Erdafitinib

多发性硬化症（multiple sclerosis，MS）是一种以中枢神经系统炎性脱髓鞘和神经退行性病变为特征的自身免疫性疾病，其病理机制涉及免疫系统异常激活、髓鞘脱失及轴突损伤的级联反应[1]。根据世界卫生组织（WHO）2023年全球疾病负担报告，MS患者已逾180万，女性患病风险为男性的2～3倍。值得注意的是，MS是20～40岁青壮年非创伤性致残的首要诱因之一，约85%的患者表现为复发-缓解型临床病程，具有空间多发（病灶分布广泛）和时间多发（反复发作）的特征，其慢性进行性病程导致生活质量随病程延长呈阶梯式下降[2]。尽管《中国多发性硬化症临床诊疗指南（2023）》提出以延缓残疾进展、改善症状为核心的治疗原则，但目前尚无根治性药物，现有疗法对疾病修饰作用有限[3]。 MS的临床表现具有高度异质性，运动系统障碍可表现为肢体无力至瘫痪；视觉障碍常以视神经炎起病，最终导致视神经萎缩；感觉障碍多呈现肢体痉挛伴神经病理性疼痛。此外，疲劳综合征及抑郁/焦虑等精神症状发生率超过60%[4]。疾病进展模式研究表明，MS在确诊后20年内残疾程度呈非线性加速趋势，而疾病早期以慢性脱髓鞘过程中的炎症活动为特征，被认为是干预的“黄金窗口期”[5]。然而，现有治疗体系面临3重困境：其一，一线免疫调节剂（如干扰素-β）应答率存在30%～40%的个体差异[6]；其二，症状控制药物（如巴氯芬、金刚烷胺）长期使用可导致药物耐受及神经精神不良反应[7]；其三，30%以上MS患者对现有疾病缓解疗法（disease-modifying therapy，DMT）的药物无应答[8]。这些临床困境凸显了开发兼具高效疾病修饰效应与长期安全性的新型治疗策略的迫切性。 在中医理论体系中MS并无完全对应的病名。根据其临床表现的差异性，可进行如下辨证分型：以肢体痿软无力为主要症状者归属于“痿证”范畴；以肢体关节筋骨疼痛为主要表现者归属于“痹证”；以视力模糊、视力障碍为主者，称为“视瞻昏渺”“青盲”。其病因病机可概括为本虚标实、外感内伤交互作用所致的肝肾功能失调。治疗原则以扶正祛邪为主，临床常用复方多配伍淫羊藿、熟地黄、当归、黄芪、西洋参等具有补益肝肾、调养气血功效的中药[9]。其中，益肾达络饮（由熟地黄、制附子、当归、羌活等组成）经十余年临床应用验证，能够降低早期MS的年复发率（由2.33%下降至0.1%）、残疾发生率以及抑郁发生率[10]。 近年研究揭示，MS在疾病早期即呈现异质性病理进展轨迹，提示早期分子事件可能主导疾病转归[11]。本研究通过整合多中心MS患者临床队列的组学数据，系统解析疾病初期炎性进展的关键调控基因及信号网络，不仅可为靶向药物研发提供理论依据，更有助于基于靶点筛选具有潜在治疗作用的中药活性成分。有望突破当前MS早期临床干预的局限性，为疾病管理提供新的治疗思路。 1  材料与方法 1.1  数据来源 在高通量基因表达数据库（Gene Expression Omnibus，GEO）中检索“multiple sclerosis”，物种来源限定“homo sapiens”。数据集纳入标准：1）组织来源为疾病早期慢性脱髓鞘阶段的MS患者，伴随持续性炎症；2）组织类型为白质，包含白质病灶区（white matter lesions，WML）和正常外观白质（normal-appearing white matter，NAWM）2种白质，且每组样本量＞6；3）排除药物改善病情的数据集，GSE208747、GSE179427等信息不完整或GSE231585、GSE281006等信息不可用的数据集。筛选得到GSE224377、GSE149326和GSE138614数据集，分别含有18、13和12个样本。将GSE224377和GSE149326设为训练集，GSE138614设为测试集。使用R 4.4.2读取illumia测序原始基因表达量矩阵，根据注释文件进行样本信息和表达量的匹配，合并数据集，对表达量数值＞50的数据集取对数（log2）标准化，并通过normalize between array函数进行去批次效应。 