A Phase 3, Randomized, Open-label, Multicenter Study Evaluating the Efficacy and Safety of TAR-210 Erdafitinib Intravesical Delivery System Versus Investigator's Choice of Intravesical Chemotherapy in Participants With High-risk Non-muscle-invasive Bladder Cancer With Susceptible FGFR Alterations Who Had Received Intravesical Bacillus Calmette-Guérin (BCG)

The main purpose of this study is to compare the disease-free survival (the length of time after randomization that a participant survives without any signs or symptoms of the cancer returning, or progressing) between Bacillus Calmette-Guérin (BCG) treated participants receiving treatment with TAR-210 versus investigator's choice of intravesical chemotherapy for treatment of high-risk non-muscle-invasive bladder cancer (HR-NMIBC).

开始日期2025-09-10

申办/合作机构

Janssen Research & Development LLC

CTIS2023-507684-19-00

/ Active, not recruiting临床3期

Phase 3, Randomized Study Evaluating the Efficacy and Safety of TAR-210 Erdafitinib Intravesical Delivery System Versus Single Agent Intravesical Chemotherapy in Participants With Intermediate-risk Non-muscle Invasive Bladder Cancer (IR-NMIBC) and Susceptible FGFR Alterations

开始日期2024-07-24

申办/合作机构-

NCT06319820

/ Recruiting临床3期

A Phase 3, Randomized Study Evaluating the Efficacy and Safety of TAR-210 Erdafitinib Intravesical Delivery System Versus Single Agent Intravesical Chemotherapy in Participants With Intermediate-risk Non-muscle Invasive Bladder Cancer (IR-NMIBC) and Susceptible FGFR Alterations

The main purpose of this study is to compare the disease-free survival between participants receiving treatment with TAR-210 versus investigator's choice of intravesical chemotherapy for treatment of intermediate-risk NMIBC.

开始日期2024-04-18

申办/合作机构

Janssen Research & Development LLC

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项与厄达替尼相关的文献（医药）

2025-12-01·CURRENT OPINION IN NEUROLOGY

Rare gliomas: standard treatment approaches and new target therapies

Review

作者: Bruno, Francesco ; Pellerino, Alessia ; Rudà, Roberta ; Pronello, Edoardo

Purpose of review:

Rare gliomas, including circumscribed astrocytic, glioneuronal, and neuronal central nervous system (CNS) tumours, though collectively uncommon, present significant clinical challenges due to their heterogeneity and limited therapeutic evidence. Conventional management has relied predominantly on surgery and radiotherapy. Advances in molecular profiling have revealed actionable targets, prompting a timely reassessment of treatment paradigms. This review aims to describe current standard treatments and recent advances in molecularly targeted approaches for rare gliomas.

Recent findings:

Gross total surgical resection remains the primary therapeutic modality for rare gliomas, providing optimal tumour control and symptom relief. Radiotherapy offers additional benefit in case of subtotal resection or recurrent disease, particularly in WHO grade 3 tumours. In contrast, conventional chemotherapy has shown limited efficacy and is typically reserved for refractory or progressive cases.The discovery of actionable molecular alterations in a substantial subset of rare gliomas has led to increasing integration of targeted therapies into clinical management. Notable recent advances include the use of BRAF/MAPK pathway inhibitors (e.g., dabrafenib/trametinib, tovorafenib), NTRK inhibitors (e.g., larotrectinib, entrectinib), FGFR inhibitors (e.g., erdafitinib, pemigatinib), and mTOR inhibitors (e.g., everolimus), which have demonstrated meaningful clinical activity in select patient populations.

Summary:

Precision oncology is rapidly transforming the treatment landscape for rare CNS tumours. Integration of targeted therapies into clinical protocols – ideally guided by multidisciplinary molecular tumour boards – is increasingly warranted. Future research must optimise timing, combination strategies, and overcome resistance, while new biomarkers and liquid biopsy tools are needed to guide the choice of therapy and monitor response in this underserved population.

2025-11-11·ONCOLOGIST

Efficacy of erdafitinib before or after enfortumab vedotin in FGFR3 -altered advanced urothelial cancer: analysis of the UNITE collaborative study

Article

作者: Hwang, Hyunsoo ; Nguyen, Charles B ; Alva, Ajjai S ; Koshkin, Vadim S ; Kilari, Deepak ; Zakharia, Yousef ; Nizam, Amanda ; Msaouel, Pavlos ; Tsung, Irene ; Khaki, Ali Raza ; Jiang, Cindy Y ; Bilen, Mehmet A ; Qiao, Wei ; Grivas, Petros ; Jindal, Tanya ; Taylor, Amy K ; Epstein, Ilana Y ; Davis, Nancy B ; Bellmunt, Joaquim ; Emamekhoo, Hamid ; Alhalabi, Omar ; Milowsky, Matthew I ; Evans, Sean T ; Shah, Sumit A ; Talukder, Rafee ; Gupta, Shilpa ; Oh, Eugene ; Campbell, Matthew T ; Glover, Michael J ; Abuqayas, Bashar ; Hoimes, Christopher J ; Mabey, Hannah ; Bakaloudi, Dimitra Rafailia ; Barata, Pedro C ; Lemke, Emily

Abstract:

Background:

Erdafitinib is approved for locally advanced/metastatic urothelial cancer (LA/mUC). As enfortumab vedotin (EV) plus pembrolizumab enters frontline management, outcomes with erdafitinib pre- and post-EV are clinically relevant but not specifically evaluated in clinical trials.

