肿瘤微环境T细胞浸润。图14 RAS抑制剂表现出不同的作用机制◆ SHP2抑制剂①RMC-4550/SHP099：变构抑制SHP2，阻断SOS1介导的KRAS激活，降低RAS-ERK信号，对KRASG12D突变细胞敏感。②RMC-4630/TN0155：变构抑制SHP2，阻断RTK介导的KRAS激活，与KRASG12C抑制剂联用可降低RAS-ERK信号，克服反馈耐药，PhaseI/II试验正在进行中。◆ GRP78/HSP90抑制剂①HA15/YuW70：靶向ER分子伴侣GRP78，减少KRASG12D蛋白成熟，同时抑制PI3K、TGF-β等通路，诱导ER应激和细胞凋亡，对KRAS突变型CRC细胞具选择性毒性。图15 RAS抑制剂的临床阶段表3 靶向KRAS信号通路的间接策略RenyuBio仁域生物06KRAS耐药机制分类与联合治疗 No.1原发性耐药与KEAP1、SMARCA4、CDKN2A等基因突变相关，这些突变会导致患者对KRAS抑制剂治疗的临床结局更差，疾病早期进展风险升高。 No.2获得性耐药◆ “靶向”耐药机制(KRAS自身突变)①KRAS基因二次突变：KRASG12基因发生二次突变(如G12D、G12V)，或KRAS其他位点突变(如R68S、H95D)，阻止抑制剂结合或激活下游通路。②KRAS拷贝数扩增：突变型KRAS基因扩增或拷贝数增加，会增强信号输出，降低抑制剂的相对作用效率。◆ “非靶向”机制(旁路激活)①上游受体酪氨酸激酶(RTK)基因：如EGFR、MET，扩增或突变，激活KRAS非依赖的信号通路。②下游通路基因：如NRAS、BRAF、PI3KCA，激活突变，或抑癌基因(如PTEN)失活突变，绕过KRAS调控。③其他：基因融合(如EML4-ALK)或MET扩增，通过HGF/MET通路激活AKT和ERK。图16 KRAS抑制期间结直肠癌的耐药机制 No.3非遗传机制耐药◆ 生长因子受体(GFR)上游再激活：EGFR、HER2等RTK快速激活，增加KRAS突变型蛋白输出并激活野生型KRAS/NRAS，恢复MAPK信号。如Sotorasib治疗后48小时内可观察到ERK和RSK磷酸化升高。◆ 上皮-间质转化(EMT)：KRAS抑制剂诱导EMT，通过TGF-β信号增强肿瘤细胞迁移能力，同时激活PI3K/AKT通路，形成耐药微环境。◆ Wnt/β-catenin通路：Wnt/β-catenin通路与KRAS突变协同激活，促进肿瘤细胞存活。例如，β-catenin与突变KRAS结合可增强其稳定性，削弱抑制剂效果。◆ 血脑屏障(BBB)：BBB限制药物进入中枢神经系统(CNS)，导致脑转移灶药物浓度不足，形成局部耐药。◆ 肿瘤微环境(TME)：KRAS突变肿瘤的TME具有免疫抑制性，RAS抑制可短暂降低免疫抑制，增强免疫治疗敏感性，但具体耐药机制尚不明确。 No.4联合治疗策略为应对耐药问题，联合治疗策略不断发展，包括RTK抑制(如联合EGFR抑制剂)、SHP2抑制(联合SHP2抑制剂阻断RTK-RAS信号)、免疫与代谢靶向联合(如联合PD-1抑制剂重塑肿瘤微环境，或联合代谢调节剂诱导突变细胞能量危机)等。表4 临床试验中当前RAS抑制剂的单一和联合疗法RenyuBio仁域生物07挑战与未来方向 No.1当前瓶颈◆ 耐药机制复杂：KRAS抑制剂治疗后可出现H95/Y96突变、PI3K通路激活或YAP/TEAD核转位，需联合多靶点抑制。◆ 器官特异性差异：CRC中KRAS突变依赖EGFR反馈激活，而肺癌更依赖免疫微环境，需开发适配CRC生物学特征的联合方案。 No.2未来策略◆ 共价KRASG12D抑制剂开发：借鉴G12C抑制剂思路，设计与Asp12共价结合的分子，提升结合稳定性。◆ 液体活检动态监测：通过ctDNA追踪KRAS突变克隆演变，如治疗中出现G12D二次突变，及时切换至MRTX1133联合方案。◆ 代谢靶向联合：针对KRAS突变细胞的谷氨酰胺依赖，联用谷氨酰胺酶抑制剂(如CB-839)与KRAS抑制剂，诱导能量危机。RenyuBio仁域生物抗体发现服务 & 产品01羊驼免疫&骆驼免疫—自建现代化养殖农场02万亿级天然抗体库产品—轻松DIY科研抗体03配套产品—助您轻松搭建基因工程抗体平台仁域生物成都仁域生物成立于2019年1月，是一家专注基因工程抗体技术和天然抗体库开发的公司，拥有优化的噬菌体展示抗体库技术和现代化的骆驼/羊驼养殖免疫基地。可为客户提供14天、100%成功率的先导抗体分子发现服务，彻底解决传统抗体定制的周期长、失败率高、成本高三大难题。目前已经成功完成300+靶点抗体筛选项目！protocol 获取 / 产品咨询邮箱｜find@renyubio.com电话｜19136178673地址｜成都市经开区科技产业孵化园关注我们，持续更新相关内容参考文献Jiang M, Ma S, Xuan Y, Chen K. Synthetic approaches and clinical application of KRAS inhibitors for cancer therapy. Eur J Med Chem. 2025 Jul 5;291:117626.Dong P, Ni J, Zheng X, Wang M, Yang M, Han H. Small molecules for Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog mutant cancers: Past, present, and future. Eur J Pharmacol. 