1.2  差异基因筛选及可视化 使用R软件中limma包对合并后的数据集进行差异分析，设置筛选条件为|log2FC|＞1，矫正后的P值＜0.05，筛选后获得上调及下调的差异基因，并绘制火山图和热图，进行可视化展示。 1.3  加权基因共表达网络分析（weighted gene co-expression network analysis，WGCNA） 运用WGCNA鉴定与MS疾病表型显著相关的关键模块。构建权重基因网络，过滤低表达量基因及离散样本，设置最佳软阈值（softpower）和样本范围（height），共表达模块内最少包含50个基因。共表达模块是具有高拓扑重叠相似性的基因集合。同一模块中的基因通常具有更高程度的共表达。本研究使用2种方法确定与临床特征相关的重要模块。模块特征基因（module eigengene，ME）代表模块的第1个主成分，用于描述模块在每个样本中的表达模式。模块隶属度（module membership，MM）是指基因与模块特征基因之间的相关系数，用于描述属于模块的基因的可靠性。根据模块与临床数据之间的相关性确定重要的临床模块。 1.4  关键基因的基因本体论（gene ontology，GO）和京都基因和基因组百科全书（Kyoto encyclopedia of genes and genomes，KEGG）富集分析 筛选WGCNA重要临床模块的基因集中，在WML和NAWM两组间表达具有差异性的基因，作为MS白质病情进展的关键基因。利用DAVID平台对关键基因进行GO生物功能富集分析及KEGG信号通路富集分析，采用在线平台（http://sangerbox. com/）对富集显著的生物功能或通路进行可视化。以P值大小进行排序，在GO分析中分别对生物过程（biological process，BP）、细胞组分（cellular component，CC）、分子功能（molecular function，MF）条目绘制柱状图；在KEGG分析中则将信号通路绘制气泡图。 1.5  核心靶点筛选 将“1.2”和“1.3”项所得关键基因导入STRING数据库，建立蛋白互作网络，其中物种设置为Homo sapiens，将结果转入Cytoscape 3.8.2软件，使用Cytoscape中CytoNCA插件计算靶点的各项拓扑值介数中心性（betweenness centralities，BC）、接近中心性（closeness centralities，CC）、度中心性（degree centralities，DC）、特征向量中心性（eig-envector centralities，EC）、局部平均连接性（local average connectivity，LAC）和网络中心性（network centralities，NC），以大于上述6项指标中位数标准筛选核心靶点。 1.6  核心靶点的外部验证 使用limma包读取数据集GSE138614中MS患者的NAWM和WML组的表达数据，以验证核心靶点在NAWM和WML组之间的表现差异。将这些结果与训练集的分析结果进行比较，验证及分析结果的可靠性。 1.7  核心靶点潜在的靶向中药化合物 利用ETCM（http://www.tcmip.cn/ETCM/）、TCMIP（http://www.tcmip.cn/TCMIP/）、NPASS（https://bidd.group/NPASS/）平台，搜集对核心靶点具有潜在干预作用的中药化合物或中药（similar score＞0.85、P＜0.05）。结合SwissADME数据库（http://www.swissadme.ch/）表征化合物的生物利用度和成药性，筛选条件为同时满足“Pharmacokinetics、BBB permeant＝yes或GI absorption＝high”“类药性预测（lipinski、Ghose、Veber、Egan、Muegge）中yes＞3个”。