A Phase 3, Randomized, Open-label, Multicenter Study Evaluating the Efficacy and Safety of TAR-210 Erdafitinib Intravesical Delivery System Versus Investigator's Choice of Intravesical Chemotherapy in Participants With High-risk Non-muscle-invasive Bladder Cancer With Susceptible FGFR Alterations Who Had Received Intravesical Bacillus Calmette-Guérin (BCG)

The main purpose of this study is to compare the disease-free survival (the length of time after randomization that a participant survives without any signs or symptoms of the cancer returning, or progressing) between Bacillus Calmette-Guérin (BCG) treated participants receiving treatment with TAR-210 versus investigator's choice of intravesical chemotherapy for treatment of high-risk non-muscle-invasive bladder cancer (HR-NMIBC).

开始日期2025-09-10

申办/合作机构

Janssen Research & Development LLC

NCT06319820

/ Recruiting临床3期

A Phase 3, Randomized Study Evaluating the Efficacy and Safety of TAR-210 Erdafitinib Intravesical Delivery System Versus Single Agent Intravesical Chemotherapy in Participants With Intermediate-risk Non-muscle Invasive Bladder Cancer (IR-NMIBC) and Susceptible FGFR Alterations

The main purpose of this study is to compare the disease-free survival between participants receiving treatment with TAR-210 versus investigator's choice of intravesical chemotherapy for treatment of intermediate-risk NMIBC.

开始日期2024-04-18

申办/合作机构

Janssen Research & Development LLC

NCT06204614

/ Unknown status早期临床1期IIT

Pilot Study of an Implantable Microdevice for in Situ Evaluation of Drug Response in Primary Bladder Tumors

This research study involves implanting up to 4 microdevices, each small enough to fit inside the tip of a needle, into a tumor. These devices will release microdoses (many thousands of times less than a treatment dose) of different cancer drugs into the tumor. After approximately 72 hours, the devices and small regions of surrounding tissue will be removed and studied. There will be a follow-up visit within 42 days of device removal to assess for potential safety issues or side effects.

开始日期2024-02-14

申办/合作机构

The Brigham & Women's Hospital, Inc.

100 项与厄达替尼相关的临床结果

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100 项与厄达替尼相关的转化医学

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100 项与厄达替尼相关的专利（医药）

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371

项与厄达替尼相关的文献（医药）

2026-03-10·JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Erdafitinib or Erdafitinib Plus Cetrelimab for Patients With Metastatic Urothelial Carcinoma and FGFR Alterations: Final Results From the Phase II NORSE Study

Article

作者: Girvin, Angela ; Thomas, Shibu ; Cicin, Irfan ; Tammaro, Meggan ; Triantos, Spyros ; Siefker-Radtke, Arlene O. ; O'Hagan, Anne ; Moreno, Victor ; Powles, Thomas ; Loriot, Yohann ; Zhu, Wei ; Kang, Taek Won ; Akapame, Sydney

PURPOSE:

First-line treatment options for cisplatin-ineligible patients with metastatic urothelial cancer (mUC) are limited. We conducted a phase II study of erdafitinib, alone or with cetrelimab, in FGFR -altered mUC.

METHODS:

Adults with mUC and select FGFR alterations who are ineligible for cisplatin were randomly assigned 1:1 in a noncomparative design to once-daily erdafitinib 8 mg (with pharmacodynamically guided uptitration to 9 mg) or erdafitinib 8 mg plus intravenous cetrelimab 240 mg once every 2 weeks at cycles 1-4 and 480 mg once every 4 weeks thereafter. Primary end points were investigator-assessed confirmed overall response rate (ORR) and safety; secondary end points included duration of response (DOR), progression-free survival, and overall survival (OS). No statistical hypotheses were tested.

RESULTS:

At data cutoff, 87 patients were randomly assigned and treated (erdafitinib, n = 43; erdafitinib plus cetrelimab, n = 44). Of 64 patients with PD-L1 expression data, 56 (87.5%) had low levels of PD-L1 expression (combined positive score <10). Median survival follow-up was 14.2 months. Investigator-assessed confirmed ORR for erdafitinib was 44.2% (95% CI, 29.1 to 60.1) with one complete response (CR); median DOR and median OS were 9.7 months (95% CI, 4.6 to not estimable [NE]) and 16.2 months (95% CI, 8.3 to NE), respectively. Investigator-assessed confirmed ORR for erdafitinib plus cetrelimab was 54.5% (95% CI, 38.8 to 69.6), with six (13.6%) CRs; median DOR and median OS were 11.1 months (95% CI, 8.8 to NE) and 20.8 months (95% CI, 12.0 to NE), respectively. The most frequent treatment-related adverse events (TRAEs) were hyperphosphatemia (83.7% and 68.2% in erdafitinib and erdafitinib plus cetrelimab groups, respectively), stomatitis (69.8% and 56.8%), and dry mouth (37.2% and 56.8%). Grade ≥3 TRAEs occurred in 46.5% and 45.5% of patients receiving erdafitinib and erdafitinib plus cetrelimab, respectively.

CONCLUSION:

First-line erdafitinib monotherapy and erdafitinib plus cetrelimab demonstrated antitumor activity and a manageable safety profile in cisplatin-ineligible patients with mUC.

2026-03-01·MICROCHIMICA ACTA

Engineering a Gd₂(WO₄)₃–P@rGO heterostructure for enhanced electrochemical sensing and therapeutic drug monitoring of erdafitinib

Article

作者: Mohamed, Rasha M K ; El-Wekil, Mohamed M ; Ibrahim, Hossieny ; Alshammari, Khulaif ; Hassan, Hassan M A ; Alsohaimi, Ibrahim Hotan ; Taha, Rania H

Erdafitinib (ERDF), a pan-FGFR tyrosine kinase inhibitor used in metastatic urothelial carcinoma, demands precise quantification due to its narrow therapeutic index and potential for severe side effects. We report for the first time the fabrication of a Gd₂(WO₄)₃-P@rGO heterostructure as a hybrid electrochemical sensing interface for ERDF detection. The material was synthesized via a facile hydrothermal-ultrasonic approach, producing a structurally integrated composite that leverages the redox activity of Gd₂(WO₄)₃ and the conductivity and defect-rich nature of P-doped rGO. Comprehensive characterization by SEM, TEM, FTIR, XRD, and XPS confirmed the successful formation of a well-dispersed nanocomposite with a crumpled-sheet morphology, uniform Gd₂(WO₄)₃ anchoring, and strong interfacial bonding. The composite electrode demonstrated enhanced electron-transfer kinetics and a significantly amplified ERDF oxidation signal, with a detection limit of 0.0024 nM, high sensitivity (16.670 µA nM⁻¹ cm⁻²), and a wide linear range (0.01-800 nM, R² = 0.9980). Recovery studies in spiked human serum and urine samples yielded excellent results (95.7-104.8% recovery, RSD ≤ 3.65%), validating the sensor's real-world applicability. Importantly, the sensor offers scalable fabrication, requires no toxic reducing agents, and exhibits strong selectivity and long-term stability, making it a novel and sustainable platform for therapeutic drug monitoring, pharmacokinetics, and point-of-care diagnostics.

2026-03-01·Clinical Genitourinary Cancer

Preferred Treatment Sequencing for Metastatic Urothelial Carcinoma (mUC) in the Era of Perioperative and First-Line (1L) Checkpoint Inhibitor: Results From a National Survey of Genitourinary Oncologists

Article

作者: Koshkin, Vadim S ; Rosenberg, Jonathan E ; Grivas, Petros ; Plimack, Elizabeth R ; Galsky, Matt D ; Khaki, Ali R ; Chablani, Priyanka V ; O'Donnell, Peter H ; Hoffman-Censits, Jeannie ; Tawagi, Karine ; Gupta, Shilpa

BACKGROUND:

Immune checkpoint inhibitors (ICI) are commonly used in urothelial carcinoma. We sought to understand provider preferences for subsequent treatment of patients after prior ICI.

MATERIALS AND METHODS:

We comprised a group of 11 expert genitourinary medical oncologists in the United States and created a survey regarding treatment sequencing. We present the final responses to this survey, using descriptive statistics.