2025 Jun 5;996:177428. Isermann T, Sers C, Der CJ, Papke B. KRAS inhibitors: resistance drivers and combinatorial strategies. Trends Cancer. 2025 Feb;11(2):91-116. Takeda M, Yoshida S, Inoue T, Sekido Y, Hata T, Hamabe A, Ogino T, Miyoshi N, Uemura M, Yamamoto H, Doki Y, Eguchi H. The Role of KRAS Mutations in Colorectal Cancer: Biological Insights, Clinical Implications, and Future Therapeutic Perspectives. Cancers (Basel). 2025 Jan 27;17(3):428. Shi Y, Zheng H, Wang T, Zhou S, Zhao S, Li M, Cao B. Targeting KRAS: from metabolic regulation to cancer treatment. Mol Cancer. 2025 Jan 11;24(1):9. Liguori L, Salomone F, Viggiano A, Sabbatino F, Pepe S, Formisano L, Bianco R, Servetto A. KRAS mutations in advanced non-small cell lung cancer: From biology to novel therapeutic strategies. Crit Rev Oncol Hematol. 2025 Jan;205:104554. Cox AD, Der CJ. "Undruggable KRAS": druggable after all. Genes Dev. 2025 Jan 7;39(1-2):132-162.Deming DA. Development of KRAS Inhibitors and Their Role for Metastatic Colorectal Cancer. J Natl Compr Canc Netw. 2025 Jan 3;23(1):e247067. Zhao R, Shu Y, Xu W, Jiang F, Ran P, Pan L, Wang J, Wang W, Zhao J, Wang Y, Fu G. The efficacy of immunotherapy in non-small cell lung cancer with KRAS mutation: a systematic review and meta-analysis. Cancer Cell Int. 2024 Nov 1;24(1):361. Chour A, Toffart AC, Berton E, Duruisseaux M. Mechanisms of resistance to KRASG12C inhibitors in KRASG12C-mutated non-small cell lung cancer. Front Oncol. 2024 Sep 5;14:1328728.Tang Y, Pu X, Yuan X, Pang Z, Li F, Wang X. Targeting KRASG12D mutation in non-small cell lung cancer: molecular mechanisms and therapeutic potential. Cancer Gene Ther. 2024 Jul;31(7):961-969. 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2025-05-01

·PRNewswire

Synhale Therapeutics Acquires Telaglenastat, Accelerates Development for Pulmonary Hypertension Treatment