通过Cytoscape 3.8.2构建“基因-活性成分-中药”网络图。使用Cytoscape中CytoNCA插件计算中药作用靶点的各项拓扑值，选取靶点进一步进行分子对接。 1.8  分子对接 从PubChem中下载核心靶点对应的中药活性成分的smiles格式文件，用MOE 2022软件把smiles格式转换为pdb格式并进行能量最小化。靶点名称在PDB数据库（https://www.rcsb.org/）或AlphaFold数据库（https://alphafold.com/）获取对应ID和晶体结构，然后在MOE 2022软件中去除有机物和溶剂水、加氢、计算电荷以及寻找可旋转化学键等处理。使用Autodock Tools 1.5.6软件对受体进行处理后转换为pdbqt格式备用。导入Discovery studio 2018中获取活性口袋坐标，在Autodock vina中进行对接操作，取对接结合能最低的构象作为最终对接结果并保存为pdbqt格式，筛选条件为结合能＜−5 kcal/mol（1 kcal＝4.2 kJ）[12]，使用PyMOL2.3.3进行可视化。研究流程见图1。 2  结果 2.1  DEGs鉴定 将GSE224377和GSE149326 2个数据集合并后获得4 523个基因的表达矩阵，对合并后的数据集中NAWM和WML的表达数据进行分析，共获得172个DEGs，其中59个基因表达上调，113个基因表达下调，见图2。 2.2  WGCNA分析结果 基因与基因之间具有复杂的相关性，WGCNA使用幂函数对基因间的相关系数加权，弱化弱相关，强化强相关。对31个样本的4 523个基因进行层次聚类，把这些基因分成多个基因模块并且提取出模块中的ME，代表该模块的整体表达模式。根据特征基因与实验分组，即疾病表型的相关性，来区分模块的重要程度。高度模块核心且与表型强相关（WML/NAWM中的差异表达）的基因可能是重要调控因子或生物标志物。对4 523个基因聚类，不同MS表型的最佳软阈值是6，在此条件下基因表达网络均符合无尺度网络的分布，见图3-A、B，共有11个模块与MS疾病进展密切相关，见图3-C，其中蓝色模块的相关性最强（相关系数＝0.74，q＜0.01），共有107个枢纽（hub）基因，见图3-D。利用VENNY 2.1.0对DEGs与hub基因取交集共67个基因，作为MS白质进展的关键基因。 2.3  GO功能及KEGG通路富集分析结果 为进一步探索67个关键基因的生物学功能和途径，进行了GO和KEGG富集分析。GO功能富集分析共获得2 009条结果。GO-BP条目包括髓鞘形成、轴突护套、少突胶质细胞分化等。在MS中，自身免疫攻击主要针对中枢神经系统的髓鞘，导致脱髓鞘，髓鞘形成功能在慢性脱髓鞘中逐渐丢失[6]，轴突护套（主要由髓鞘构成）在MS中被破坏，导致神经信号传导障碍，引发运动、感觉和认知障碍[13]。少突胶质细胞分化障碍通过抑制髓鞘再生过程，加剧MS病灶中的脱髓鞘损伤和轴突变性，阻碍神经功能修复[14]。GO-CC条目包括髓鞘、主轴突、谷氨酸能突触等，在MS中，自身免疫介导的髓鞘破坏激活T细胞依赖的自身免疫反应（如Th1/Th17细胞浸润），通过主要组织相容性复合体II（major histocompatibility complex class II，MHCII）类分子呈递髓鞘抗原，包括髓鞘碱性蛋白（myelin basic protein，MBP）、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）、髓鞘和淋巴细胞蛋白（myelin and lymphocyte protein，MAL）和蛋白脂质蛋白（proteolipid protein，PLP）等，触发持续的炎症性脱髓鞘过程[15]。MS脱髓鞘后，暴露的轴突因钠离子通道（Nav1.6）重新分布导致钙超载进而会引起神经元信号转导异常[16]。