Methods:

UNITE is a multi-institutional retrospective study of patients with LA/mUC treated with novel targeted agents. All patients with FGFR3 alterations treated with EV only, erdafitinib then EV (Erda->EV), and EV then erdafitinib (EV->Erda) were included. Sequential treatment with EV and Erda was not required. Primary endpoints were observed response rates (ORR) and progression-free survival (PFS); secondary endpoint was overall survival (OS).

Results:

We identified 83 patients with FGFR3 alterations and separated them into three cohorts: EV only (n = 44), Erda->EV (n = 24), and EV->Erda (n = 15). Most (72%) received ≥2 lines of therapy before erdafitinib (checkpoint inhibitor [87%], platinum-based chemotherapy [64%]). Median PFS with erdafitinib for EV-naïve cohort was 7.5 months and in EV-treated cohort 4.0 months (HR 0.78; 95% CI 0.35-1.7). ORR with erdafitinib for EV-naïve was 33% and EV-treated 31% (OR 1.1; 95% CI 0.29-4.1). Median PFS with EV for patients who were erdafitinib-naïve was 6 months and in erdafitinib-treated 5.3 months (HR 0.61; 95% CI 0.34-1.09). ORR with EV was 54% in erdafitinib-naïve cohort and 32% in erdafitinib-treated cohort (OR 2.5; 95% CI 0.87-6.3).

Conclusion:

In patients with FGFR3-altered LA/mUC, erdafitinib is active pre- and post-EV. Outcomes with erdafitinib were consistent with clinical trial data generated prior to broader frontline use of EV. Findings are hypothesis-generating and given small sample size should be interpreted with caution.

2025-11-01·CURRENT OPINION IN UROLOGY

Novel intravesical delivery systems for nonmuscle invasive bladder cancer

Review

作者: Ramos, Felix-Guerrero ; Xylinas, Evanguelos ; Katzendorn, Olga ; Pradere, Benjamin ; Khene, Zine Eddine ; Uleri, Alessandro

Purpose of review:

Nonmuscle invasive bladder cancer (NMIBC) represents approximately 75% of bladder cancer cases at diagnosis and poses a significant management challenge due to high recurrence rates and risk for progression. Conventional intravesical therapies face limitations including suboptimal drug delivery, mucosal exposure time and significant adverse events. This review provides a timely assessment of novel intravesical delivery systems developed to overcome these limitations and improve oncological outcomes for patients with NMIBC.

Recent findings:

Several innovative delivery systems show promising results. Hyperthermic intravesical chemotherapy (HIVEC) demonstrates its efficacy in selected high-risk NMIBC. Intravesical drug-releasing systems (iDRS) like TAR-200 showed complete response rates up to 84% in BCG-unresponsive disease, while TAR-210 shows promise for FGFR-altered NMIBC. UGN-102, a reverse thermal gel containing mitomycin C, achieves 65–79% complete response rates in low-grade intermediate-risk NMIBC. Oncofid-P-B, combining paclitaxel with hyaluronic acid, demonstrates efficacy in BCG-unresponsive CIS.

Summary:

Novel intravesical delivery systems show to enhance drug retention, improve tissue penetration, and potentially reduce adverse events. While traditional chemotherapy or BCG remain the gold-standard adjuvant treatments for NMIBC, these novel approaches offer promising alternatives for selected patients pending on ongoing clinical validation.