RESULTS:

We received 78 responses (34%) from 227 genitourinary oncologists between May and August 2024; most were practicing for >5 years (62%) and were seeing >25 patients with metastatic urothelial carcinoma (mUC) yearly (72%). For patients with progression while receiving adjuvant ICI, 51% of respondents were somewhat/very likely to use enfortumab vedotin/pembrolizumab (EVP) as next therapy line. For patients with progression after prior ICI, 1/3 of respondents would consider first-line (1L) EVP irrespective of the interval from prior ICI completion. For ICI given in nonmuscle invasive bladder cancer and muscle-invasive bladder cancer, 43% and 45%, respectively would consider EVP > 6 months post-ICI completion. After progression on EVP, 77% were somewhat/very likely to give platinum-based chemotherapy, and most would not include combination or switch maintenance ICI. Similarly, 80% were somewhat/very likely to recommend non-ICI clinical trials in the second-line setting after EVP, and 87% were somewhat/very likely to offer erdafitinib for susceptible FGFR3 alterations.

CONCLUSION:

Survey-based opinions can effectively capture treatment selection preferences for mUC and could inform future clinical trial design. Additional data, including the impact of residual toxicity from 1L EVP, are needed to better understand real-world treatment sequencing patterns.

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项与厄达替尼相关的新闻（医药）

2026-03-16

·PRNewswire

Johnson & Johnson highlights promising first-in-human Erda-iDRS (formerly TAR-210) results in intermediate-risk non-muscle-invasive bladder cancer

Data presented at EAU 2026 show an 89 percent complete response rate in intermediate-risk disease with durable responses observed over 18 months and tolerable safety profile Erda-iDRS has the potential to be the first targeted treatment for early–stage bladder cancer March 13, 2026 -- Johnson & Johnson (NYSE:JNJ) today announced results from an open-label, multicenter Phase 1 study evaluating an investigational intravesical drug-releasing system with erdafitinib (Erda-iDRS) in patients with intermediate-risk and high-risk non–muscle-invasive bladder cancer (NMIBC) whose tumors harbor select fibroblast growth factor receptor (FGFR) alterations. The study met its primary safety endpoint and demonstrated complete and durable responses in patients with recurrent intermediate-risk disease, along with encouraging recurrence-free outcomes in high-risk disease. These findings support continued development of this targeted approach with ongoing Phase 2 and Phase 3 studies evaluating Erda-iDRS across risk settings. Data were presented during a late-breaking oral session at the European Association of Urology (EAU) 2026 Annual Meeting (Abstract #LB26-0083).1 FGFR alterations are common in early-stage bladder cancer, occurring in approximately 70 percent of intermediate-risk and 40 percent of high-risk non–muscle-invasive bladder cancer tumors.2,3 Because these changes may drive tumor growth, they represent an important therapeutic target in this setting. Erda-iDRS is designed to provide prolonged release of erdafitinib, an oral kinase inhibitor, directly into the bladder via intravesical administration over a three-month period, and may enable localized treatment while aiming to minimize systemic exposure and the risk of adverse events associated with oral administration. "Intermediate-risk non–muscle-invasive bladder cancer is defined by recurrences, and many patients undergo repeated procedures as their tumors return," said Antoni Vilaseca Cabo,* M.D., adjunct physician of the Urology Service at Hospital Clínic de Barcelona in Spain, and presenting author. "In this study, treatment with Erda-iDRS led most patients with FGFR-altered disease to achieve a complete response by the end of the second treatment cycle, and many of those responses were sustained over time. Achieving and maintaining a complete response is particularly meaningful in this setting, where recurrence is common and requires repeated surgical intervention." "For patients with FGFR-altered non–muscle-invasive bladder cancer, care has historically not been guided by precision-based approaches," said Christopher Cutie, M.D., Vice President, Disease Area Leader, Bladder Cancer, Johnson & Johnson. "The high and durable complete responses demonstrated with Erda-iDRS highlight the opportunity to deliver a targeted therapy to these patients. Bringing a biology-based approach into earlier stages of this disease has the potential to change how these patients are treated." In this Phase 1 study, Erda-iDRS was evaluated in patients with non–muscle-invasive bladder cancer harboring select FGFR alterations identified by urine and/or tissue testing. As of November 3, 2025, 62 patients with recurrent intermediate-risk non–muscle-invasive bladder cancer and 26 patients with recurrent, Bacillus Calmette-Guérin (BCG)-experienced, high-risk non–muscle-invasive bladder cancer had received treatment. The primary endpoint was safety, with the secondary endpoints assessing complete response rate and duration of CR in the intermediate-risk cohort and recurrence-free survival in the high-risk cohort.1 In the intermediate-risk cohort, Erda-iDRS was evaluated as a non-surgical treatment for visible tumors. The complete response rate was 89 percent (95 percent confidence interval [CI], 78-95), based on tumor assessments during the initial treatment period. Among responders, the median duration of complete response was 18 months (95 percent CI, 14-25), with a median follow-up of 18 months (range, 15-21), indicating prolonged responses over time. Forty-nine percent of patients remain in follow-up.1 In the high-risk cohort, patients treated with Erda-iDRS had a median recurrence-free survival of 20 months (95 percent CI, 15-30), with a 12-month recurrence-free survival rate of 83 percent (95 percent CI, 62-93). With a median recurrence-free survival follow-up of 24 months (range, 15-30), 31 percent of patients remain in follow-up.1 Treatment was generally well tolerated, as evidenced by the absence of dose-limiting toxicities and a safety profile characterized by predominantly local adverse events. In the combined cohorts, the most frequent treatment-related adverse events (TRAEs) were hematuria (32 percent) and dysuria (22 percent). Grade 3 or higher TRAEs occurred in four patients (5 percent). Eight patients (9 percent) discontinued treatment due to adverse events, and two patients (2 percent) experienced serious TRAEs. Pharmacokinetic analyses demonstrated prolonged drug levels in the urine, with limited systemic exposure and no observed hyperphosphatemia.1 Phase 2 and Phase 3 studies are ongoing to evaluate Erda-iDRS in intermediate- and high-risk non–muscle-invasive bladder cancer. The MoonRISe program includes the Phase 3 MoonRISe-1 study (NCT06319820) in intermediate-risk disease in the adjuvant setting (after tumor resection), the Phase 2 MoonRISe-2 study (NCT05316155) in intermediate-risk disease in the ablative setting (evaluating treatment of visible tumors without surgery), and the Phase 3 MoonRISe-3 study (NCT06919965) in patients with high-risk papillary non–muscle-invasive bladder cancer who received prior BCG therapy, including those with BCG-unresponsive disease, in the adjuvant setting.4,5,6 Erda-iDRS is an investigational intravesical drug delivery system designed to deliver prolonged, localized erdafitinib, an oral kinase inhibitor, directly to the bladder. The safety and efficacy of Erda-iDRS are being evaluated in a Phase 1 study in patients with non–muscle-invasive bladder cancer (NMIBC), including those with high-risk, BCG-unresponsive disease and intermediate-risk disease with visible tumors. Additional Phase 2 and Phase 3 studies are ongoing to further assess Erda-iDRS across intermediate- and high-risk NMIBC. In 2008, Janssen Pharmaceuticals entered into an exclusive worldwide license and collaboration agreement with Astex Pharmaceuticals to develop and commercialize erdafitinib. Non–muscle-invasive bladder cancer (NMIBC) is an early stage of bladder cancer confined to the lining of the bladder. It accounts for approximately 75 percent of newly diagnosed bladder cancer cases. NMIBC is categorized as low-, intermediate-, or high-risk based on tumor characteristics and likelihood of recurrence or progression.7 Patients with intermediate-risk NMIBC experience frequent tumor recurrences that often require repeated procedures and ongoing monitoring. High-risk NMIBC carries a greater likelihood of progression to muscle-invasive disease, which may require radical cystectomy.8,9,10 Despite available treatments, recurrence and progression remain common across intermediate- and high-risk disease, underscoring the need for durable bladder treatment options. At Johnson & Johnson, we believe health is everything. Our strength in healthcare innovation empowers us to build a world where complex diseases are prevented, treated, and cured, where treatments are smarter and less invasive, and solutions are personal. Through our expertise in Innovative Medicine and MedTech, we are uniquely positioned to innovate across the full spectrum of healthcare solutions today to deliver the breakthroughs of tomorrow, and profoundly impact health for humanity. 1 Vilaseca A, et al. Safety and efficacy of the erdafitinib (erda) intravesical delivery system, TAR-210, in patients with non–muscle-invasive bladder cancer (NMIBC) or muscle-invasive bladder cancer (MIBC) harboring select FGFR mutations or fusions: phase 1 first-in-human study. Presented at: 2026 European Association of Urology (EAU); March 13, 2026; London. 2 Roupret M, et al. Eur Urol. 2022;87(S 1):A0673 3 Catto JWF, et al. Ann Oncol. 2024;35:98-106 4 ClinicalTrials.gov. A Study to Evaluate TAR-210 Versus Single Agent Intravesical Cancer Treatment in Participants With Bladder Cancer (MoonRISe-1). https://clinicaltrials.gov/study/NCT06319820. Accessed March 2026. 5 ClinicalTrials.gov. Study of Erdafitinib Intravesical Delivery System for Localized Bladder Cancer. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05316155. Accessed March 2026. 6 ClinicalTrials.gov. A Study to Evaluate TAR-210 Versus Intravesical Chemotherapy Treatment in Participants With High Risk Non-Muscle-Invasive Bladder Cancer (MoonRISe-3). https://clinicaltrials.gov/study/NCT06919965. Accessed March 2026. 7 Johnson & Johnson. Bladder cancer. Johnson & Johnson Innovative Medicine. Published June 30, 2025. https://www.jnj.com/innovativemedicine/oncology/bladder-cancer. Accessed March 2026. 8 Babjuk M, Burger M, Capoun O, et al. European Association of Urology Guidelines on Non-muscle-invasive Bladder Cancer (Ta, T1, and Carcinoma in Situ). Eur Urol. 2022;81(1):75-94. doi:10.1016/j.eururo.2021.08.010 9 Brooks NA, O'Donnell MA. Treatment options in non–muscle-invasive bladder cancer after BCG failure. Indian J Urol. 2015;31(4):312-319. doi:10.4103/0970-1591.166475 10 Guancial EA, Roussel B, Bergsma DP, et al. Bladder cancer in the elderly patient: challenges and solutions. Clin Interv Aging. 2015;10:939-949. 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临床结果引进/卖出

