Erdafitinib

01 基于片段的药物设计基础 1. 基于片段的药物设计(Fragment Based Drug Design) 原理：小分子片段复杂性低，减少与受体蛋白不利的相互作用，可结合一个蛋白的多个位点，形成高质量相互作用 核心：药物靶点的活性口袋是有多个亚活性腔组成 方法：筛选分子片段库，找到合适的结合片段，将特异性结合片段组装成高活性化合物 优势：收集、维护和筛选几千个片段库更加容易，更高的筛选命中率可以实现对复杂靶标的筛选；片段尺寸小，溶解度高，有更好的属性，后期易于结构优化，更有潜力成为药物分子 将随机筛选和基于结构药物设计有机结合的方法 2. 小例 通过NMR方法进行片段筛选，进一步指导片段优化，形成潜在药物分子。 BCL-2选择性抑制剂维奈克拉，2016年4月被FDA批准用于治疗顽固性慢性淋巴细胞白血病 3. 药物筛选方法FBDD（基于片段的药物设计）和HTS（高通量筛选）比较 4.基于片段的药物设计(Fragment Based Drug Design)流程 5.基于片段的药物设计(FragmentBased Drug Design)中的片段Fragment  通常满足‘Rule of three’ 分子量 <300 氢键供体≤3 氢键受体≤3 cLogP ≤ 3 可旋转健≤3 Polar surface area ≤ 60 Å 分子片段一般活性很低，需要X-ray结晶、NMR、Thermal Shift、SPR等手段，常规的酶活检测满足不了需求。 筛选手段的检测灵敏度(Sensitivity) 6. FBDD设计方法 片段生长 最常用的在Hit片段上继续添加基团、占据未占据的口袋空间 形成新的相互作用、提高活性 片段连接 同时筛到两个(或几个)占据口袋不同位置的片段 以合适的linker把它们连接起来、成为一个分子 片段融合 需要同时筛到不止一个片段，并且它们占据的空间有重叠 把这些片段的特征“融合”到一起，得到一个更大的分子片段 02   基于片段的药物设计十年展望 基于片段的药物发现（FBDD）已成功推动数十个化合物进入临床研发，其中八种药物获批上市。过去十年来，JMC每年发表一篇片段到先导化合物（F2L）药物化学研究综述。该文献作为该系列第十篇里程碑式论述，系统分析了2024年报告的18个F2L案例，并将其置于2015年以来共计233个案例的宏观背景下进行解读。并期待文中总结的经验能为科研人员提供参考并激发灵感，助力新一代药物的研发突破。 一、2024年F2L案例深度解析 1.案例数量与筛选标准 数量：2024年共收录了18个符合严格标准的F2L案例。这个数量与2022、2023年持平，但低于该系列十年来的年平均数（23个）。 化合物筛选标准： ·分子量 < 300：确保起点是真正的“片段”，具有较高的原子效率和后续优化的化学空间。 ·活性提升 ≥ 100倍：衡量F2L优化效率的关键指标，证明具有显著优化潜力。 ·效力/亲和力等于或优于2μM：确保获得的先导化合物具有足够的生物学相关性，为后续开发奠定基础。 ·片段苗头化合物需源自筛选（如生物测定、生物物理方法、X射线筛选、虚拟筛选或其任意组合）或通过对已知配体进行结构解析获得：强调了FBDD的“从头开始”特性，排除了对已知高活性化合物进行简单截断的案例。 ·相关文章的发表日期（以原始参考文献为准）须在2024自然年度内。 2. 目标蛋白与疾病领域的分布特征 优势靶点类别： ·激酶：依然是FBDD最成功的领域之一，2024年有3个案例。这得益于激酶研究积累的丰富结构信息。 ·其他酶类：占据主导地位，包括LiTR、GCase、LpxC、SHP2、DHODH等，显示了FBDD在各类酶靶点上的广泛适用性。 ·蛋白-蛋白相互作用：如Aurora A:TPX2、eIF4E、MLLT1/3等，证明了FBDD在挑战传统“不可成药”PPI靶点上的强大能力。 疾病聚焦领域： ·肿瘤学是绝对主力（11/18），这与整个小分子药物发现趋势一致，也印证了FBDD在肿瘤靶点（尤其是激酶和PPI）上的卓越表现。 ·抗感染领域表现活跃，针对细菌、病毒和寄生虫的靶点均有成功案例，显示了应对全球健康挑战的贡献。 ·神经退行性疾病和心血管疾病各有代表，如GCase与戈谢病/帕金森病相关，Apo(a)与心血管风险相关，拓宽了FBDD应用范围。 3. 筛选技术与结构生物学的关键作用 多样化筛选手段： ·生物物理方法是主流，包括X射线晶体学、SPR、NMR、热位移等，能够直接检测弱结合。 ·生物化学检测仍占一席之地，尤其是酶学相关靶点。 ·虚拟筛选和文献衍生片段的使用，表明理性设计和历史经验在提高效率方面变得越来越重要。 结构引导设计的决定性地位： ·78%的案例获得了片段或先导化合物的共晶结构。这一高比例凸显了结构生物学是F2L成功的“加速器”。 ·X射线筛选直接揭示了多个新型别构位点，例如： SHP2：在变构隧道位点发现片段，并优化至纳摩尔级先导物，具有体内抗肿瘤活性。 GCase：发现了新的、可成药的别构位点，获得了能增强细胞内酶活性的工具化合物。 eIF4E：通过蛋白质工程获得可浸泡的晶体系统，发现了能破坏eIF4E:eIF4G相互作用的新结合位点。 新型苗头化合物发现技术: 基于片段的药物发现方法持续推动着新型苗头化合物发现技术的发展。2024年发表的成果中，既有对现有技术的深化应用，也包括创新方法的突破： 先进检测技术的应用拓展：光化学诱导动态核极化（photo-CIDNP）核磁共振技术进一步应用于FBDD领域，实现了结合亲和力的高效测定，建立了面向超低分子量"微型片段"筛选的专用核磁共振工作流程 结构生物学新方法的突破：Brosey团队开发了时间分辨高通量小角X射线散射技术，成功应用于：解析线粒体靶点的构象柔性特征，实时观测片段诱导的蛋白质二聚化过程，这类技术为研究构象柔性蛋白和本质无序蛋白靶点提供了新的工具。 组合技术平台的协同创新：DNA编码库技术与FBDD的协同效应近年来备受关注。2024年的一项典型研究实现了技术融合：将片段DEL与动态库概念相结合，通过靶标模板引导的原位配体合成，直接从筛选中获得微摩尔至亚微摩尔级活性化合物 4. 案例亮点与前沿技术展示 以下选取几个极具代表性的案例： 案例3：lirafugratinib (FGFR2) 亮点：“先非共价，后共价”策略的典范。通过分子动力学模拟分析FGFR1/2的P-loop构象差异，理性设计出选择性共价抑制剂，成功进入临床I/II期。展示了计算化学与FBDD的深度融合。 案例4：Trypanothione Reductase (LiTR) 亮点：利用XChem平台对DSI-Poised库进行筛选，通过片段连接策略，将三个独立的片段合并成一个高效抑制剂。这是多片段组合优化的经典案例。 案例5：GCase 亮点：成功发现了新的别构位点，并开发出能增强细胞内酶活性的化合物。这对于治疗戈谢病和帕金森病相关的GCase功能缺失具有重要意义，展示了FBDD在发现别构调节剂方面的优势。 案例16：muvalaplin (Apo(a)) 亮点：通过对片段大小的Apo(a)抑制剂进行多价连接，获得了皮摩尔级别的临床候选药物，目前已进入III期临床。这是多价结合策略在FBDD中的成功应用，用于抑制脂蛋白(a)的组装。 案例11：MAT2A 亮点：在优化过程中使用自由能微扰计算，并成功预测了关键的结构活性关系。