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项与厄达替尼相关的新闻（医药）

2025-12-02

·国际肿瘤医讯

告别盲目抗癌！2026 NCCN指南重磅更新，13大癌种治疗大升级，难治性肺癌、肠癌等也有突破

美国国家综合癌症网络（NCCN）作为全球最具影响力的癌症指南平台之一，联合33家综合癌症中心共建肿瘤临床实践指南，对治疗方案的选择与排序、支持治疗规范及手术注意事项等核心环节提供系统性指导。截至2025年12月，我们结合其他疾病领域最新指南版本，梳理了2026版NCCN指南的核心变革，重点汇总其对肺癌、结直肠癌、乳腺癌、肝癌、卵巢癌、膀胱癌、胃癌等癌种临床实践的影响（注：以上信息基于同期发布的2026 NCCN指南，后续可能有补充更新，部分未成熟临床试验数据及未来潜在更新暂未纳入）。 ▲截图源自“OncLive” 2025~2026版NCCN指南十三大癌种的核心变革 2026版NCCN指南最深刻的变革，核心在于完成了从“基于经验”到“基于分子”的诊疗模式跨越。检测技术的全面升级、治疗方案的精准分层与多学科协作（MDT）的制度化，共同确立了肿瘤精准医疗的全新标准，助力更多患者获得个性化治疗，提升生存率、改善生活质量，标志着肿瘤治疗正式迈入更精准、高效的全新阶段。不同癌种的2025-2026年NCCN多癌种指南核心变革如下：非小细胞肺癌（2026版NCCN指南1.2026） PART 01 1、德达博妥单抗（Dato-DXd，Datopotamab deruxtecan-dlnk，Datroway）治疗地位明确：作为首个针对EGFR突变患者的TROP-2ADC药物，其客观缓解率达45%，被新增为EGFR突变型NSCLC患者的优选治疗方案——在奥希替尼联合化疗一线治疗进展后的二线首选，同时列为其他一线方案进展后的三线首选；此外，也适用于携带EGFR19号外显子缺失、L858R突变、EGFRS768/L861Q/G79X突变及20号外显子插入突变患者的后续治疗。 2、一线治疗方案升级：奥希替尼联合卡铂或顺铂/培美曲塞，以及阿米万他单抗-vmjw（Rybrevant）+拉泽替尼（Lazcluze），从“其他推荐”升至1类首选，适用于一线全身治疗前已明确EGFR突变的NSCLC患者；拉泽替尼在特定场景下对该方案仍有效。 3、后续治疗补充：对于EGFR19号外显子缺失或21号外显子L858R突变、奥希替尼治疗后出现多发病灶且未接受过相关治疗的NSCLC患者，阿米万他单抗联合拉泽替尼被纳入“在某些情况下有用”的后续治疗类别。 4、围手术期治疗规范：所有可切除IB–IIIB期患者，术前需强制检测PD-L1、EGFR、ALK；若PD-L1≥1%且无驱动突变，优先采用“纳武利尤单抗+含铂双药”新辅助方案；术后病理未达病理完全缓解（pCR）者，可继续接受一年辅助免疫维持治疗。 5、晚期患者治疗禁忌明确：对EGFR/ALK/RET/ROS1阳性的晚期NSCLC患者，指南首次以脚注明确“PD-1/PD-L1抑制剂单药疗效有限，不推荐使用”，将该类靶向阳性人群列为免疫单药治疗禁忌。小细胞肺癌（2026年第2版） PART 02 1、对于广泛期SCLC患者，在卡铂+依托泊苷+阿特珠单抗（Tecentriq）诱导治疗后，鲁比替定（Zepzelca）联合阿特珠单抗为推荐维持治疗方案。 2、若患者经4周期诱导化疗联合免疫治疗后，病情至少稳定、ECOG体能状态评分为0或1，且无脑病转移史，可在维持治疗的阿特珠单抗中加用鲁比替定。胃癌（2025年第3版） PART 03 1、所有新确诊患者：建议常规开展PD-L1检测。 2、对于PD-L1联合阳性评分（CPS）或肿瘤面积比例（TAP）评分≥1的患者，FLOT方案联合度伐利尤单抗（Imfinzi）被列为围手术期全身治疗1类首选方案。 3、对于HER2过表达阴性患者，氟尿嘧啶+奥沙利铂+替雷利珠单抗-jsgr（Tevimbra）被列为的一线治疗中1类推荐方案。 4、对于NTRK基因融合阳性患者，恩曲替尼、拉罗替尼或瑞波替尼被列为一线系统治疗2B类选择。肝癌（2025年第2版） PART 04 1、一线全身治疗新增：纳武利尤单抗（Opdivo）联合伊匹木单抗（Yervoy），被列为2A类推荐方案。 2、治疗方案调整：乐伐替尼（Lenvima）、索拉非尼（Nexavar）已从后续系统治疗中移除；疾病进展后，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗+帕博利珠单抗（Keytruda），从其他推荐后续治疗方案中移除。 3、NTRK基因融合阳性患者治疗更新：瑞波替尼（Augtyro）从原2B类推荐中移除后，与恩曲替尼（Rozlytrek）、拉罗替尼（Vitrakvi）共同列为2A类推荐药物，用于NTRK基因融合阳性肿瘤的治疗。直肠癌（2025年第4版） PART 05 2025年第4版NCCN直肠癌指南核心修订要点：对于错配修复功能正常（pMMR）/微卫星稳定（MSS）、仅发生肝脏和/或肺部转移且疾病可切除的直肠癌患者，可将FOLFIRINOX（亚叶酸+5-氟尿嘧啶+伊立替康+奥沙利铂）化疗，作为新辅助治疗方案。