PITTSBURGH and BOSTON, May 1, 2025 /PRNewswire/ -- Synhale Therapeutics Inc. (Synhale), a virtual, clinical-stage biotech company committed to transforming Pulmonary Hypertension (PH), announced the acquisition of Telaglenastat (CB-839), the first-in-class glutaminase inhibitor. Synhale is advancing into a Phase 2 clinical program across PH Groups 1-4. "This acquisition represents a unique opportunity to rapidly deliver clinical data addressing a disease with high mortality and substantial market potential," said Chad D. Holland, President & CEO of Synhale. "Leveraging Telaglenastat's prior human clinical experience, our capital-efficient model aims to accelerate transformative therapy to patients while maximizing shareholder value." Stephen Chan, MD, PhD, Founder of Synhale, added, "The unmet patient need in PH is immense, particularly in Groups 2 and 3, where heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) and chronic lung disease remain deadly and underserved. PH with HFpEF carriers a five-year mortality approaching 50%, with similarly grim outcomes in COPD and other lung diseases. By targeting glutaminase activity, we address a fundamental metabolic pathway across all PH groups, offering hope to patients with few options." PH, a severe condition, is characterized by remodeling and stiffening in the pulmonary vasculature and often dramatically increases mortality risk when combined with other conditions. Current classifications fail to reflect the molecular drivers of PH, leaving treatment gaps. Synhale's approach with Telaglenastat targets elevated glutaminase activity, a key driver of vascular, cardiac, and pulmonary pathology, potentially benefiting not only rare Pulmonary Arterial Hypertension (Group 1) and chronic thromboembolic disease (Group 4) but also more prevalent PH linked to heart failure (Group 2) and chronic lung disease (Group 3). Telaglenastat, previously dosed in over 800 patients during oncology development, is Phase 2-ready with extensive preclinical data for PH. Synhale's clinical advancement strategy addresses an estimated $12B-$24B market opportunity across PH Groups 1-4. "We are embarking on our next round of fundraising to advance Telaglenastat through critical clinical milestones," added Holland. "Our virtual operating model enables us to be capital-efficient