这可能是迄今为止在已发表的F2L案例中对FEP应用最广泛的一次，展示了计算辅助优化设计所能达到的精度和效率。 5.“共价片段”深度解析 共价方法在FBDD中已经确立为一项成熟的技术，并连续六年出现在该年度展望系列中。2024年的进展主要体现在策略的多元化、筛选技术的创新以及在新靶点上的成功应用。 两种主要的共价策略 文章清晰地划分了两种不同的研发思路： a) “Covalent-Second” ·策略：从一个非共价结合的片段出发，通过理性设计，在优化过程中引入反应性弹头，将其转化为共价抑制剂。 ·2024年典型案例：Lirafugratinib：研究人员从一个非共价的FGFR2结合片段开始，通过结构生物学和计算模拟，选择性地引入弹头，使其与FGFR2中特定的半胱氨酸残基共价结合，最终获得了具有卓越选择性的临床候选化合物。 b) “Covalent-First” ·策略：直接筛选含有反应性弹头的共价片段库，从中寻找初始命中化合物。 ·现状：近年来这类研究激增。2024年有三个特别值得关注的案例，它们几乎满足了所有F2L标准，唯独起始片段的分子量均大于300。这引出了一个重要的讨论：由于共价弹头本身会增加分子量，传统的片段分子量标准（MW < 300）是否需要进行调整以适应共价FBDD的发展。 2024年共价片段筛选的亮点案例（表2） 表2中的三个案例全部使用质谱作为主要的筛选方法，并展示了不同的研发起点和策略： 总结：这三个案例虽然都采用“Covalent-First”策略，但其起点和技术路径各不相同，从无假设的组学发现，到基因功能验证驱动的筛选，再到基于结构的理性设计，充分展示了共价片段筛选的多样性和灵活性。 筛选技术与弹头化学的进展 ·主流筛选技术：质谱因其能够直接检测共价修饰而成为首选。此外，与另一种标记技术——光亲和标记的结合应用也日益增多。 ·弹头多样性：表2中的案例获得了具有不同反应弹头的苗头化合物，凸显了构建多样化共价片段库的重要性。弹头的反应活性和选择性对成功至关重要。 未达到收录标准但值得关注的其他工作 2024年还有大量共价片段研究，虽未完全满足综述的严格标准，但显示了该领域的活跃度： ·新型弹头探索：针对突变p53使用了SFA反应性杂环；研究细菌酶时使用了氟甲基酮；在蛋白质组范围内筛选了张力 enabled 的二氰基环丙基亲电体。 ·新命中系列：通过对UCHL1筛选1700个片段，发现了氯乙酰肼骨架系列，并通过优化使活性提高了33倍。 ·病毒靶点应用：使用一对“侦察”共价片段开发了SARS-CoV-2解旋酶nsp13的工具抑制剂；大规模筛选基孔肯雅病毒nsp2蛋白酶，直接获得了58 nM的命中化合物，且初步SAR未能优化。 ·技术延伸：将之前报道的超低分子量“MiniFrags”概念扩展到共价版本，针对HDAC8进行筛选，揭示了新的结合位点，并获得了该酶的第一个低微摩尔级共价工具化合物。 二、过去十年FBDD回顾与趋势分析 1.    靶点类别分布 从2015到2024年，以及十年总计中，成功F2L案例所针对的蛋白质靶点类别的分布情况。靶点分为七大类别，并进一步归类为“所有酶”、“所有PPI”和“所有其他”三大板块。 酶的绝对主导地位：十年来看，酶类靶点（包括激酶、蛋白酶、其他酶）占所有成功案例的68%。这主要是因为酶通常具有明确、深陷的活性口袋，非常适合小分子片段结合和优化，是FBDD最经典的用武之地。 PPI的显著成功：蛋白-蛋白相互作用靶点占据了24%，这是一个非常可观的比重。它有力地证明了FBDD在挑战传统“不可成药”靶点方面的强大能力。PPI界面通常更平坦、更开放，而小片段能够精确地结合在其中的“热点”区域，并以此为起点进行优化。 年度波动与趋势： ·激酶：是FBDD最成熟的领域之一。 ·“其他酶”：类别广泛，常年占据最大比例，显示了FBDD的应用广度。 ·PPI：占比时有波动，但已成为不可或缺的重要组成部分。 ·GPCRs与离子通道： notably absent（显著缺失），尤其是在最近三年没有GPCR的案例。这反映了膜蛋白在表达、纯化和建立稳定筛选体系方面依然存在巨大技术挑战。 FBDD的成功目前仍高度集中于可溶性蛋白靶点，特别是酶和PPI。尽管技术在不断进步，但针对膜蛋白的F2L研究仍是前沿和难点。 2.    筛选技术分布 从2015到2024年，以及十年总计中，用于识别初始片段hit的筛选方法的分布。方法分为九大类别，并进一步归类为“生化”、“生物物理”和“非实验”三大板块。 生物物理方法的集体优势：虽然生化检测是十年来看单个使用最多的技术，但生物物理方法（X射线、SPR、NMR、Tm等）作为一个整体被更频繁地使用。这是因为生物物理方法能直接检测结合事件，甚至能提供结构信息，对于筛选通常无功能活性的弱结合片段至关重要。 结构信息的核心地位：X射线晶体学常年保持高比例，这与其能提供原子级别的结构信息直接相关，这些信息是后续理性优化的“路线图”。 “非实验”方法的兴起：虚拟筛选和“文献衍生片段”的占比不容忽视。这表明，随着计算能力的提升和公开知识的积累，理性设计和知识复用正在成为提高FBDD效率的重要途径。例如，2024年的三个激酶案例均未进行实验筛选，而是基于虚拟筛选或已有知识。 技术多元化：没有一种技术占据绝对统治地位，项目通常会根据靶点特性和平台能力选择多种技术联用，以确保筛选的全面性和可靠性。 FBDD依赖于一个多元化的技术工具箱。生物物理技术是检测弱结合的基石，而X射线和计算方法的结合则是实现高效F2L转化的关键驱动力。 3.    X射线晶体结构应用情况 图3. 双Y轴图表展示了每年成功F2L案例中，获得片段和/或先导化合物与靶蛋白的共晶结构的案例数量和百分比。蓝色和红色柱分别表示获得片段和先导化合物晶体结构的案例数量。红线表示每年至少获得一个结构（片段或先导）的案例百分比。 结构启用的高普及率：十年间，平均84%的成功案例都获得了X射线晶体结构信息，2024年这一比例为78%。这一极高且稳定的比例是FBDD领域最显著的特征之一。 结构引导设计的决定性作用：该图强有力地证明了结构生物学是F2L成功的“加速器”。从微摩尔甚至毫摩尔级别的弱结合片段出发，如果没有高分辨率的结构来指导化学家“往哪里生长”、“如何优化”，要达到纳摩尔级别的先导化合物将极其困难且低效。 片段与先导的结构获取：通常，获得先导化合物结构的案例多于片段，因为更大的分子往往结合更紧，更容易获得高质量晶体。 X射线晶体学在FBDD中并非锦上添花，而是不可或缺的核心支柱。它使得从片段到先导的优化过程从一个“黑箱”操作转变为一场“有图可依”的理性设计。 4.    全球合作与机构贡献 图表内容：此图由三部分组成，分析了十年来233个F2L案例的合作与机构分布。A) 世界地图：显示了贡献机构的全球分布。B) 合作规模：展示了每个案例由1个、2个、3个或4个以上机构完成的百分比。C) 机构类型：展示了所有贡献机构的类型分布（不按频率加权）。 广泛的全球化与协作：地图显示F2L研究已遍布北美、欧洲、亚洲和澳洲，成为一项全球性的科学活动。饼图B显示超过50%的案例是多机构合作的成果。这反映了现代药物发现的复杂性，需要集合学术界、生物技术公司和大型药企的各自优势。 学术界的关键角色：饼图C显示大学/学术机构是数量上最主要的贡献者类型。这表明FBDD的基础研究、新方法开发和早期探索很多都源于学术界。 生态系统的成熟：大型药企、小型生物技术公司、CRO和政府研究机构共同构成了一个健康的FBDD生态系统。