结肠癌（2025年第5版） PART 06 1、错配修复缺陷（dMMR）/微卫星不稳定性高（MSI-H）患者治疗调整： ①低风险III期疾病可考虑辅助全身治疗。 ②基于ATOMIC3期试验（NCT02912559）数据，阿特珠单抗联合FOLFOX[亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶（5-FU）+奥沙利铂]或CAPOX（卡培他滨+奥沙利铂），已被列为低危/高危III期dMMR/MSI-H患者辅助治疗的2A类首选方案，标志着免疫检查点抑制剂疗法在患者治疗早期阶段即可应用。 ③原2A类推荐的卡培他滨、5-FU，调整为该人群的2B类推荐。 2、晚期/转移性疾病治疗新增：基于BREAKWATER3期试验（NCT04607421）数据，FOLFOX联合恩考非尼（Braftovi）+西妥昔单抗（Erbitux）或帕尼单抗（Vectibix），成为BRAFV600E突变转移性结直肠癌的一线治疗方案，为预后通常较差的该患者群体带来更优疗效。乳腺癌（2025年第5版） PART 07 1、对于激素受体（HR）阳性、HER2阴性且携带ESR1突变的复发性不可切除或IV期患者，Imlunestrant（Inluriyo）被列为2A类其他推荐方案，适用于一线或后续治疗。 2、对于HR阳性、HER2阳性的复发性不可切除或IV期患者，Abemaciclib（Verzenio）+氟维司群（Faslodex）+曲妥珠单抗（Herceptin）被列为2B类推荐方案。 3、对于携带HER2激活突变的IV期（M1）患者，奈拉替尼（Nerlynx）联合或不联合曲妥珠单抗（Herceptin）/氟维司群（Faslodex），被列为2A类推荐方案（部分场景适用）。 4、对于携带FGFR1/2/3融合或突变的IV期（M1）患者，Erdafitinib（Balversa）被列为2A类推荐方案（部分场景适用）。卵巢癌（含输卵管癌、原发性腹膜癌，2025年第3版） PART 08 1、对于初始治疗未接受贝伐珠单抗（Avastin）的BRCA1/2野生型、同源重组缺陷型患者，奥拉帕尼（Lynparza）维持治疗被列为2B类推荐。 2、对于KRAS突变的低级别浆液性癌患者，部分场景下可选用Avutometinib+defactinib（Avmapki Fakzynja）治疗。 3、2025年版指南基于长期随访数据及FDA新适应症，更新了PARP抑制剂用于晚期卵巢癌一线维持治疗的适应症；同时新增铂敏感/耐药复发性卵巢癌治疗方案，包括mirvetuximab soravtansine-gynx（Elahere）、T-DXd、avutometinib/defactinib及FOLFIRI±贝伐珠单抗。这些更新体现了对不同类型卵巢癌分子特征的深入认知，助力精准靶向治疗的个体化实施。膀胱癌（2025年第2版） PART 09 1、部分对BCG无反应或不耐受的患者，吉西他滨膀胱内灌注系统被列为治疗选择。 2、转移性疾病治疗调整： ①恩福妥单抗-维多汀-ejfv（Padcev）+帕博利珠单抗列为一线首选方案（疗效优于传统铂类化疗），铂类化疗转为二线。 ②建议所有患者进行基因组检测，以匹配靶向治疗，如HER2阳性患者可选T-DXd；FGFR3突变患者可选厄达替尼（Balversa）。关于肿瘤基因检测癌症本质是基因病，每个肿瘤细胞都携带独特的突变“指纹”。而肿瘤基因检测（又称基因组检测、肿瘤DNA测序、生物标志物检测），是一种通过分析个体基因序列、检测肿瘤相关基因突变，识别可能增加癌症患病风险的特定遗传变化的生物医学技术。它能助力更早发现肿瘤，为针对性预防或治疗提供支撑，核心作用包括明确肿瘤诊断、指导靶向药物与免疫治疗、监测治疗效果、评估肿瘤预后，同时还关系到部分抗癌药物的报销资格。作为医学领域的重要技术，肿瘤基因检测为肿瘤的预防、诊断与治疗带来了新的希望，更是精准诊治不可或缺的基石，也是实现个体化精准治疗的必经之路。其价值早已超越“找药”的单一功能，不仅能为后续治疗方案制定提供关键指导，更能为患者保留与未来新疗法接轨的可能——每一份突变记录，都有望在医学技术突破时成为战胜癌症的关键突破口！ ▼需要/无需进行基因检测的癌种及靶向药一览表好消息是，目前我国部分省市（如北京、福建、山东、吉林等）已将基因检测项目纳入医保范畴，大大减轻了肿瘤患者的负担。此外，全球肿瘤医生网目前发起的方舟援助计划，针对符合条件的患者可给予1000-3000援助金，想申请的患者可致电全球肿瘤医生网医学部（400-666-7998），了解检测详情或进行申请。急性髓系白血病（AML，2026年第3版） PART 10 1、对于NPM1突变的复发性/难治性AML患者，Ziftomenib（Komzifti）被列为2A类推荐方案。 2、符合强化诱导条件的患者，新增2B类方案：CLIA（克拉屈滨+伊达比星+阿糖胞苷）+维奈托克，以及FLAG-IDA（氟达拉滨+阿糖胞苷+粒细胞集落刺激因子+伊达比星）+维奈托克。 