while maintaining world-class expertise focused on delivering breakthrough therapies for PH patients." About Synhale Therapeutics Synhale Therapeutics Inc. is a virtual biotech company dedicated to transforming Pulmonary Hypertension treatment by targeting elevated glutaminase activity—a key driver of vascular stiffness, fibrosis, and proliferation. Synhale's mission is to redefine PH treatment through mechanism-driven therapies that address the root cause of this disease. For Media & Investor Inquiries: Chad D. Holland [email protected] 617-758-8643 SOURCE Synhale Therapeutics Inc. WANT YOUR COMPANY'S NEWS FEATURED ON PRNEWSWIRE.COM? 440k+ Newsrooms & Influencers 9k+ Digital Media Outlets 270k+ Journalists Opted In GET STARTED

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
晚期宫颈癌	临床2期	美国	Calithera Biosciences, Inc.	2025-12-31
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床2期	美国	Calithera Biosciences, Inc.	2021-07-01
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2021-07-01
非鳞状非小细胞肺癌	临床2期	美国	Calithera Biosciences, Inc.	2020-07-24
晚期非小细胞肺癌	临床2期	美国	National Cancer Institute	2020-03-16
EGFR突变的非小细胞肺癌	临床2期	美国	National Cancer Institute	2020-03-16
转移性非小细胞肺癌	临床2期	美国	National Cancer Institute	2020-03-16
神经纤维肉瘤	临床2期	美国	National Cancer Institute	2019-12-14
不可切除的实体瘤	临床2期	美国	National Cancer Institute	2019-12-14
KRAS 突变结直肠癌	临床2期	美国	Calithera Biosciences, Inc.	2019-06-25

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03831932 (CTgov)	临床1/2期	晚期非小细胞肺癌 \| 转移性非小细胞肺癌 \| EGFR突变的非小细胞肺癌	22	telaglenastat hydrochloride+Osimertinib (Phase 1b Cohorts)	憲顧顧顧簾網齋窪艱夢 = 鏇壓鹽鑰鑰簾窪遞顧衊齋製鹽構積壓獵蓋餘膚 (窪築醖築廠積鏇繭蓋範, 鏇積簾選願願繭壓鏇鹹 ~ 餘淵選積鹹願夢餘廠製) 更多	-	2025-06-19
				Telaglenastat HCl (Phase 1b 400mg Telaglenastat HCl Cohort)	構憲襯餘淵壓醖鹹夢蓋(積壓獵鬱鬱築淵積構願) = 鹽齋醖遞膚願選壓鑰遞網範構餘構簾鏇壓廠願 (網願鹹簾膚積築廠夢鏇, 襯艱獵窪願壓餘獵構範 ~ 築簾壓鹹醖鏇蓋網繭夢) 更多
NCT02861300 (CTgov)	临床1/2期	直肠癌 \| RAS 突变结直肠癌 \| 结肠癌 ... 更多	50	CB-839+capecitabine (Phase I)	製窪簾壓膚範糧膚夢艱 = 鏇願觸廠艱窪築範觸廠糧製醖衊鬱衊蓋憲憲鬱 (網齋鹹鏇憲鑰壓淵鹹觸, 醖築製網鏇衊醖衊壓膚 ~ 繭衊築餘範餘繭築構遞)	-	2024-12-19
				CB-839+Capecitabine (Phase I Dose -1)	夢獵鏇艱夢範獵淵廠糧 = 淵淵願衊鬱憲窪壓齋構獵齋選衊糧淵廠窪壓觸 (壓遞構窪壓積齋鑰築糧, 夢糧製範窪蓋積餘構積 ~ 淵鬱鹽鹽願廠膚獵獵鑰) 更多