致密髓鞘的破坏（如PLP、MAL蛋白异常）影响髓鞘稳定性，激活小胶质细胞并促进核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3，NLRP3）炎症小体信号，加重MS的神经退行性病变[16]。谷氨酸能突触与MS的关联主要体现在兴奋性毒性导致的神经元损伤和轴突退化上，与星型胶质细胞和小胶质细胞关系密切[17]。GO-MF条目包括髓鞘的结构成分、肌动蛋白结合、1-磷脂酰肌醇-5-磷酸4-激酶活性等，髓鞘的结构性成分包括MBP、髓鞘相关少突胶质细胞碱性蛋白（myelin-associated oligodendrocytic basic protein，MOBP）、MAL等，在MS患者中这些蛋白可以作为病理上判断髓鞘完整性的标志物[18]。肌动蛋白细胞结合与血脑屏障的功能密切相关，MS患者的血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）炎症因子渗漏是关键的病理过程之一，BBB的完整性依赖于内皮细胞的紧密连接和黏附连接，而肌动蛋白结合是维持这些连接结构稳定的核心[19]。Wnt信号传导与再生髓鞘形成有关，有文献报道Wnt通路受到磷脂酰肌醇-4-磷酸5-激酶（phosphatidylinositol-4-phosphate 5-kinase，PIP5K）与其他蛋白的相互作用的负调控，在脱髓鞘疾病中PIP5K会显著下调[20]。KEGG富集分析共获得69条结果包括溶酶体、铁死亡、胆固醇代谢等。正常情况下，小胶质细胞通过自噬-溶酶体途径清除MS患者受损的髓鞘碎片，因此溶酶体的秩序性会影响MS患者脑部髓鞘碎片的清除效率[21]。铁代谢异常和脂质过氧化导致的神经元和少突胶质细胞死亡可能加剧MS的神经炎症和脱髓鞘病理过程，这可能会促进神经毒性[22]。胆固醇是髓鞘重要的组成成分，胆固醇的稳态失衡直接影响髓鞘结构的形成和稳定，有研究表明作用于胆固醇合成限速酶的药物如他汀类药物可以通过甲羟戊酸途径依赖性和非依赖性机制调节免疫反应从而改善MS这类自身免疫性疾病[23]，见图4。 2.4  疾病核心靶点 根据富集分析结果进一步聚焦疾病核心靶点，利用String数据库对67个关键基因进行互作网络分析，借助CytoNCA插件计算的6项拓扑值的中位数，保留了22个疾病核心靶点，包括MAL、MOBP、MBP、少突胶质细胞转录因子2（oligodendrocyte transcription factor 2，OLIG2）、2ʹ,3ʹ-环核苷酸-3ʹ-磷酸二酯酶（2ʹ,3ʹ-cyclic nucleotide 3ʹ-phosphodiesterase，CNP）、微管蛋白聚合促进蛋白（tubulin polymerization promoting protein，TPPP）、发动蛋白3（dynamin 3，DNM3）、SH3结构域GRB2样蛋白3（SH3 domain containing GRB2 like 3，SH3GL3）、Par-3家族细胞极性调控子（Par-3 family cell polarity regulator，PARD3）、清道夫受体B2（scavenger receptor class B member 2，SCARB2）、桥接整合子1（bridging integrator 1，BIN1）、分拣蛋白1（sortilin 1，SORT1）、转铁蛋白（transferrin，TF）、突触素2（synaptopodin 2，SYNPO2）、含山梨醇和SH3结构域1（sorbin and SH3 domain containing 1，SORBS1）、网状蛋白4（reticulon 4，RTN4）、A-胞衬蛋白（spectrin alpha non-erythrocytic 1，SPTAN1）、溶质载体有机阴离子转运蛋白家族成员1A2（solute carrier organic anion transporter family member 1A2，SLCO1A2）、磷脂酰肌醇-5-磷酸4-激酶2型α（phosphatidylinositol-5-phosphate 