小型生物技术公司（如Plexxikon, Astex）和CRO在推动技术和候选药物方面表现尤为突出。 FBDD的成功并非单一类型机构的功劳，而是一个高度协作、全球分布、产学研紧密结合的成果。这种开放的合作模式极大地促进了知识、技术和资源的流动，是推动整个领域快速发展的关键因素。 三、源自FBDD 的八个获批药物 表格共列出了8种获批药物，涵盖了从2011年到2023年间的批准成果。这些药物是FBDD领域的标杆，通过对它们的分析，可以总结出该领域的成功模式和未来方向。 肿瘤学主导：8个药物中有7个用于治疗癌症，其中5个靶向激酶。这与FBDD技术的特点及当前药物研发的热点高度吻合。 结构优化设计是成功基石：所有8种药物在开发过程中都依赖X射线晶体结构信息。从微摩尔级别的片段到纳摩尔级别的药物，结构生物学提供了不可或缺的“导航图”。 片段的强大潜力：有3种药物（维莫非尼、厄达替尼、培西达替尼）都源自同一个7-氮杂吲哚片段。这完美诠释了FBDD的核心思想：一个简单的、优势的片段骨架，可以通过基于结构的理性设计，被优化成针对不同靶点的高选择性强效药物。 广泛的合作模式：8个案例中有5个是多方机构合作的成果。体现了FBDD生态系统的健康与活力：生物技术公司（如Plexxikon, Astex, Carmot）负责技术创新和早期发现，学术界提供深度生物学见解，大型药企（如Roche, Novartis, AZ）主导后期开发和商业化。 持续的技术演进：从最早的ATP竞争性激酶抑制剂（维莫非尼），到PPI抑制剂（维奈克拉），再到变构抑制剂（阿西米尼）和攻克最难靶点KRAS（索托拉西布），FBDD不断突破药物发现的边界。 FBDD方法展示了如何将微弱的分子间作用力，通过科学的设计，转化为挽救生命的重磅药物。 四、讨论与结论 1.FBDD的成功验证与影响力： 自本系列第一篇展望发布以来，FDA批准的片段衍生药物已从2个增至8个。这为FBDD的有效性提供了最有力的实证。尽管这些药物约占十年间所有小分子新药批准的2%，但其意义重大，因为这并未考虑不同方法所投入资源的差异，凸显了FBDD的高效率。 2. 技术的成熟与普及化： 关键驱动因素：结构生物学（尤其是X射线晶体学）是所有成功案例的共同基石。同时，多机构合作（超过50%的案例）已成为常态，形成了一个由学术界、生物技术公司和大型药企构成的健康生态系统。 进入门槛降低：如今进行片段筛选变得更加容易，这得益于商业化的片段库、专业的CRO服务（如Diamond Light Source的XChem平台）以及成熟的筛选技术。 3. 研究范式的演变： FBDD不再只是一个独立的、线性的“筛选-优化”流程，而是更多地与其他方法（如高通量筛选HTS、DNA编码库DEL）协同使用，形成“片段辅助”的药物发现模式。例如，2024年有案例将片段筛查与HTS并行，以指导资源投向最有潜力的化学系列。 4. 对现有分析框架的反思与未来挑战： 纳入标准的局限性：共价片段通常分子量更大，且其时间依赖的活性使得“100倍提升”的标准难以直接应用。 分子胶等新模态：其作用机制（稳定PPI）可能无法用传统的IC50/KD值来衡量。 文献检索的盲点：随着FBDD成为主流，一些作者可能不再在论文中突出“片段”等关键词，导致像贝罗司他这样的成功案例曾被遗漏。这呼吁学术界更规范地使用关键词。 5. 对未来十年的展望： 新兴模态：分子胶、蛋白降解剂、RNA靶向等将是重点方向。 共价筛选：将更加成熟，并与化学蛋白质组学深度整合。 计算与AI革命：AI/ML用于分子生成、AlphaFold等工具用于结构预测、FEP/MD用于精准 potency 预测，将极大地重塑F2L流程。 