3、不符合首选方案及ivosidenib（Tibsovo）治疗条件的患者，将Olutasidenib（Rezlidhia）列为2B类推荐方案。 4、对于复发/难治性患者，新增靶向治疗药物Revumenib（Revuforj）。 5、阿糖胞苷为基础的诱导治疗后，随访及再诱导治疗新增阿扎胞苷/地西他滨+维奈托克，作为第6种治疗方案。多发性骨髓瘤（2026年第4版） PART 11 1、接受过2种先前疗法（含蛋白酶体抑制剂PI+免疫调节药物IMiD）的患者，玛贝妥单抗（Belantamab Mafodotin，Blenrep®）+硼替佐米（Velcade）+地塞米松，被列为1类其他推荐方案。 2、接受过4线治疗（含抗CD38单克隆抗体+PI+IMiD）的预处理患者，新增Linvoseltamab-gcpt（Lynozyfic）作为治疗选择。 3、适合造血干细胞移植（HCT）的初诊患者： ①艾沙妥昔单抗（Isatuximab，Sarclisa）+硼替佐米+来那度胺（Revlimid）+地塞米松列为1类首选方案。 ②达雷妥尤单抗（Daratumumab，Darzalex）isatuximab，均与carfilzomib（Kyprolis）、lenalidomide+dexamethasone联合使用已从推荐中移除；部分场景可考虑达雷妥尤单抗维持治疗。 4、年龄＜80岁且HCT推迟/不适用的患者，达雷妥尤单抗+硼替佐米+来那度胺+地塞米松，列为1类首选方案。 5、伊沙妥昔单抗+来那度胺+地塞米松，以及硼替佐米+来那度胺+地塞米松均被列为1类其他推荐方案。 6、部分场景下，伊沙佐米+来那度胺+地塞米松方案适用。 7、复发/难治性患者：BCMA靶向CAR-T（如Cilta-cel、Ide-cel）有望成为关键治疗选项。慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL，2026年第1版） PART 12 Richter转化患者治疗新增多项2A类推荐方案： 1、维奈克拉（Venetoclax，Venclexta）+阿替利珠单抗+奥滨尤妥珠单抗（Gazyva）。 2、Epcoritamab-bysp（Epkinly）、格菲妥单抗（Glofitamab，Columvi®、高罗华®）。 3、两款CAR-T细胞疗法：Axicabtagene ciloleucel（axi-cel；Yescarta）、tisagenlecleucel（tisa-cel；Kymriah）。 B细胞淋巴瘤（2025年第3版） PART 13 1、对于至少接受过1次含抗CD20单克隆抗体全身治疗的患者，Tafasitamab-crix（Monjuvi）+来那度胺+利妥昔单抗（Rituxan）列为二线2A类首选方案。 2、三线及后续治疗：Loncastuximab tesirine-lpyl（Zynlonta）+利妥昔单抗列为2B类方案；Glofitamab列为2B类二线及后续治疗药物。 3、对于需温和诱导治疗的患者，Acalabrutinib（Calquence）+苯达莫司汀+利妥昔单抗列为一线2A类首选方案。 4、对于不适合CAR-T治疗的复发/难治性患者，Epcoritamab+吉西他滨+奥沙利铂列为首选方案。 5、在复发/难治性大B细胞淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤等癌种中，CAR-T治疗（如Axi-cel、Tisa-cel、Liso-cel）的二线或后线治疗地位进一步巩固。 ▼中美已获批上市的CAR-T疗法汇总（截至2025年11月） 2026版NCCN指南免疫细胞治疗与癌症疫苗突破性更新截至2025年底发布的2026.V1版NCCN指南，在免疫细胞治疗、癌症疫苗领域实现“颠覆性”升级，核心逻辑可概括为：免疫治疗地位前移且管理精细化、癌症疫苗预留临床转化通道，二者协同搭建肿瘤全周期精准管理框架。以下为两大板块的核心更新：免疫细胞治疗：独立化管理+场景拓展，疗效与安全性双提升 PART 01 2026版NCCN指南对免疫细胞治疗的调整聚焦“专业化细分”与“全流程规范”，核心突破体现在三方面： 01 CAR-T治疗：独立指南落地，治疗线级前移指南首次将CAR-T与淋巴细胞衔接器相关毒性管理从原免疫治疗指南中剥离，发布独立的《CAR-T细胞与淋巴细胞衔接器相关毒性管理指南（V1.2026）》，明确患者筛选、输注前评估、长期随访的全流程路径，凸显该疗法的独特性与临床重视度。基于ZUMA-7、TRANSFORM等III期试验结果，CAR-T极有可能成为部分高危大B细胞淋巴瘤患者的标准二线治疗（突破原三线及以上限制）；若GPRC5D靶向CAR-T获批，将同步纳入多发性骨髓瘤指南。 02 NK/CAR-NK细胞：血液肿瘤疗效显著，实体瘤探索中在血液肿瘤领域取得关键进展，新型产品FT596、NKX019预计2026-2027年上市。