4-kinase type 2 alpha，PIP4K2A）、脑富集髓鞘相关蛋白1（brain enriched myelin associated protein 1，BCAS1）、磷酸氨酰组氨酸磷酸溶酶磷酸酯酶（phospholysine phosphohistidine inorganic pyrophosphate phosphatase，LHPP）、丝氨酸棕榈酰转移酶长链碱基亚基2（serine palmitoyltransferase long chain base subunit 2，SPTLC2）。这些靶点参与髓鞘损伤的各个环节，富集分析结果显示与少突胶质细胞前体细胞（oligodendrocyte precursor cells，OPCs）的成熟[24]，脂质代谢、包裹轴突形成致密髓鞘[25]、轴突发育和胆固醇代谢等生物功能相关，见图5-A。 2.5  外部验证结果 通过独立数据集对筛选的22个核心差异基因进行验证，发现8个核心靶点在验证集中均呈现显著下调（P＜0.05），与训练集结果高度吻合，包括MBP、CNP、OLIG2、BCAS1、MAL、SH3GL3、SYNPO2、TF（其中CNP下调最为显著，P＜0.01）。其余14个靶点表达趋势与训练集一致，但组间差异并无显著性。整体验证结果充分证实了差异基因筛选的可靠性，见图5-B。MBP、MAL是髓鞘的结构性蛋白，可以作为髓鞘完整性的标志物[18]，OLIG2、CNP是少突胶质细胞不同成熟阶段的标志蛋白，BCAS1与髓鞘的脂质代谢密切相关[26]。SH3GL3、SYNPO2、TF与髓鞘修复、免疫反应有关[27]。 2.6  潜在靶向中药成分的预测 在TCMIP、ETCM、NPASS数据库中，识别出与8个疾病核心靶点有相互作用且生物活性和成药性均较好的中药成分45个，包括细辛脑、白屈菜红碱、异香豆素等成分。这些成分来源于62种中药，包括桃仁、黄芪、苦参、西洋参等。使用Cytoscape软件构建“靶点-有效成分-中药”网络，如图6-A所示。对62种中药进行统计分析，结果显示预测的中药四气以温为主，微温、平次之；五味以甘为主，苦、辛次之，如图6-B～D所示；功效以补虚药为主，清热、活血化瘀药次之，见表1。 2.7  疾病核心靶点的蛋白表达分析 使用Cytoscape中CytoNCA插件计算8个疾病核心靶点的6项拓扑值的中位数，保留了3个疾病核心靶点，基于HPA数据库检测其在正常人脑组织4种细胞群（血管内皮细胞、胶质细胞、神经元细胞及神经毡）中的表达特征。结果表明MBP在神经毡中表达最强（＞75%），各细胞群表达比例均较高，OLIG2在细胞群中对胶质细胞特异性高，BCAS1等在胶质细胞和神经毡中表达均较低，见图7。值得注意的是，MBP和OLIG2作为MS脱髓鞘病理过程的关键指示性蛋白，具有重要研究价值。OLIG2作为少突胶质细胞的标志性蛋白，其表达水平的动态变化可能直接影响MS病程中的髓鞘修复效率[28]；而MBP作为髓鞘的主要结构蛋白（约占髓鞘总蛋白的30%），其通过介导髓鞘层间的黏附作用维持髓鞘结构的稳定性。在MS发病过程中，自身免疫反应特异性靶向MBP，导致其发生异常降解或结构改变，进而破坏轴突的绝缘性能并最终引发神经传导功能障碍[29]。 2.8  核心中药成分与关键靶点的分子对接结果 将识别的45个核心中药成分与MBP、OLIG2进行分子对接，MBP的蛋白ID是IFV1，OLIG2的ID是Q9EQW6，根据配体分子与受体的结合能，分别整理了与2个受体结合能力最强的8个配体（中药成分），其中有4个配体与这2个受体均具有较强的结合潜力，分别是白屈菜红碱（chelerythrine）、异香豆素（isochamanetin）、5,4'-二羟基黄酮（5,4'-dihydroxyflavone），凉薯素（erosnin），见图8，表明这8种受体-配体的结合方式可能为中药成分改善MS提供新的机制假说。 受体-配体构象结合能力最强的是凉薯素-OLIG2，与OLIG2的结合能是−8.2 kcal/mol，与MBP的结合能是−7 kcal/mol，见表2。