技术突破：Cryo-EM有望为膜蛋白和大型复合物的FBDD打开大门。 6. 2024年的成果：2024年的F2L案例再次证明了该平台在针对多样化靶点生成高质量先导化合物方面的强大能力。特别强调了： ·表中包含了两个临床候选药物（lirafugratinib和muvalaplin）。 ·covalent F2L案例中也有一个临床候选药物（VVD-133214）。 ·重新确认了一个此前被忽略的获批药物（贝罗司他）。 十周年的里程碑意义：通过回顾八款获批药物，总结了FBDD的成功模式：高度依赖结构信息、广泛的跨界合作、以及持续的技术创新。 领域的成熟与演化：FBDD已经从一个前沿技术发展为主流药物发现工具包的核心组成部分。其应用形式更加灵活多样，常与其他方法联用。 肯定与展望：尽管系统的文献分析可能因领域成熟而面临挑战，但全球范围内无数F2L实践者确保了该领域将继续充满活力。文章最终表达了对FBDD在未来十年催生更多创新药物的坚定信心。 参考文献： 1.Fragment-to-Lead Medicinal Chemistry Publications in 2024: A Tenth Annual Perspective.https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c02894 2.FRAGMENT-BASED LEAD DISCOVERY. Nature Reviews Drug Discovery volume 3, pages660–672 (2004) 3.Molecular complexity and fragment-based drug discovery: ten years on Current Opinion in Chemical Biology 2011,15:489–496

近日，《Journal of Medicinal Chemistry》发布第十篇年度综述，系统梳理 2024 年片段药物发现（FBDD）领域的 18 项核心研究包括临床候选药物（lirafugratinib CAS No. : 2549174-42-5、muvalaplinCAS No. : 2565656-70-2）的开发，并复盘 2015 年以来综合案例的特征，如靶点类别、筛选方法等，跟踪该领域进展，聚焦于 FBDD 如何从 “小众技术” 成长为破解难成药靶点的 “关键钥匙”。文献获取：文末“阅读原文”。 十年回望：FBDD 如何改写药物研发版图 片段药物发现（FBDD）的核心逻辑，是从 “小分子片段”（通常分子量＜300、亲和力较弱）出发，通过结构优化逐步成长为高活性先导化合物。这种 “从小到大” 的研发模式，在近 30 年间展现出强大生命力：截至 2024 年，FBDD 已推动数十个候选药物进入临床，更有 8 款药物成功获批上市——覆盖肿瘤、罕见病等关键领域。 上下滚动查看图片 8 款药物分别为： Vemurafenib（CAS NO.: 918504-65-1）、Venetoclax（CAS NO.: 1257044-40-8）、Erdafitinib （CAS NO.: 1346242-81-6）、Pexidartinib（CAS NO.: 1029044-16-3）、Berotralstat（CAS NO.: 1809010-50-1）、Sotorasib（CAS NO.: 2296729-00-3）、Asciminib （CAS NO.: 1492952-76-7）、Capivasertib（CAS NO.: 1143532-39-1） 2024 年核心突破：18 项案例解锁三大研究方向 2024 年，研究者从近千篇文献中筛选出 18 项符合严格标准的 F2L 案例。