其中，FT596作为一款iPSC衍生CD19定向CAR-NK细胞，其I期首次人体试验（NCT04245722）结果显示：68例复发/难治性B细胞淋巴瘤患者联合治疗后，客观缓解率（ORR）达54%，完全缓解（CR）率37%；滤泡性淋巴瘤亚组（n=13）ORR更是达到100%，中位缓解持续时间为16.9个月。大B细胞淋巴瘤（LBCL，n=32）亚组客观缓解率(ORR)达38%（12/32），完全缓解率（CR）为25%。 ▲图源“Lancet”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 03 肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）：实体瘤探索加速，NSCLC适应症可期黑色素瘤治疗地位进一步巩固，非小细胞肺癌（NSCLC）等实体瘤研究快速推进。 2025年11月，Iovance官网披露II期IOV-LUN-202试验（NCT04614103）中期数据显示：39例既往接受过治疗的晚期非鳞状NSCLC患者，接受Lifileucel（TIL疗法）单药治疗后，按RECISTv1.1标准，客观缓解率（ORR）达25.6%（含2例CR、7例PR），疾病控制率（DCR）更是高达71.8%。其中完全缓解（CR）2例、部分缓解（PR）7例（详见下图）。经25.4个月随访，中位缓解持续时间未达，较标准治疗多西他赛展现出更优的疗效持久性。该试验预计2026年出最终结果，Lifileucel有望2027年获批用于非鳞NSCLC。 ▲图源“Iovance”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除癌症疫苗：未入常规推荐，临床试验通道提前开放 PART 02 2026.V1版全瘤种指南暂未将任何治疗性癌症疫苗列为标准治疗，但通过新增临床试验推荐、细化研究方向，为未来临床转化预留空间： 01 全瘤种统一引导：鼓励疫苗联合免疫治疗试验指南在“系统性治疗”章节新增共同脚注，明确“鼓励符合条件的患者参与新抗原疫苗、HPV治疗性疫苗±免疫检查点抑制剂的临床试验”，为二者联合应用提供方向指引。 02 mRNA肿瘤疫苗：个性化与广谱并行，疗效数据亮眼 1、广谱疫苗：BNT113（针对HPV16阳性头颈鳞癌）进入II/III期试验；肺癌预防性疫苗LungVax将于2026年启动I期临床。 2、个性化新抗原疫苗mRNA-4157（V940）：在黑色素瘤III期试验中持续招募，与PD-1抑制剂联合可显著降低高危患者复发风险，预计2026-2029年提交监管审批。2023ASCO大会公布的IIb期临床试验（KEYNOTE-942）结果显示：联合派姆单抗治疗高危III/IV期黑色素瘤，可将患者远处转移或死亡风险降低62%，18个月无复发生存（RFS）率达78.6%（单药组为62.2%），18个月无远处转移生存期（DMFS）率为91.8%，单药治疗组仅为76.8%。 ▲图源“Lancet”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 03 树突状细胞（DC）疫苗：联合治疗显效，案例证实长期获益凭借强大抗原呈递能力激活肿瘤特异性T细胞，与免疫检查点抑制剂联合显示协同效应，部分临床试验证实可延长晚期实体瘤患者生存期。《Cureus》报道的案例显示，WT1/MUC1肽脉冲树突状细胞（DC）联合CD3激活T淋巴细胞（CAT）的过继细胞疗法（ACT），成功实现晚期十二指肠癌患者长期疾病控制——截至首次给药后54个月，肿瘤无复发进展。治疗前后变化显著：治疗前，腹部CT可见十二指肠周围大网膜明显扩张（详见下图A箭头所示），且存在大量恶性腹水（详见下图B、C）。 ▲图源“Cureus”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除完成8次治疗后1个月，患者症状与影像学表现均大幅改善：恶性腹水完全消退，腹胀、腿部水肿消失，食欲恢复，原发病灶及转移性淋巴结持续缩小，腹膜播散的影像学特征已不明显，腹腔内大网膜（脂肪性粘稠组织）消失（详见下图A），仅右侧腹股沟疝因既往大量腹水导致的腹压影响仍持续存在（详见下图C）。此外，治疗无严重不良反应，患者恢复正常活动，截至首次给药后54个月仍无复发。 ▲图源“Cureus”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 04 其他：靶向突变疫苗持续探索 KRAS突变肽疫苗ELI-0027P（覆盖七种常见突变）、WT1-mRNA/DC疫苗等在多种晚期实体瘤中开展评估，可诱导持久抗肿瘤免疫。其中，ELI-002的I期AMPLIFY-201临床试验（NCT05726864）显示，23例可评估患者中77%肿瘤标志物减少，6例达到完全缓解，25例患者中位总生存期16.33个月（详见下图）。 ▲图源“nature medicine”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除小编寄语 2026版NCCN指南通过免疫细胞治疗的独立化管理、癌症疫苗的临床试验通道预留，结合基因检测“DNA+RNA+蛋白”全景化升级，构建起“检测-治疗-探索”的完整精准医疗链条。