2026-03-16

·药事纵横

89%完全缓解：强生Erda-iDRS为FGFR突变非肌层浸润性膀胱癌带来治疗新曙光

膀胱癌是全球常见的泌尿系统恶性肿瘤，其中约75%的新发病例在确诊时属于非肌层浸润性膀胱癌。这类癌症虽然局限于膀胱内膜，但其复发率高，尤其对于中危和高危患者，频繁的手术干预和漫长的监测过程给患者生活带来沉重负担，且疾病存在进展为侵袭性更强的肌层浸润性膀胱癌的风险。尽管已有卡介苗灌注等标准疗法，但复发和进展仍是临床上面临的核心挑战，患者亟需更有效、更持久的治疗选择。近期，一项创新疗法的早期临床数据，为该领域带来了突破性希望。 2026年3月13日，强生公司在欧洲泌尿外科学会2026年年会上公布了一项具有里程碑意义的开放标签、多中心1期研究结果。该研究评估了其研究性药物——erdafitinib膀胱内给药系统在治疗伴有特定成纤维细胞生长因子受体突变的非肌层浸润性膀胱癌患者中的安全性与初步疗效。数据显示，这款名为Erda-iDRS的创新疗法在中危患者中展现出高达89%的完全缓解率，且缓解持久，安全性良好，有望成为早期膀胱癌的首个靶向治疗方案。一、直击靶点：FGFR突变与精准治疗新思路这项研究建立在坚实的科学基础之上。FGFR突变在早期膀胱癌中非常常见，大约占中危非肌层浸润性膀胱癌肿瘤的70%，以及高危病例的40%。这些基因改变被认为是驱动肿瘤生长的重要因素，因而成为了一个极具潜力的治疗靶点。然而，在Erda-iDRS出现之前，针对FGFR突变非肌层浸润性膀胱癌的护理，并未真正进入精准医疗时代。 Erda-iDRS的核心创新在于其独特的给药系统。它旨在通过膀胱内灌注的方式，将一种名为erdafitinib的口服激酶抑制剂，以缓释形式直接、持续地递送至膀胱局部。每次治疗可在膀胱内持续释放药物长达三个月。这种设计旨在实现针对肿瘤的局部精准打击，同时力求最大限度地减少全身药物暴露，从而降低与口服给药相关的全身性不良事件风险。二、突破性数据：高缓解率与持久获益该1期研究的主要终点是评估Erda-iDRS的安全性，次要终点则评估了其在不同风险人群中的疗效。截至2025年11月3日，研究共入组了88名患者，其中包括62名复发性中危非肌层浸润性膀胱癌患者和26名复发性、曾接受过卡介苗治疗的高危非肌层浸润性膀胱癌患者。所有患者的肿瘤均通过尿液和/或组织检测确认存在特定的FGFR突变。在中危患者队列中，Erda-iDRS被评估为针对可见肿瘤的非手术治疗方案。结果显示，在初始治疗期间基于肿瘤评估，其完全缓解率达到89%。这一高缓解率数据具有显著的统计学意义。更令人鼓舞的是，在获得缓解的患者中，中位完全缓解持续时间达到了18个月，中位随访时间也为18个月，这表明治疗带来的获益是持久的。截至数据截止，仍有49%的患者处于持续缓解的随访中。对于治疗更为棘手的高危患者队列，Erda-iDRS同样显示出令人鼓舞的控制疾病复发的潜力。接受治疗的患者中位无复发生存期达到20个月，其12个月无复发生存率高达83%。该队列的中位无复发生存随访时间为24个月，截至数据截止时，有31%的患者仍处于无复发生存的随访中。这为那些对卡介苗治疗反应不佳或不耐受的高危患者提供了新的希望。三、可控的安全性：以局部反应为主在疗效突出的同时，Erda-iDRS的安全性特征同样值得关注。研究达到了其首要的安全性终点，治疗总体上耐受性良好，未观察到剂量限制性毒性。其安全性特征主要表现为局部不良事件。在所有合并队列的患者中，最常见的治疗相关不良事件是血尿和排尿困难，发生率分别为32%和22%。3级或更高级别的治疗相关不良事件发生率较低，为5%。共有9%的患者因不良事件而中止治疗，仅有2%的患者经历了严重的治疗相关不良事件。药代动力学分析显示，药物在尿液中可维持长时间的有效浓度，同时全身暴露量极低，这与该给药系统设计的初衷相符。西班牙巴塞罗那医院诊所泌尿外科的安东尼·维拉塞卡·卡波医生作为报告作者指出：“中危非肌层浸润性膀胱癌的特点就是复发，许多患者因肿瘤复发而需要反复接受手术。在这项研究中，Erda-iDRS治疗使得大多数伴有FGFR突变的患者在接受第二个治疗周期结束时达到了完全缓解，并且许多缓解得以长期维持。在这种复发常见、需要反复手术干预的疾病背景下，实现并维持完全缓解具有特别重要的意义。”四、持续开发：迈向确证性临床研究基于这项鼓舞人心的1期研究结果，Erda-iDRS的临床开发计划正在加快推进。目前，多项2期和3期研究正在进行中，旨在进一步评估Erda-iDRS在中危和高危非肌层浸润性膀胱癌患者中的疗效与安全性。这一系列临床项目被命名为MoonRISe，其中包括： MoonRISe-1研究：一项3期研究，评估Erda-iDRS在肿瘤切除后用于中危疾病辅助治疗的效果。 MoonRISe-2研究：一项2期研究，评估Erda-iDRS在不进行手术的情况下治疗可见肿瘤用于中危疾病消融治疗的效果。 MoonRISe-3研究：一项3期研究，评估Erda-iDRS在曾接受过卡介苗治疗的高危乳头状非肌层浸润性膀胱癌患者中的辅助治疗效果，包括对卡介苗无应答的患者。强生公司膀胱癌疾病领域负责人克里斯托弗·卡蒂博士表示：“对于伴有FGFR突变的非肌层浸润性膀胱癌患者，历史上的治疗并未采用基于精准医学的策略。Erda-iDRS所展示出的高且持久的完全缓解率，凸显了为这些患者提供靶向治疗的机遇。将基于生物学的治疗方法引入该疾病的更早阶段，有可能改变这些患者的治疗模式。” 综上所述，强生公司的Erda-iDRS通过创新的局部给药系统，首次将靶向治疗精准应用于FGFR突变的非肌层浸润性膀胱癌，并在早期临床试验中取得了前所未有的高缓解率和持久临床获益。其可控的安全性特征进一步增加了其治疗吸引力。随着后续关键性临床研究的深入开展，Erda-iDRS有望从根本上重塑中高危非肌层浸润性膀胱癌的治疗格局，为数以万计的患者带来无需频繁手术、更为高效持久的治疗新选择，真正实现从“反复处理”到“可能治愈”的跨越。立即扫码加入药事纵横交流群