片段核心骨架覆盖杂环、脂肪环、芳香环三大类，其中杂环骨架占比超 70%。这些案例不仅延续了 FBDD 的传统优势，更在技术应用与靶点拓展上实现新突破。 上下滚动查看图片 靶点分布：“其他酶” 领跑，GPCR 仍待突破 “其他酶” 占比最高：涵盖葡萄糖脑苷脂酶（GCase）、MUS81 核酸酶等；其次为激酶研究：3 项激酶案例（MNK1/2、DYRK1A、FGFR2）均基于虚拟筛选或文献片段优化；尽管 FBDD 在酶、PPI 靶点中成果丰硕，但膜蛋白（尤其是 GPCR）仍因表达难、结构解析难等问题，尚未出现符合标准的 F2L 案例。 筛选技术：生物物理方法崛起，非实验手段成补充生化方法仍是最常单用的片段发现实验手段，但 X 射线晶体学、NMR（配体观察型）、SPR 等生物物理技术合计占比超 50%，2024 年 14/18 项案例（78%）依赖 X 射线结构指导，凸显结构生物学的核心地位。 其中，“非实验筛选” 占比提升即通过虚拟筛选（VS）或文献片段优化，表明现有靶点知识储备已能支撑 “无实验筛选” 的 F2L 研发。 结构支撑：X 射线晶体学 “十年霸榜”，结构数据成标配 十年间 84% 的案例会披露片段或先导化合物的 X 射线结构，2024 年这一比例为 78%（14/18），例如 Astex 针对 GCase 的研究，通过 X 射线发现新变构位点，实现 3600 倍活性提升。早期 F2L 研究多在先导化合物阶段解析结构，而 2024 年 60% 的案例在片段阶段就获取晶体结构，大幅提升优化效率。 技术突破：共价筛选、计算方法成 “新引擎” 2024 年 FBDD 的最大亮点，在于技术应用的深度融合 —— 传统实验与新兴计算、共价技术结合，破解了多个难成药靶点。 共价片段筛选：从 “补充” 到 “核心策略” 报告特别收录 3 项 “超标准” 案例（片段分子量＞300），凸显共价片段筛选的快速发展： 靶点聚焦 “合成致死” 蛋白：例如，Vividion 公司针对 WRN 解旋酶的研究，通过筛选实现对 WRN Cys727 的选择性共价结合，候选药 VVD-133214 已进入 I 期临床，为癌症合成致死治疗提供新方向。 MS 成 “标配筛选工具”：3 项共价案例均采用质谱（MS）检测结合，结合亲电弹头库设计（如氯乙酰胺、环丙基腈），成功区分特异性 / 非特异性结合，解决了传统筛选的 “假阳性” 难题。 “协作生态”：共同推进FBDD发展 经统计 50% 以上案例为 2 个及以上机构合作，既整合了高校的基础研究能力，又发挥了药企的临床转化优势。虽然 8 款获批药物起源于欧美机构，但 2024 年案例已覆盖中国、巴西等地区，表明 FBDD 已成为全球药物研发的 “通用技术”。 总结 🔎从 2015 年第一篇年度综述到 2024 年的第十篇，FBDD 领域用 8 款获批药物、233 项 F2L 案例，证明了 “从小片段到大药物” 的可行性。FBDD 的价值不仅在于交付药物，更在于持续重塑科学家对药物研发的认知。 在这个充满挑战与机遇的领域，每一个新片段的发现、每一次技术的突破，都在为下一款 “重磅药物” 的诞生铺路。期待下一个十年，能看到 FBDD 在更多未被满足的医疗需求中，写下更精彩的篇章。 ▼ 推荐阅读 ▼ 双靶点验证｜基于FBDD的药物设计与3-D分子库的模块合成 综述｜药物发现早期的靶点结合实验：技术全景与策略选择 2023药物筛选化合物分子库总览 基于片段的药物发现—高质量分子库的重要性（一） 基于片段的药物发现—高质量分子库的重要性（四） 基于片段的药物发现——高质量分子库的重要性（七）