免疫细胞治疗的精细化毒性管理提升了安全性与可及性，癌症疫苗虽暂未落地常规治疗，但临床试验的定向引导为未来突破奠定基础，二者均以基因检测为核心支撑，共同推动肿瘤治疗从“经验医学”向“精准医学”深度转型。但全球肿瘤医生网需提醒广大病友，癌症作为一种高度突变且极度狡猾的疾病，目前很难仅依靠单一疗法，达到预期治疗效果。现阶段理想的抗癌治疗，是依托于权威医院和权威专家的早期规范诊断，并在传统治疗（入手术、放化疗）的基础上，根据患者自身情况、疾病特点、经济状况等，辅以免疫细胞疗法（如CAR-T、TCR-T、TIL、NK、CAR-NK细胞疗法）、癌症疫苗、靶向药物、硼中子俘获疗法、质子治疗等抗癌新药/新技术，以预防癌症复发或转移、尽可能延长生存期、提高患者的生存质量。对现阶段治疗方案不满意的患者，可将近期影像及病理检查报告、治疗经历等，提交至全球肿瘤医生网医学部（400-666-7998），详细评估病情，或申请国内外抗癌专家会诊，寻求抗癌新药/新技术的帮助。参考资料 [1]Ghobadi A,et al.Induced pluripotent stem-cell-derived CD19-directed chimeric antigen receptor natural killer cells in B-cell lymphoma: a phase 1, first-in-human trial[J]. The Lancet, 2025, 405(10473): 127-136. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(24)02462-0/abstract [2]https://www.globenewswire.com/news-release/2025/11/03/3179067/0/en/Iovance-Biotherapeutics-Reports-Potential-Best-in-Class-Clinical-Data-for-Lifileucel-TIL-Cell-Therapy-in-Advanced-Non-Small-Cell-Lung-Cancer-NSCLC.html [3]Weber J S,et al.Individualised neoantigen therapy mRNA-4157 (V940) plus pembrolizumab versus pembrolizumab monotherapy in resected melanoma (KEYNOTE-942): a randomised, phase 2b study[J]. The Lancet, 2024, 403(10427): 632-644. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(23)02268-7/abstract [4]Yagawa Y,et al.Peritoneal Dissemination and Malignant Ascites in Duodenal Cancer Successfully Treated With Adoptive Cell Therapy Using WT1-and MUC1-Pulsed Dendritic Cells and Activated T Cells With No Adverse Effects: A Case Report[J]. Cureus, 2024, 16(11). https://www.cureus.com/articles/308954-peritoneal-dissemination-and-malignant-ascites-in-duodenal-cancer-successfully-treated-with-adoptive-cell-therapy-using-wt1--and-muc1-pulsed-dendritic-cells-and-activated-t-cells-with-no-adverse-effects-a-case-report#!/ [5]Pant S,et al.Lymph-node-targeted, mKRAS-specific amphiphile vaccine in pancreatic and colorectal cancer: the phase 1 AMPLIFY-201 trial[J].Nature medicine,2024:1-12. https://www.nature.com/articles/s41591-023-02760-3 [6]https://www.onclive.com/view/experts-unpack-the-most-notable-nccn-guideline-changes-heading-into-2026 本文为全球肿瘤医生网原创，未经授权严禁转载扫描添加病友群抗癌资讯｜新技术｜新药研发｜权威专家入群免费领取抗癌资料患者关心