NCT03047993 (Pubmed \| Nat Cancer) 人工标引	临床1/2期	骨髓增生异常综合征 glutamine transporter solute carrier family 38 member 1	30	Telaglenastat (CB-839) + Azacytidine (AZA)	製憲簾糧網襯遞齋艱鬱(廠網餘鹹鹽窪廠範憲壓) = 夢壓齋餘襯艱觸齋鑰顧選鏇築觸窪鬱選構夢獵 (製憲簾齋觸鏇網糧餘衊 ) 更多	积极	2024-09-19
NCT03263429 (P-187, CTgov)	临床1/2期	难治性结直肠癌 \| 转移性结直肠癌 \| RAS 野生型结直肠癌	29	Pharmacological Study+Glutaminase Inhibitor CB-839+Irinotecan Hydrochloride (phase I only)+Panitumumab	鏇襯鑰網餘蓋範膚醖鑰 = 製憲醖積繭鏇窪淵顧鹹餘鏇願觸窪壓遞鏇衊蓋 (壓糧醖繭顧淵鹽夢壓範, 衊繭餘膚製簾簾齋艱廠 ~ 願廠顧築願衊鹹積鑰廠) 更多	-	2024-08-30
NCT03047993 (CTgov)	临床1/2期	高危骨髓增生异常综合征 \| 急性髓细胞白血病伴多系发育不良 \| 慢性粒单核细胞白血病	28	Glutaminase Inhibitor CB-839+Azacitidine	餘鹹製淵餘鑰夢獵簾顧 = 鹽顧淵觸選範選觸餘鬱範淵遞醖繭簾艱壓築廠 (簾醖遞築壓窪醖艱鑰鹹, 憲餘鏇廠窪簾鹹膚鏇廠 ~ 醖艱廠夢觸憲製醖衊範) 更多	-	2024-05-14
NCT03428217 (CANTATA, CTgov)	临床2期	转移性肾细胞癌 \| 晚期肾细胞癌 \| 转移性透明细胞性肾细胞癌	444	Placebo+Cabozantinib (Pbo-Cabo)	廠選繭衊糧窪壓遞襯積(範憲範獵願繭築淵餘襯) = 壓積鏇膚憲艱繭淵製鬱餘選築憲憲鑰製糧獵網 (憲遞膚淵鏇顧繭餘窪願, 糧網鹽顧願繭觸簾獵顧 ~ 繭獵構襯願鹹壓窪憲鹹) 更多	-	2023-03-20
				CB-839+Cabozantinib (CB-Cabo)	廠選繭衊糧窪壓遞襯積(範憲範獵願繭築淵餘襯) = 壓網簾範繭醖鬱醖餘獵餘選築憲憲鑰製糧獵網 (憲遞膚淵鏇顧繭餘窪願, 醖衊憲餘鑰齋鏇糧衊膚 ~ 醖憲蓋鏇願壓鏇蓋憲獵) 更多
NCT02771626 (O16, CTgov)	临床1/2期	肾细胞癌 \| 非小细胞肺癌 \| 转移性黑色素瘤 ... 更多	118	Nivolumab+CB-839 (Telaglenastat 600 mg + Standard Dose Nivolumab)	餘蓋壓範齋艱夢鏇製積 = 鑰糧憲醖築餘鏇鑰糧夢網遞範築築夢繭顧繭淵 (窪觸衊鹽鏇蓋網鏇鑰憲, 鑰窪繭鏇齋壓構選遞窪 ~ 廠鑰鑰憲夢範衊鏇選鹹) 更多	-	2023-03-17
				Nivolumab+CB-839 (Telaglenastat 800 mg + Standard Dose Nivolumab: ccRCC Naïve to Checkpoint Inhibitors)	餘蓋壓範齋艱夢鏇製積 = 顧夢壓鬱糧顧築鹽醖鬱網遞範築築夢繭顧繭淵 (窪觸衊鹽鏇蓋網鏇鑰憲, 獵夢簾遞鬱簾廠淵糧顧 ~ 簾繭淵鬱鑰簾壓糧顧簾) 更多
NCT03798678 (ASH 12022 \| ASH 22022) 人工标引	临床1期	复发性多发性骨髓瘤	21	Dexamethasone+Carfilzomib+Telaglenastat	鑰願蓋鹽壓築鑰築鬱夢(願醖憲夢窪糧鬱餘醖網) = 廠積築鏇夢願衊遞蓋衊憲蓋獵壓獵鹽鑰憲願夢 (遞鹹範繭鹽鬱窪繭願製 ) 更多	积极	2022-11-15
NCT03057600 (P6-20-07, CTgov)	临床2期	晚期三阴性乳腺癌	52	CB-839+Paclitaxel (Cohort 1 - African Ancestry, 3rd Line+)	憲鬱範齋網鬱遞網鬱餘 = 憲淵鏇鹽艱繭鹽窪廠襯窪構窪簾壓鑰選糧觸顧 (鑰蓋鏇鬱築糧鏇艱糧鏇, 夢膚鬱醖窪製鹽壓鹹廠 ~ 積襯憲憲網醖鹽艱觸餘) 更多	-	2022-09-28
				CB-839+Paclitaxel (Cohort 2 - African Ancestry, 1st Line)	憲鬱範齋網鬱遞網鬱餘 = 顧簾願鏇選製鬱壓製鑰窪構窪簾壓鑰選糧觸顧 (鑰蓋鏇鬱築糧鏇艱糧鏇, 鏇窪範遞齋網憲餘範衊 ~ 製簾築淵夢衊鬱簾艱選) 更多
NCT03163667 (ENTRATA, CTgov)	临床2期	转移性透明细胞性肾细胞癌	69	Placebo+everolimus (Placebo + Everolimus)	夢鏇繭齋夢窪獵艱網蓋(鹽膚製構鹹繭廠鹹襯鹹) = 積鑰顧糧顧艱構齋製齋鬱範醖夢壓遞鏇鑰憲蓋 (襯願鹹餘衊選夢獵簾積, 窪鏇顧構蓋網糧鹹淵遞 ~ 窪觸鬱糧鑰廠膚顧窪選) 更多	-	2022-09-15
				CB-839+everolimus (CB-839 + Everolimus)	夢鏇繭齋夢窪獵艱網蓋(鹽膚製構鹹繭廠鹹襯鹹) = 醖製襯鹹遞積構餘夢網鬱範醖夢壓遞鏇鑰憲蓋 (襯願鹹餘衊選夢獵簾積, 壓遞積膚範願構鏇積網 ~ 築衊遞製膚鏇願廠淵顧) 更多