凉薯素是淫羊藿的关键代谢产物，能够改善免疫应答和肠道健康[30]，在神经系统上的作用还有待进一步探究。异香豆素与MBP的结合能是−7.1 kcal/mol，与OLIG2的结合能是−6.6 kcal/mol。有研究表明异香豆素是吲哚胺2,3-双加氧酶1（indoleamine 2,3-dioxygenase 1，IDO1）的潜在抑制剂[31]。IDO1是代谢色氨酸转化为犬尿氨酸的限速酶。而色氨酸是合成5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）的重要前体物质，抑制犬尿氨酸途径则增加5-HT的合成。MS患者脑内5-HT表达下降是导致抑郁、焦虑、疲劳症状的关键病理机制之一[32]。根据分子对接结果，异香豆素在调节5-HT代谢的同时可能对髓鞘MBP的表达具有调节作用，因此该化合物值得进一步研究。白屈菜红碱是一种天然生物碱，与MBP的结合能是−7.5 kcal/mol，与OLIG2的结合能是−6.9 kcal/mol。已有研究证明白屈菜红碱能够调节腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）/UNC-51 样激酶1（Unc-51 like autophagy activating kinase 1，ULK-1）信号通路，有显著的抗炎活性[33]。值得注意的是，包括MS在内的许多中枢性神经系统疾病会产生过量的兴奋性毒性谷氨酸，有研究表明白屈菜红碱对谷氨酰胺酶有抑制作用，且抑制效率高出已有谷氨酰胺酶抑制剂原型双-2-(5-苯基乙酰胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基硫醚和6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸10倍以上[34]，ADME［药物在体内的4个关键过程，吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）、排泄（excretion）］预测其能够透过BBB且类药性强，对于MS这类自身免疫相关的神经退行性疾病有重要研究潜力。5,4'-二羟基黄酮是从甘草中分离的类黄酮，与MBP的结合能是−6.9 kcal/mol，与OLIG2的结合能是−6.2 kcal/mol。其同分异构体7,4'-二羟基黄酮具有抗炎、抗氧化的生物活性[35]，预测的肠道吸收高且类药性强，因此5,4'-二羟基黄酮具有较好的开发潜力，见表3。 3  讨论 MS是一种以中枢神经系统脱髓鞘为核心的慢性进展性疾病，其临床表型复杂且异质性显著，涵盖运动功能障碍、感觉异常、认知衰退及情绪障碍等多系统损害。目前尚无根治性疗法，临床干预以延缓残疾进展为核心目标，但现有药物（如干扰素β、那他珠单抗）仍存在疗效局限性与高昂治疗成本。值得注意的是，MS高发于20～40岁青壮年群体（男女比例约1∶2），这一人群正处于职业发展与家庭建设的黄金阶段。疾病导致的不可逆性神经功能缺损（如视力丧失、运动能力下降）不仅造成患者劳动能力骤减（约60%患者在发病10年内丧失独立生活能力），还引发失业风险与社会角色退化，进一步加剧家庭经济负担（年均医疗支出增加30%～50%）及心理压力（抑郁发生率高达50%）[36]。此外，全球医疗资源分配不均导致发展中国家患者难以获取靶向生物制剂，凸显了开发低成本、多靶点疗法的迫切需求。如果能在中药中挖掘潜力化合物开发新药来替代或者辅助现有疗法，将给MS患者带来希望的曙光，为中药现代化提供科学支撑。 本研究重点放在MS疾病初期进展的干预上。有影像学研究表明，白质病灶数是评估MS严重程度的一个临床诊断指标。MS早期白质病灶数少，但随MS疾病的恶化，患者脑部正常外观白质也会逐渐变成病灶区。近年有研究表明，控制MS患者白质病灶数量是疾病早期1项重要的治疗策略[8]。通过整合MS患者白质病灶区（WML）与正常外观白质（NAWM）的转录组数据，系统揭示了疾病早期基因动态变化的复杂性。