2026-03-16

·精准药物

一文看透FGFR家族

01 FGFR结构与信号通路 FGF配体：分类、结合特性与生理功能 FGF配体家族含22个成员，按结构与信号方式分为三类，仅18种可通过FGFR传导信号，其余通过电压门控钠通道发挥作用： FGFR的结构 FGFR家族(FGFR1-4)为跨膜受体酪氨酸激酶(RTK)，其结构从胞外到胞内呈模块化分布，各结构域既独立发挥功能，又通过构象变化协同调控信号： ◆ 胞外结构域(Extracellular Domain,ECD)：含3个免疫球蛋白样(Ig-like)结构域(D1、D2、D3)，通过柔性连接肽串联，其中D2和D3是配体FGF结合的关键区域，D1则通过自抑制作用调控受体活性。 ①D1结构域：含“酸性盒”序列，通过与D2-D3的内源性相互作用抑制配体非依赖激活，维持受体静息状态。 ②D2结构域：保守性极高，含肝素硫酸酯(HS)结合位点(如Lys160、Arg162)，HS结合后可诱导D2构象变化，增强FGF与受体的亲和力。 ③D3结构域：存在剪接变体(3b和3c)，是配体特异性识别的核心： 3b亚型(上皮细胞表达)：优先结合上皮型FGF(如FGF7、FGF10)。 3c亚型(间充质细胞表达)：优先结合间充质型FGF(如FGF2、FGF4)，剪接变体的差异导致FGFR在不同组织中的功能特化。 ④配体结合口袋：由D2的C端和D3的N端共同构成，形成“V”形凹槽，其中关键氨基酸(如FGFR2的Asp565、Ala567)通过氢键、疏水作用与FGF的保守区域结合，HS则穿插于FGF与D2之间，形成稳定的三元复合物(FGF-FGFR-HS)。 ◆ 跨膜结构域(Transmembrane Domain,TMD)：为单次跨膜α螺旋(约22-25个疏水氨基酸)，含“GXXXG”(甘氨酸间隔基序)，促进受体二聚化时的螺旋间相互作用，为胞内激酶域激活提供空间基础。 ◆ 胞内结构域(Intracellular Domain,ICD) ①近膜区(JM区)：含自身抑制序列(如FGFR1的Tyr463)，静息状态下与激酶域结合，阻止其激活；受体二聚化后，JM区酪氨酸磷酸化，解除自抑制。 ②分裂型激酶域：分为N叶(结合ATP，含Gly510、Lys514等关键残基)和C叶(催化中心Asp641+底物结合位点)，二者通过柔性铰链区连接。 ③调控元件：分子制动(N546-E562-K638盐桥网络)、DFG锁(F642与I538/I544/L614疏水相互作用)，锁定激酶域为非活性构象。 ④C端尾部：含多个酪氨酸磷酸化位点(Y730、Y766)，磷酸化后招募STAT3、PLCγ等下游分子，拓展信号网络。图1 FGFR 抑制剂和药物结合口袋 ◆ 结构保守性与亚型差异 ①保守性：FGFR1-4的激酶域序列同源性>85%，ATP结合口袋、催化中心等核心区域高度保守，这是泛FGFR抑制剂存在脱靶毒性的主要原因。 ②亚型特异性差异(FGFR1-4) FGFR信号的激活机制(生理+病理) FGFR信号激活的核心是“解除自身抑制→受体二聚化→激酶域激活→自磷酸化”，分为生理依赖激活和病理异常激活两类。图2 FGFR信号传导及致癌激活机制概览 ◆生理配体依赖激活(三步级联) ①第一步：FGF-HS-FGFR三元复合物形成：经典FGF：如FGF2、FGF7，先与HS结合，HS的线性多糖链可同时结合2个FGFR分子，形成“FGF-HS-FGFR”二聚体前体。内分泌FGF：如FGF19、FGF21，需先与Klotho共受体(α-Klotho或β-Klotho)结合，再与FGFR形成“FGF-Klotho-FGFR-HS”四元复合物，HS作为辅助因子稳定复合物结构。 ②第二步：受体二聚化与构象解锁：复合物形成后，FGFR的ECD发生旋转，带动TMD形成反平行二聚体，胞内JM区的自抑制作用解除。二聚化的受体相互靠近，使胞内激酶域的Nlobe与另一受体的Clobe形成交叉激活界面，诱导分子制动(N546-E562-K638)和DFG锁(F642-I538/I544/L614)的相互作用断裂，激酶域从非活性构象转变为活性构象。 ③第三步：激酶域自磷酸化激活： ATP进入N叶的ATP结合口袋，一个受体的激酶域催化另一个受体的酪氨酸残基反式磷酸化；首先发生“启动磷酸化”(FGFR1的Y653)，进而触发Y654(激酶激活)、Y730(下游信号衔接)、Y766(PLCγ结合)等位点全面磷酸化，形成“磷酸化码头”招募下游分子。 ◆病理异常激活(无需配体) 无需FGF结合，通过基因异常直接诱导受体激活，常见于肿瘤： ①染色体易位：产生融合蛋白(如FGFR-TACC3、FGFR-BICC1)，融合伙伴的卷曲螺旋结构可强制诱导受体二聚化，导致激酶域持续激活。类型I(非受体型)：如BCR-FGFR1，融合伙伴的卷曲螺旋结构强制诱导受体二聚化。类型IIa(受体型N端替换)：如FN1-FGFR1，融合伙伴增强受体与HS的结合，促进二聚化。类型IIb(受体型C端替换)：如FGFR2-BICC1、FGFR3-TACC3，缺失C端负反馈序列，导致持续激活。 ②基因突变：胞外域突变(如FGFR2S252W)：增强配体结合亲和力或诱导配体非依赖二聚化。激酶域突变(如FGFR3G370C)：破坏分子制动或DFG锁的自抑制作用，使激酶域持续处于激活构象。剪接位点突变：导致FGFR2b向FGFR2c转换，增强肿瘤侵袭性。 ③基因扩增：FGFR基因拷贝数增加，导致受体过表达，通过“寡聚化”实现配体非依赖激活。 ④增强子扩增或重排：如FGFR2远端增强子扩增，在无基因体扩增的情况下驱动受体过表达。 FGFR信号的调控机制(负反馈+内吞分选) ◆第一层：受体内吞与分选(核心调控方式) ①内化过程：激活的FGFR通过网格蛋白介导的内吞作用进入细胞，形成早期内体(RAB5+)。 ②分选命运：降解途径(主要调控方式)：泛素化的FGFR被ESCRT复合物识别，分选至晚期内体(RAB7+)，最终与溶酶体融合降解；泛素化由E3泛素连接酶Cbl介导，Cbl通过SH2结构域结合磷酸化的FRS2，促进FGFR的K48位泛素化；-回收途径：去泛素化的FGFR(Sprouty隔离Cbl抑制泛素化)被分选至回收内体(RAB4/11+)，运输回细胞膜重新参与信号传导，实现信号持续调控。逆行运输：部分FGFR从晚期内体逆行至高尔基体，再回收至细胞膜，机制尚未完全明确。 ◆第二层：翻译后修饰(PTMs)调控 ①磷酸化/去磷酸化：磷酸酶(如Shp2、PTP1B)可脱磷酸化FGFR的酪氨酸位点，直接终止信号。 ②糖基化：FGFR的ECD存在N-糖基化位点(如Asn149)，糖基化可影响受体的膜定位和配体结合能力。 ③泛素化：除K48位泛素化(降解信号)外，K63位泛素化可促进FGFR的内吞和信号复合体形成，增强信号传导。 ④乙酰化：FGFR1的Lys535乙酰化可抑制激酶活性，为信号调控提供额外层面。 ◆第三层：抑制性分子调控 ①可溶性FGFR(sFGFR)：由FGFR的ECD剪切产生，可竞争性结合FGF和HS，阻止配体与膜结合受体的相互作用。 ②FGF结合蛋白(FGFBP)：可隔离FGF，降低游离FGF浓度，间接抑制FGFR激活。 ③磷酸酶调控：Shp2不仅可脱磷酸化FGFR，还可通过调节Ras/MAPK通路的负反馈，精细调控信号强度。 ◆第四层：转录水平调控 ①负反馈转录：FGFR信号激活后，可诱导抑制性分子(如Sprouty、Spred)的表达，Sprouty通过结合Grb2抑制Ras激活，Spred则直接抑制Raf活性。 ②表观遗传调控：FGFR基因的甲基化(如FGFR2的CpG岛甲基化)可抑制其表达，避免受体过表达导致的信号异常。 02 FGFR与疾病的关联 FGFR(成纤维细胞生长因子受体)家族的基因异常(突变、扩增、融合、重排)或信号通路失调，是多种疾病发生发展的核心驱动因素。不同FGFR亚型的功能特化的表达模式，决定了其关联疾病的组织特异性和病理特征。 FGFR与癌症 FGFR异常是癌症中最常见的受体酪氨酸激酶(RTK)异常之一，在1.9%-7.1%的癌症患者中检出，涉及几乎所有实体瘤和部分血液系统肿瘤。其核心致病机制是通过持续激活下游增殖、存活通路(Ras/MAPK、PI3K-AKT等)，推动肿瘤发生、进展和转移。图3 癌症中FGFR的改变 ◆ 基因扩增(最主要异常类型，占53.7%-66%)：FGFR基因拷贝数增加，导致受体蛋白过表达，通过“配体依赖增强”或“配体非依赖寡聚化”激活信号。 ①FGFR1扩增：高发于肺鳞癌(10%-20%)、三阴性乳腺癌(TNBC，10%)、卵巢癌(9%)；扩增与肺鳞癌患者较短的总生存期(OS)、乳腺癌不良预后直接相关，机制是过表达的FGFR1持续激活Ras/MAPK通路，促进细胞周期进展。 ②FGFR2扩增：多见于胃癌(3%-10%)、食管鳞癌(12.7%)；胃癌中FGFR2扩增患者对化疗敏感性低，且易发生腹膜转移，核心驱动因子是CyclinD1和c-Myc的过度表达。 ③治疗关联：泛FGFR抑制剂(如富替巴替尼)对扩增驱动的肿瘤具有显著疗效，但需注意脱靶毒性。 ◆基因突变(占26%-38.8%)：突变破坏FGFR的自身抑制机制(如分子制动、DFG锁)，或增强配体结合亲和力，导致激酶域持续激活。 ①FGFR1突变：以激酶域突变为主(N546K、V561M、K656E)，多见于肺鳞癌、乳腺癌；N546K突变通过破坏分子制动(N546-E562-K638相互作用)，使FGFR1持续处于激活构象。 ②FGFR2突变：胞外域突变(S252W、N549K)：高发于子宫内膜癌(UCEC，12%)、TNBC；S252W突变增强FGF配体结合亲和力，诱导受体异常二聚化，通过FGFR2-STAT3通路促进EMT(上皮-间质转化)。激酶域突变(V565I/L/M、K660N/E)：多见于胆管癌、胃癌；V565M为gatekeeper突变，是FGFR抑制剂(如培米加替尼)获得性耐药的主要原因。 ③FGFR3突变：胞外域突变(S249C、R248C、G370C、Y373C)：占膀胱癌突变的37.5%-59.3%，是膀胱癌最常见的驱动突变之一；突变导致配体非依赖二聚化，激活Ras/MAPK通路促进膀胱上皮细胞增殖。激酶域突变(V555L/M)：多见于多发性骨髓瘤、横纹肌肉瘤；V555M突变通过空间位阻阻碍抑制剂结合，导致耐药。 ④FGFR4突变：Y367C、G388R、V550L/M，高发于肝癌(HCC)、结直肠癌(CRC)；V550L/M是gatekeeper突变，可导致FGFR4抑制剂(如BLU554)失效。 ◆基因融合/重排(占5.6%-8%)：染色体易位导致FGFR与融合伙伴(如TACC3、BICC1、PPHLN1)形成融合蛋白，融合伙伴的卷曲螺旋结构强制诱导FGFR二聚化，实现配体非依赖的持续激活。 ①FGFR1融合：伙伴基因包括TACC1、BCR、FN1，多见于非小细胞肺癌(NSCLC)、骨髓增殖性肿瘤(MPNs)；FGFR1-TACC3融合在NSCLC中发生率0.32%，通过激活PI3K-AKT通路促进肿瘤血管生成。 ②FGFR2融合：最常见于胆管癌(CCA，10%-20%)，尤其是肝内胆管癌(ICC)；融合伙伴以BICC1、TACC3为主，FGFR2-BICC1融合通过持续激活MEK1/2通路驱动肿瘤，双靶向FGFR2+MEK1/2抑制剂显示出协同疗效。 ③FGFR3融合：伙伴基因包括TACC3、BAIAP2L1，多见于膀胱癌、胶质瘤、多发性骨髓瘤；FGFR3-TACC3融合在胶质母细胞瘤中发生率1.48%，可诱导染色体不稳定性，促进肿瘤侵袭。 ④FGFR4融合：罕见，已报道FGFR4-RAPGEFL1融合在NSCLC中存在，功能尚未明确，需进一步验证。 ◆FGFR异常在主要癌种中的分布与临床意义 ◆FGFR各亚型异常分布与癌种关联 FGFR与骨骼疾病 FGFR1-3(FGFR4无骨骼疾病相关突变)的功能获得性(GOF)或功能缺失性(LOF)突变，是人类遗传性骨骼疾病的主要病因。FGFR信号通路在软骨形成、骨化过程中起核心调控作用，异常激活或抑制会导致骨骼发育畸形。 ◆核心病理机制 ①GOF突变：FGFR持续激活，抑制软骨细胞增殖和分化，导致骨骼生长受限(如软骨发育不全)；或促进骨过早融合(如颅缝早闭综合征)。 ②LOF突变：FGFR信号减弱，导致骨骼发育不全(如Kallmann综合征)。 ◆ 软骨发育不全(ACH) ①关联异常：FGFR3的GOF突变(G380R突变占99%)，位于激酶域，破坏分子制动的自抑制作用，使FGFR3持续激活。 ②病理特征：FGFR3激活抑制软骨细胞增殖(通过阻断Ras/MAPK通路)，导致长骨生长板软骨细胞减少，表现为身材矮小、头大、腰椎前凸等。 ③治疗进展：FGFR3选择性抑制剂TYRA-300(II期临床，NCT06842355)通过抑制异常激活的FGFR3，恢复软骨细胞增殖，已显示出改善患儿身高的疗效；FGFR2/3双靶点抑制剂ABSK061(IND阶段)也在临床开发中。 ◆颅缝早闭综合征(Craniosynostosis Syndromes) ①关联异常：FGFR1-2的GOF突变，亚型特异性显著： Apert综合征(AS)：FGFR2的S252W、P253R突变，累及颅缝早闭+并指/趾畸形。 Crouzon综合征：FGFR2的C342Y、S354C突变，仅表现为颅缝早闭，无肢体畸形。 Pfeiffer综合征(PS)：FGFR1的Y372C、FGFR2的S252W突变，颅缝早闭+宽拇指/大脚趾畸形。 ②病理机制：FGFR激活促进颅骨骨膜成骨细胞增殖，导致颅缝过早闭合，压迫脑组织，可能引发智力障碍。 ③治疗现状：以手术矫正颅缝为主，尚无靶向药物获批；FGFR抑制剂(如英菲格拉替尼)在临床前模型中显示出延缓骨融合的效果。 ◆其他骨骼疾病 ①Kallmann综合征(KS)：FGFR1的LOF突变(如R621X)，导致嗅球发育不全+性腺功能减退，同时伴随骨骼发育迟缓(如脊柱侧弯)，机制是FGFR1信号缺失影响胚胎期神经嵴细胞迁移。 ②低磷酸酯酶症(HCH)：FGFR3的N540K突变，表现为轻度身材矮小、骨密度降低，机制是突变增强FGFR3对软骨细胞的抑制作用，但强度弱于ACH的G380R突变。 ③致死性骨发育不良(TD)：FGFR3的K650E/G突变，位于激酶域激活环，导致FGFR3极度激活，软骨细胞几乎完全停止增殖，患儿出生后不久因呼吸衰竭死亡。 FGFR与代谢相关疾病 ◆代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)/非酒精性脂肪性肝炎(NASH) ①关联异常：FGF19/FGFR4信号通路过度激活，FGFR4在肝脏中高表达。 ②病理机制：FGF19与FGFR4结合，抑制胆固醇7α-羟化酶(CYP7A1)的表达，导致胆汁酸合成减少，脂肪在肝脏沉积；同时激活PI3K-AKT通路，促进肝细胞脂肪合成，引发肝纤维化。 ③治疗进展：FGFR4抑制剂(如BLU554)可恢复CYP7A1活性，促进胆汁酸排泄，在NASH小鼠模型中显著减少肝脏脂肪变性和纤维化；目前处于临床II期的FGFR4抑制剂ABSK-011也显示出类似疗效。 ◆ 家族性低磷血症性佝偻病(ADHR) ①关联异常：FGF23的GOF突变(如R176Q)，导致FGF23持续升高，通过FGFR1-Klotho复合物抑制肾脏磷重吸收。 ②病理特征：低磷血症、佝偻病/骨软化症，机制是FGF23-FGFR1信号过度激活，导致肾脏钠磷协同转运体(NPT2a)表达降低，磷排泄增加。 ③治疗：抗FGF23单克隆抗体(如burosumab)已获批，可中和过量FGF23，恢复磷稳态。 FGFR与肺部疾病 ◆特发性肺纤维化(IPF) ①关联异常：FGF1/FGFR1信号通路过度激活，FGFR1在肺成纤维细胞中高表达。 ②病理机制：FGF1结合FGFR1，激活PI3K-AKT和PLCγ通路，促进肺成纤维细胞增殖和胶原蛋白合成，导致肺组织纤维化。 ③治疗进展：FGFR抑制剂IM-1918和SKLB-YTH-60在小鼠模型中，通过抑制FGFR1信号，显著减少肺纤维化和炎症细胞浸润，目前处于临床前开发阶段。 ◆支气管肺发育不良(BPD) ①关联异常：FGFR4的rs3865004多态性(G388R突变)，导致FGFR4信号减弱。 ②病理机制：FGFR4信号参与肺上皮细胞增殖和分化，突变导致肺发育不成熟，早产儿易发生BPD，表现为肺功能低下、慢性缺氧。 ③临床意义：G388R突变可作为BPD的风险预测标志物，针对性干预(如FGF21激动剂)正在探索中。 FGFR与肾脏疾病 ◆慢性肾病(CKD)-矿物质和骨代谢紊乱(CKD-MBD) ①关联异常：FGF23-FGFR1/Klotho信号通路过度激活，FGF23水平随CKD进展升高。 ②病理机制：FGFR1-Klotho复合物介导FGF23信号，抑制肾脏磷重吸收和维生素D活化，导致低钙、高磷、继发性甲状旁腺功能亢进，进而引发骨骼异常和心血管钙化。 ③治疗：除磷结合剂外，FGFR1抑制剂可降低FGF23介导的磷排泄抑制，目前处于临床I期的FGFR1选择性抑制剂正在评估安全性。 ◆ 肾发育不全(Renal Hypoplasia) ①关联异常：FGFR1的LOF突变(如W290X)、FGF20的失活突变。 ②病理机制：FGFR1-FGF20信号参与肾脏胚胎发育，突变导致后肾原基增殖不足，肾脏体积缩小、功能不全，表现为儿童期慢性肾功能衰竭。 ③治疗：目前无根治方法，以肾脏替代治疗(透析、移植)为主，FGFR激动剂(如FGF20)在动物模型中显示出促进肾脏再生的潜力。 FGFR与其他罕见疾病 ◆LADD综合征(Lacrimo Auriculo Dento DigitalSyndrome)：FGFR1-3的GOF突变(如FGFR2的S252W)，表现为泪腺发育不全、耳畸形、牙齿异常、指/趾畸形，机制是FGFR信号异常影响胚胎期上皮-间充质相互作用。 ◆Bent骨发育不良综合征(BBDS-FGFR2型)：FGFR2的新发GOF突变(如C342R)，表现为长骨弯曲、胸廓畸形、呼吸衰竭，是围生期致死性疾病，机制是FGFR2信号过度激活抑制骨骼发育。 03 FGFR靶向抑制剂(2020年以来进展) 图4 FGFR药物历史上的主要里程碑小分子FGFR抑制剂 ◆分类逻辑小分子FGFR抑制剂按研发历程、选择性、作用机制可分为三代，核心差异集中在亚型特异性、耐药覆盖和毒性控制： ◆适应症分布(基于获批药物) 生物标志物检测 ◆检测方法：NGS(组织/cfDNA)检测FGFR融合、突变、扩增；RT-PCR检测FGFR2/3融合；IHC检测FGFR2b表达(用于Bemarituzumab筛选)。 ◆关键标志物： ①阳性标准：FGFR2/3融合、FGFR3突变(S249C/R248C等)、FGFR1扩增(肺鳞癌)、FGFR4突变(V550L/M)。 ②阴性预测标志物：TP53共突变(降低Pemigatinib应答率)、EGFR/MET扩增(内在耐药)。安全性与毒性管理 ◆安全性与毒性管理 ◆毒性管理策略 ①高磷血症：低磷饮食+磷结合剂(司维拉姆)，严重时剂量调整。 ②腹泻：预防性使用止泻药(洛哌丁胺)+饮食调整。 ③皮肤/指甲毒性：局部糖皮质激素+含漱液(口腔炎)。 ④眼毒性：定期眼科检查，避免与其他视网膜毒性药物合用。表1 FGFRs的选择性小分子抑制剂正在进行临床试验 04 新型FGFR靶向疗法异双功能蛋白降解剂(PROTACs/HPDs) ◆设计思路：一端结合FGFR，一端招募E3泛素连接酶(CRBN/VHL)，诱导FGFR泛素化降解。 ◆代表药物： ①LC-MB12：基于infigratinib，招募CRBN，选择性降解FGFR2，Ba/F3-FGFR2细胞IC₅₀=10.3nM。 ②DGY-09-192：基于infigratinib，招募VHL，降解FGFR1/2，对FGFR2V564F等突变敏感。 ◆优势：克服结合位点突变耐药，降低脱靶毒性，有催化降解、高选择性；目前处于临床前开发。 ◆挑战：分子量大、理化性质差导致药代动力学不佳(如口服生物利用度低)，需优化linker长度/组成、靶点结合配体结构以提升成药性。 AI驱动设计与分子动力学模拟 ◆ 技术应用：AI平台(如Chemistry42)从头设计新型骨架，MD模拟分析P-loop构象差异。 ◆成功案例：化合物ISM7594，吡咯并[2,3-b]吡嗪骨架+“魔法甲基”，克服FGFR2V564F突变，同时实现FGFR1/4高选择性。生物制剂 ◆单克隆抗体： ①Bemarituzumab：抗FGFR2b抗体，抑制配体结合+ADCC效应；FIGHT试验(胃癌)：联合化疗改善mOS(未达到vs12.9个月)，角膜病变发生率67%；III期试验正在进行。 ②Aprutumab：识别FGFR2b/c共同表位，诱导受体内吞降解，用于开发ADC/RIC。 ◆ADC/RIC： ①Aprutumabixadotin(FGFR2 ADC)：I期试验因毒性/活性有限终止。 ②225Ac-vofatamab(FGFR3 RIC)：I/II期试验用于FGFR3异常实体瘤，探索放射性治疗潜力。 ◆CAR-T细胞： ①靶向FGFR4的CAR-T(RJ154-HL、3A11)：在横纹肌肉瘤模型中显示抗肿瘤活性，需优化降低肝毒性。 ◆可溶性受体： ①FP-1039(FGFR1c胞外域)：陷阱受体结合FGF配体，I期联合化疗治疗肺鳞癌ORR=47%。 ②Recifercept(FGFR3c胞外域)：改善软骨发育不全小鼠骨骼畸形。双靶点共抑制 ◆设计逻辑：同步阻断FGFR与旁路信号，预防耐药。 ◆代表性药物： ①LC-SF-14：FGFR2+SHP2双靶点，SHP2IC₅₀=71.6nM，FGFR2IC₅₀=8.9nM，SNU-16移植瘤TGI=85.62%。 ②联合策略：FGFR抑制剂+MEK/PI3K/EGFR抑制剂，协同阻断下游通路。其他新型抑制剂 ◆第三代抑制剂：Lirafugratinib(FGFR2特异性)、LOXO-435(FGFR3特异性)，对看门狗突变敏感，高磷血症发生率显著降低(<15%)。 ◆变构抑制剂：靶向FGFR非ATP结合位点，有望实现绝对亚型选择性。 05 FGFR耐药突变核心机制 FGFR耐药突变是限制靶向治疗长期获益的核心瓶颈，主要分为靶点自身突变(On-target-Resistance)和旁路信号激活(Off-target-Resistance)两大类，其中靶点自身突变占临床耐药的60%以上，且具有显著的亚型特异性和突变热点集中特征。 FGFR自身异常驱动耐药(On-target Resistance) 此类耐药源于FGFR基因的二次突变或结构重塑，通过破坏抑制剂结合位点、解除受体自抑制或改变蛋白构象，导致药物失效，占临床耐药的60%以上(胆管癌患者中达60%)，是最主要的耐药类型。 ◆On-target耐药的关键特征： ①多克隆性：50%-63%的胆管癌患者耐药后出现多种FGFR二次突变(如V564F+N549D共突变)，ctDNA动态监测可捕捉突变克隆的演化。 ②突变热点集中：FGFR2的V564、N549、L617，FGFR3的V555、N540是高频突变位点，占所有On-target突变的80%。 ③抑制剂类型依赖性：非共价抑制剂(如pemigatinib)更易诱导GK突变，共价抑制剂(如futibatinib)更易诱导共价结合位点突变。 ◆看门狗突变(Gatekeeper,GK突变)：FGFR激酶域ATP结合口袋入口处的GK残基(Val)替换为体积更大的Leu/Met/Ile，形成空间位阻，直接阻碍ATP竞争性抑制剂进入口袋，同时改变口袋疏水微环境，削弱药物与靶点的竞争性结合能力。 ◆分子制动突变(Molecular Brake,MB突变)：破坏FGFR自身抑制的“分子制动”结构(N546-E562-K638盐桥网络)，受体无需配体即可维持持续激活，即使抑制剂结合ATP口袋也无法阻断激酶活性。 ◆DFG锁突变(DFGL atch,DL突变)：影响DFG基序(Asp-Phe-Gly)与周围残基的疏水相互作用。不直接影响抑制剂结合口袋，而是通过增强受体二聚化、提升配体结合亲和力或稳定激活构象，协同推动耐药表型。其耐药效应依赖与其他突变(如看门狗突变)的协同作用，单独发生时耐药性较弱。 ◆共价结合位点突变(Covalent binding Cysteine Mutation)：通过丙烯酰胺等弹头与受体特定半胱氨酸(Cys)残基形成不可逆共价键，这类突变直接替换该半胱氨酸残基，阻断共价结合，导致药物完全失效。 ◆ 剪接变体转换(Splice Variant Switching)：FGFR2b(上皮型，结合FGF7/10)向FGFR2c(间充质型，结合FGF2/4)转换，抗体药物(如Bemarituzumab)无法识别FGFR2c，且下游信号激活增强。 ①高发癌种：胃癌(Bemarituzumab治疗后)、胆管癌(FGFR2融合患者)。 ②耐药表现：Bemarituzumab治疗后30%患者出现FGFR2b表达下调、FGFR2c上调，EMT标志物(N-cadherin、vimentin)升高，ORR从53%降至0%。 ③分子特征：FGFR2c下游PI3K-AKT通路激活强度较FGFR2b高2.5倍，肿瘤侵袭性显著增强。旁路信号激活代偿耐药(Off-target Resistance) 肿瘤细胞通过激活其他信号通路绕开FGFR的调控，维持增殖和存活，占临床耐药的25%-30%，常见于FGFR抑制剂单药治疗后。 ◆旁路耐药的临床特征 ①早期耐药：多在治疗后3-6个月出现，mPFS较On-target耐药更短(3-5个月vs6-8个月)。 ②跨癌种共性：EGFR、MET、PI3K-AKT异常在各癌种中均常见，是泛FGFR抑制剂耐药的主要旁路。 ③可检测性：cfDNA可检测到EGFR/MET扩增、PIK3CA突变等，为联合治疗提供依据。 ◆受体酪氨酸激酶(RTK)代偿激活 ①EGFR通路激活：EGFR与FGFR共享下游RAS-ERK、PI3K-AKT通路；FGFR被抑制后，EGFR磷酸化水平升高，持续激活下游通路，抵消FGFR抑制剂的作用。 ②MET通路激活：常见癌种为胃癌(FGFR2扩增)、肺鳞癌(FGFR1扩增)、胆管癌(FGFR2融合)。 ③HER2扩增：常见于乳腺癌(FGFR1扩增)、胃癌(FGFR2扩增)，联合曲妥珠单抗可改善疗效。 ④AXL激活：胆管癌患者耐药后AXL磷酸化升高，AXL抑制剂(bemcentinib)与FGFR抑制剂联合可协同抑制肿瘤生长。 ◆下游通路异常激活 ①PI3K-AKT-mTOR通路异常：FGFR抑制剂通过抑制FRS2磷酸化阻断PI3K激活；PIK3CA突变后，p110α亚基持续激活，无需FGFR信号即可产生PIP3，激活AKT。 ②RAS-RAF-ERK通路异常：常见癌种问结直肠癌(FGFR2融合)、肺癌(FGFR1扩增)。对FGFR抑制剂完全耐药，联合MEK抑制剂(曲美替尼)可部分恢复敏感性，但应答持续时间短(<3个月)。 ③CCND1扩增：驱动细胞周期G1/S转换，见于尿路上皮癌，联合CDK4/6抑制剂(哌柏西利)可协同抑制增殖。 ④STAT3激活：FGFR抑制剂治疗后，STAT3磷酸化升高(可能通过IL-6旁分泌)，联合STAT3抑制剂(napabucasin)可增强疗效。肿瘤细胞表型/基因型重塑耐药此类耐药源于肿瘤细胞的表观遗传改变或基因型重塑，而非直接的信号通路异常，占临床耐药的5%-10%，机制更复杂。 ◆TP53共突变驱动耐药 ①分子机制：TP53突变导致DNA损伤修复缺陷、染色体不稳定性增加，促进耐药突变(如FGFRV564F、PIK3CAE545K)的累积；同时TP53突变通过激活NF-κB通路增强肿瘤细胞存活能力。 ②耐药特征：对单一FGFR抑制剂或联合旁路抑制剂均不敏感，需联合DNA损伤修复抑制剂(如PARP抑制剂)。 ◆上皮-间质转化(EMT) ①分子机制：EMT过程中，肿瘤细胞从上皮表型转变为间充质表型，下调FGFR2b表达，上调FGFR1c/FGFR2c表达，同时激活Snail、ZEB1等转录因子，增强侵袭和耐药能力。 ②常见癌种：胃癌(bemarituzumab治疗)、胆管癌(FGFR2融合)、尿路上皮癌(FGFR3突变)。 ③耐药表现：FGFR抑制剂对EMT表型的肿瘤细胞抑制活性下降10-100倍，因间充质表型细胞依赖FGFR信号的程度降低。 ◆FGFR基因拷贝数减少 ①分子机制：肿瘤细胞通过减少FGFR基因拷贝数，降低对FGFR抑制剂的敏感性，同时伴随其他致癌基因(如MET、EGFR)的扩增。其他辅助耐药机制 ◆肿瘤微环境(TME)重塑 ①免疫抑制微环境：FGFR抑制剂治疗后，肿瘤微环境中M2型巨噬细胞、调节性T细胞(Treg)浸润增加，分泌IL-10、TGF-β等细胞因子，抑制效应T细胞活性。 ②血管生成代偿：VEGFR2表达上调，绕开FGFR对血管生成的抑制，联合VEGFR抑制剂(贝伐珠单抗)可改善疗效。 ◆药物代谢与转运改变 ①药物外排增加：ABC转运蛋白(ABCB1、ABCG2)表达上调，加速FGFR抑制剂外排，降低细胞内药物浓度。 ②药物代谢增强：CYP3A4酶活性升高，加速抑制剂降解(如erdafitinib的代谢清除率增加2倍)。 ◆细胞周期checkpoint异常 ①CDKN2A/B缺失：导致p16INK4a表达下调，细胞周期G1/S检查点失控，FGFR抑制剂无法阻断细胞周期进展。 ②RB1突变：绕开FGFR抑制剂对RB-E2F通路的调控，细胞持续增殖。耐药机制的临床检测与应对策略

