一个用于PROTAC虚拟设计的方法
2024-06-09
近日，来自印度Sravathi AI公司的团队在《ACS Omega》上发表了题为“PROTAC-Design-Evaluator (PRODE): An Advanced Method for In-Silico PROTAC Design”的论文，论文介绍了一种用于PROTAC虚拟设计的方法，取名为PROTAC-Design-Evaluator (PRODE)，通过该方法复现了已有的BRD4-VHL PROTAC的结合模式，并成功应用该方法设计了一个诱导FGFR1-MDM2互作的PROTAC。
该工作的第一部分是复现BRD4-VHL-PROTAC复合物（PDB ID: 8BDX）中的结合模式。首先，团队将BRD4和VHL分别与它们的配体对接，然后利用MEGADOCK 4.0工具对BRD4和VHL进行了蛋白-蛋白对接，对于打分高的蛋白-蛋白对接构象，分析配体间的相对距离，用于linker的设计。团队从PROTAC-DB数据库的linker中选出了符合8DBX的距离标准的linker，并用其连接两个配体，产生候选PROTAC分子。对于候选PROTAC分子，团队采用扭转扩散方法（torsional diffusion approach）生成了多个可能的构象，然后与对接好的BRD4-配体和VHL-配体复合物中的配体构象进行比对，选择最匹配且保留了蛋白-配体复合物中的配体-蛋白结合模式的构象。然后，团队使用GROMACS对对接好的BRD4-VHL-PROTAC三元复合物运行分子动力学，并使用MMPBSA方法计算三元复合物的结合能。下图为虚拟生成的PROTAC构象与8DBX晶体结构中的PROTAC构象的对比。
通过以上方法，团队设计了一个FGFR1-MDM2的PROTAC分子。首先，团队选取了两个蛋白的配体，erdafitinib和nutlin。然后，通过配体-蛋白对接和蛋白-蛋白对接，确定两配体的相对距离，并从PROTAC-DB中选择满足条件的linker。通过选择出的4个linker连接配体产生的PROTAC分子，产生4000个构象，并与FGFR1和MDM2配体的构象进行位置和相互作用的比对，得到设计出的PROTAC分子（PROTAC_184），如下图所示。
该工作的第二部分是使用热滴定分子动力学（Thermal Titration Molecular Dynamics， TTMD）方法对三元复合物的稳定性进行评估。TTMD的基本思想是，弱的配体在高温下会有更不稳定的结合模式。团队在PDB数据库中的8BDX和8BDT结构上进行了概念验证，发现Kd更小的8BDT在高温下确实有更多的相互作用。通过此方法，团队对设计的FGFR1-MDM2 PROTAC分子进行TTMD分析，发现该PROTAC在温度升高时平均相互作用数下降缓慢，且在450K高温下仍保留了关键的氢键相互作用和疏水相互作用，证明该PROTAC分子是一个强配体。
该论文提供了一个对PROTAC三元复合物进行建模的工具包，并提供了linker设计的方案，最后通过TTMD方法对设计的PROTAC的亲和力进行了虚拟的验证。虽然对于新设计的PROTAC分子缺乏湿实验验证，但是该论文提供了产业界对PROTAC计算建模的一整套工作流程，具有一定参考价值。论文的工作流程总结如下图所示：
本文作者：FM
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