DEGs与WGCNA模块分析表明，MS进展不仅涉及少突胶质细胞功能失调，还与免疫微环境失衡、BBB完整性破坏及能量代谢异常密切相关。综合富集分析结果和蛋白互作网络获得22个MS疾病进展核心基因。OLIG2作为少突胶质细胞分化的核心转录因子，其表达下调可能导致OPCs分化停滞，而MBP的自身免疫攻击直接引发髓鞘结构崩解。近期研究发现，在MS患者持续的免疫炎症反应中，活化的BCAS1阳性少突胶质细胞存在于实验性脱髓鞘的早期时间点。显微镜下观察慢性MS患者正常外观的非脱髓鞘皮层，发现BCAS1阳性少突胶质细胞的补充在长期的疾病状态下是十分有限的，研究证明成人大脑皮层中的BCAS1阳性细胞代表了一组预先分化的少突胶质细胞，这些细胞在脱髓鞘损伤后迅速反应，从而能够立即响应髓鞘再生，抵御早期的髓鞘损伤。这与预测结果一致。此外，预测的疾病核心靶点与临床研究具有较高的匹配性，整合素α（integrin alpha，ITGA）、基质金属蛋白酶14（matrix metalloproteinase 14，MMP14）、嘌呤能离子通道型受体7（purinergic P2X receptor 7，P2RX7）以及成纤维细胞生长因子受体3（fibroblast growth factor receptor 3，FGFR3）等靶点的靶向药物已进入药物开发阶段。ITGA2与已获批MS治疗药物那他珠单抗（Natalizumab）的靶点ITGA4同属整合素家族，提示ITGA2可能具有类似的免疫调节作用[37]。MMP14是MMPs家族的蛋白，参与血脑屏障破坏和炎症浸润[38]，广谱MMP抑制剂（如多西环素）在实验性MS中展现治疗潜力[39]。P2RX7是促炎性嘌呤受体，与神经炎症、疼痛相关。实验表明P2RX7在MS女性患者中被显著诱导，与MS的性别特异性机制有关，有望成为MS诊断的生物标志物[40]。Erdafitinib是已经获批的药物[41]，作为FGFR1～4的抑制剂用于膀胱癌（NCT03390504），但其在MS髓鞘修复中的作用仍需进一步探索。 通过反向虚拟筛选策略，本研究从ETCM、NPASS及TCMIP数据库中鉴定出凉薯素、白屈菜红碱及异香豆素等具有高结合亲和力的天然化合物（结合能≤−7 kcal/mol）。凉薯素作为淫羊藿的关键代谢产物，其与OLIG2的高亲和力（结合能−8.2 kcal/mol）可能通过激活少突胶质细胞分化相关通路促进髓鞘再生。近期研究还发现，凉薯素可通过调节肠道-脑轴免疫平衡，间接改善中枢神经系统炎症，这为MS的全身性干预提供了新视角。白屈菜红碱的抗炎作用不仅限于抑制谷氨酰胺酶，其通过AMPK/mTOR通路调控自噬的能力，可能减轻MS中异常蛋白聚集导致的少突胶质细胞损伤。异香豆素作为IDO1抑制剂，通过抑制犬尿氨酸途径增加5-HT合成，可能同时缓解MS患者的神经炎症与抑郁症状，针对情绪障碍严重的患者具有重要研究价值。此外，5,4′-二羟基黄酮的抗氧化特性可对抗MS病灶区的活性氧累积，保护少突胶质细胞免受氧化应激损伤。这些成分的作用路径涵盖髓鞘修复、免疫调节及神经保护，提示中药复方可能通过多靶点协同实现更全面的治疗效果。 本研究通过整合转录组数据，揭示了MS进展的分子网络，并预测了多种具有干预潜力的中药成分。这些发现不仅为MS的机制研究提供了新视角，也为中医药的现代化与国际化开辟了路径。然而，从计算预测到临床落地仍需跨越诸多科学技术鸿沟。未来需通过跨学科合作、技术创新与临床验证，逐步实现MS治疗从“延缓进展”向“功能修复”的跨越，最终改善全球数百万MS患者的生活质量。 利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突 参考文献（略） 来  源：黄佳丽，岳利峰，孙  乐，马  培，刘海波，许利嘉，肖培根．基于GEO数据库的多发性硬化症进展相关潜在药物靶点系统分析及靶向中药成分预测  [J]. 中草药, 2025, 56(20): 7472-7484.