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D10927	厄达替尼	L01XE	DB12147

研发状态

批准上市

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适应症	国家/地区	公司	日期
局部晚期尿路上皮癌	中国	Janssen-Cilag International NV	2025-01-08
转移性尿路上皮癌	欧盟	Janssen-Cilag International NV	2024-08-22
转移性尿路上皮癌	冰岛	Janssen-Cilag International NV	2024-08-22
转移性尿路上皮癌	列支敦士登	Janssen-Cilag International NV	2024-08-22
转移性尿路上皮癌	挪威	Janssen-Cilag International NV	2024-08-22
不可切除的尿路上皮癌	欧盟	Janssen-Cilag International NV	2024-08-22
不可切除的尿路上皮癌	冰岛	Janssen-Cilag International NV	2024-08-22
不可切除的尿路上皮癌	列支敦士登	Janssen-Cilag International NV	2024-08-22
不可切除的尿路上皮癌	挪威	Janssen-Cilag International NV	2024-08-22
FGFR2阳性尿路上皮癌	韩国	Janssen Korea Ltd.	2022-11-24
FGFR3阳性尿路上皮癌	韩国	Janssen Korea Ltd.	2022-11-24
膀胱癌	加拿大	Janssen Biotech, Inc.	2019-12-09
尿路上皮癌	加拿大	Janssen, Inc.	2019-10-25
FGFR阳性尿路上皮癌	美国	Janssen Biotech, Inc.	2019-04-12

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
晚期尿路上皮癌	申请上市	中国	上海强生制药有限公司	2023-12-15
晚期尿路上皮癌	申请上市	中国	Janssen Cilag SpA	2023-12-15
晚期尿路上皮癌	申请上市	中国	Janssen Biotech, Inc.	2023-12-15
FGFR阳性非肌层浸润性膀胱肿瘤	临床3期	美国	Janssen Research & Development LLC	2025-09-10
FGFR阳性非肌层浸润性膀胱肿瘤	临床3期	日本	Janssen Research & Development LLC	2025-09-10
FGFR阳性非肌层浸润性膀胱肿瘤	临床3期	阿根廷	Janssen Research & Development LLC	2025-09-10
FGFR阳性非肌层浸润性膀胱肿瘤	临床3期	比利时	Janssen Research & Development LLC	2025-09-10
FGFR阳性非肌层浸润性膀胱肿瘤	临床3期	巴西	Janssen Research & Development LLC	2025-09-10
FGFR阳性非肌层浸润性膀胱肿瘤	临床3期	法国	Janssen Research & Development LLC	2025-09-10
FGFR阳性非肌层浸润性膀胱肿瘤	临床3期	德国	Janssen Research & Development LLC	2025-09-10

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03473743 (NORSE, Pubmed \| J Clin Oncol)	临床2期	转移性尿路上皮癌一线 FGFR Alterations	87	Erdafitinib 8 mg	繭淵築蓋夢壓網糧餘襯(醖糧淵鬱襯製鏇醖鏇鏇) = 襯鬱廠願蓋網繭製憲齋艱繭積製範膚選觸製築 (築繭鹹壓積鏇蓋願獵壓 ) 更多	积极	2026-03-10
				Erdafitinib 8 mg plus cetrelimab	繭淵築蓋夢壓網糧餘襯(醖糧淵鬱襯製鏇醖鏇鏇) = 鹽鹹觸構網鏇範夢願鏇艱繭積製範膚選觸製築 (築繭鹹壓積鏇蓋願獵壓 ) 更多
ESMO_SRC2026	N/A	中枢神经系统肿瘤	9	infigratinib	憲淵齋鏇鹹膚積蓋餘艱(廠夢簾糧簾艱鏇齋築夢) = Toxicities included fatigue, visual changes, hyperphosphatemia and stomatitis. Two patients required dose reductions and four required discontinuation due to toxicity (visual changes - 1, hyperphosphatemia - 1 and fatigue - 2) 艱膚衊餘獵遞膚範憲願 (窪鹹壓夢廠範顧鬱積遞 )	积极	2026-03-09
ASCO_GU2026	N/A	晚期尿路上皮癌	180	Erdafitinib (received erda followed by EV)	淵繭積鹽憲鏇網憲製窪(襯遞製築餘衊鏇製鹽襯) = 築顧鹽構醖膚製餘衊艱糧網廠繭積艱醖築製築 (糧觸鹹築窪壓鹹衊積顧, 14 ~ 21) 更多	积极	2026-02-26
				Erdafitinib (EV followed by erda)	淵繭積鹽憲鏇網憲製窪(襯遞製築餘衊鏇製鹽襯) = 憲鑰齋築窪製構糧窪選糧網廠繭積艱醖築製築 (糧觸鹹築窪壓鹹衊積顧, 4.9 ~ 9.7) 更多
NCT04172675 ( THOR-2 \| THOR-2, CTgov)	临床2期	非肌层浸润性膀胱肿瘤	107	Erdafitinib	膚壓獵鬱鬱鏇膚網齋蓋(廠淵齋鏇壓構鏇願廠鏇) = 廠醖鏇窪淵鬱獵構網糧鑰獵窪膚願齋夢築鑰願 (廠鏇構鏇觸蓋構範鹹醖, 廠鏇鹹築膚網構鑰製餘 ~ 積鏇淵鹽衊網繭築衊襯) 更多	-	2025-08-01
NCT03390504 (THOR \| THOR study (Cohort 2) \| THOR study \| THOR \| Study BLC3001, CTgov)	临床3期	晚期尿路上皮癌 \| 膀胱尿路上皮癌 \| 尿路上皮癌	629	Erdafitinib (Cohort 1: Arm 1A: Erdafitinib 8 mg/9 mg)	繭淵蓋觸網鹹蓋壓壓鬱(廠選淵遞構築鬱憲鹹選) = 憲齋範窪繭蓋鑰鏇築鬱糧簾壓衊鏇簾遞鏇膚餘 (遞衊餘淵夢選製鹹獵餘, 願製構夢憲鏇鑰鑰鹹鏇 ~ 艱餘獵鑰鑰膚壓觸窪築) 更多	-	2025-05-14
				Vinflunine+Docetaxel (Cohort 1: Arm 1B: Chemotherapy (Vinflunine 320 mg/m^2 or Docetaxel 75 mg/m^2))	繭淵蓋觸網鹹蓋壓壓鬱(廠選淵遞構築鬱憲鹹選) = 壓範廠鹹製衊積鹽範獵糧簾壓衊鏇簾遞鏇膚餘 (遞衊餘淵夢選製鹹獵餘, 積鹹獵齋積製網衊鹹壓 ~ 艱獵鹹構積鹹獵構蓋艱) 更多
NCT04083976 (RAGNAR, CTgov)	临床2期	晚期恶性实体瘤	316	erdafitinib (Broad Panel Cohort)	構鏇積蓋窪鬱鏇獵膚選 = 簾鹹廠餘憲願願憲願顧築餘膚餘夢製網範醖願 (遞觸網製網夢窪築範鬱, 餘鑰鹹積憲窪範襯廠積 ~ 遞鑰憲餘簾範構夢鹹糧) 更多	-	2025-02-24
				erdafitinib (Pediatric Cohort)	構鏇積蓋窪鬱鏇獵膚選 = 艱網繭糧鏇遞遞壓構醖築餘膚餘夢製網範醖願 (遞觸網製網夢窪築範鬱, 網製廠鬱鑰鏇築構鬱壓 ~ 襯構構糧製製製鬱遞觸) 更多
NCT04963153 (ETCTN 10483, ASCO_GU2025) 人工标引	临床1期	转移性尿路上皮癌 FGFR3 Mutation \| FGFR2 Mutation	9	Erdafitinib + Enfortumab Vedotin	糧積壓窪襯膚淵鑰壓鏇(繭餘製選鏇鑰鹹遞醖憲) = hyperphosphatemia (88%), mucositis (88%), high AST (88%), hypercalcemia (75%), palmar plantar erythrodysesthesia (75%), peripheral neuropathy (75%), alopecia (63%), diarrhea (63%), hypoalbuminemia (63%) and hypomagnesemia (63%). 簾鬱顧遞鏇淵艱醖簾廠 (鹽餘範夢築觸廠憲鏇鹽 ) 更多	积极	2025-02-13
ASN2024	N/A	胆管癌 \| 尿路上皮癌 FGFR2-rearranged	16	Erdafitinib	積襯鑰窪鹹衊窪鹽顧簾(艱餘鑰繭製糧醖觸鬱製) = 顧繭糧選艱膚構齋遞憲鏇淵鹽鏇選廠衊築顧窪 (鹹憲鹽積淵顧淵繭壓壓 ) 更多	不佳	2024-10-25
				Futibatinib	艱範願蓋顧醖窪廠齋廠(製遞蓋選廠製憲顧選艱) = 壓窪鬱鹽顧醖夢簾淵遞衊淵窪艱選鑰鹹築繭選 (憲夢築顧選糧壓遞鏇壓 )
NCT03210714 (APEC1621B, CTgov)	临床2期	难治性软组织肉瘤 \| 难治性中枢神经系统淋巴瘤 \| 复发性髓母细胞瘤 ... 更多	20	Computed Tomography+Erdafitinib	憲構廠夢鹹憲廠顧觸醖 = 繭襯廠壓憲壓積鏇網鑰壓壓醖憲糧襯窪簾窪鏇 (襯製夢鑰簾網艱夢網窪, 窪積醖積醖構繭艱獵餘 ~ 觸鑰糧獵範獵衊積艱鏇) 更多	-	2024-09-19
NCT05316155 (ESMO2024)	临床1/2期	FGFR阳性胆管癌	-	TAR-210	艱蓋醖範網齋獵壓鑰壓(鬱觸鑰觸憲鏇簾襯憲製) = 艱鹽齋窪衊鬱醖齋繭製夢憲選繭糧構範廠範鬱 (糧廠糧鑰網齋顧遞膚觸 ) 更多	-	2024-09-15