2025-12-02

·BioMed科技

肿瘤生物标志物，最新Nature系列综述！

尿路上皮癌（UC）是全球范围内常见且预后较差的恶性肿瘤之一。尽管近年来分子靶向药物和免疫检查点抑制剂的出现显著改善了部分患者的生存结局，但治疗应答的个体差异巨大，多数患者仍无法获得长期缓解。因此，开发能够精准指导治疗决策的生物标志物，已成为当前临床与转化研究的核心挑战。伦敦玛丽女王大学巴茨癌症研究所Sara Coca Membribes和Thomas Powles等人在《Nature Reviews Clinical Oncology》发表了一篇题目为：Towards biomarker-driven therapies for urothelial carcinoma的综述，系统梳理了该领域的最新进展，围绕肿瘤相关标志物、免疫相关标志物及循环肿瘤DNA（ctDNA）三大方向，深入探讨其临床价值、现存局限与未来发展方向，旨在为个体化治疗体系的构建提供循证依据。肿瘤相关生物标志物该部分重点讨论了与肿瘤生物学特性直接相关的标志物，尤其是成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、人表皮生长因子受体（HER）家族、Nectin-4和TROP2等。其中，FGFR3突变已成为指导FGFR抑制剂（如厄达替尼）治疗的成熟标志物；HER2过表达则在抗体偶联药物（ADC）如曲妥珠单抗德鲁替康中显示出潜力。此外，Nectin-4和TROP2作为ADC的新兴靶点，其表达水平与药物疗效的关系仍在验证中。论文同时指出，当前标志物检测方法的异质性与标准化不足，限制了其临床应用的准确性与一致性。表1 | FGFR靶向药物在尿路上皮癌中的临床试验表2 | 晚期尿路上皮癌患者生物标志物驱动疗法精选临床试验免疫相关生物标志物该部分系统评估了免疫相关标志物在预测免疫检查点抑制剂（ICI）疗效中的作用。PD-L1表达虽广泛使用，但其预测价值在不同临床试验中表现不一致，且受检测方法、评分标准及肿瘤微环境异质性的影响。其他标志物如肿瘤突变负荷（TMB）、干扰素-γ相关基因特征、CD8+ T细胞浸润及TGFβ信号等，虽在探索性分析中显示出潜力，但仍缺乏前瞻性验证。论文强调，未来需通过多组学整合与空间转录组学等新技术，构建更全面的免疫分型体系，以提升预测准确性。表3 | 免疫检查点抑制剂在尿路上皮癌中的临床试验表4 | 晚期尿路上皮癌患者免疫检查点抑制剂精选III期临床试验循环肿瘤DNA作为循环生物标志物循环肿瘤DNA作为一种微创液体活检标志物，在尿路上皮癌的全程管理中展现出重要价值。该部分综述指出，ctDNA在围手术期（新辅助/辅助治疗）中具有明确的预后意义，其清除与病理完全缓解及无病生存期改善相关；在晚期疾病中，ctDNA动态变化可反映治疗反应与疾病进展。尽管目前ctDNA尚未被常规用于临床决策，但多项前瞻性试验正在探索其指导治疗策略的潜力，尤其是在避免过度治疗、实现精准辅助治疗方面。表5 | 尿路上皮癌试验中获取的循环肿瘤DNA数据汇总结论综述总结指出，尿路上皮癌生物标志物研究已取得显著进展，尤其是FGFR3突变和ctDNA分别在靶向治疗选择与疾病监测中确立了重要地位。然而，肿瘤异质性、检测方法标准化不足以及缺乏前瞻性验证，仍是实现精准医疗的主要障碍。未来方向应聚焦于开发整合多维度数据（如人工智能、空间转录组学）的新型分层工具，推动标志物驱动的联合治疗策略，并进一步验证ctDNA等循环标志物的临床效用，最终实现个体化治疗并改善患者预后。「BioMed科技」关注生物医药×化学材料交叉前沿研究进展！交流、合作，请添加杨主编微信！原文链接： https://www.nature.com/articles/s41571-025-01095-x 来源：BioMed科技声明：仅代表作者个人观点，作者水平有限，如有不科学之处，请在下方留言指正！

2025-12-02

·化学智造

八款上市药物背后的FBDD力量：小片段何以成就大药物？

01 基于片段的药物设计基础 1. 基于片段的药物设计(Fragment Based Drug Design) 原理：小分子片段复杂性低，减少与受体蛋白不利的相互作用，可结合一个蛋白的多个位点，形成高质量相互作用核心：药物靶点的活性口袋是有多个亚活性腔组成方法：筛选分子片段库，找到合适的结合片段，将特异性结合片段组装成高活性化合物优势：收集、维护和筛选几千个片段库更加容易，更高的筛选命中率可以实现对复杂靶标的筛选；片段尺寸小，溶解度高，有更好的属性，后期易于结构优化，更有潜力成为药物分子将随机筛选和基于结构药物设计有机结合的方法 2. 小例通过NMR方法进行片段筛选，进一步指导片段优化，形成潜在药物分子。 BCL-2选择性抑制剂维奈克拉，2016年4月被FDA批准用于治疗顽固性慢性淋巴细胞白血病 3. 药物筛选方法FBDD（基于片段的药物设计）和HTS（高通量筛选）比较 4.基于片段的药物设计(Fragment Based Drug Design)流程 5.基于片段的药物设计(FragmentBased Drug Design)中的片段Fragment 通常满足‘Rule of three’ 分子量 <300 氢键供体≤3 氢键受体≤3 cLogP ≤ 3 可旋转健≤3 Polar surface area ≤ 60 Å 分子片段一般活性很低，需要X-ray结晶、NMR、Thermal Shift、SPR等手段，常规的酶活检测满足不了需求。筛选手段的检测灵敏度(Sensitivity) 6. FBDD设计方法片段生长最常用的在Hit片段上继续添加基团、占据未占据的口袋空间形成新的相互作用、提高活性片段连接同时筛到两个(或几个)占据口袋不同位置的片段以合适的linker把它们连接起来、成为一个分子片段融合需要同时筛到不止一个片段，并且它们占据的空间有重叠把这些片段的特征“融合”到一起，得到一个更大的分子片段 02 基于片段的药物设计十年展望基于片段的药物发现（FBDD）已成功推动数十个化合物进入临床研发，其中八种药物获批上市。过去十年来，JMC每年发表一篇片段到先导化合物（F2L）药物化学研究综述。该文献作为该系列第十篇里程碑式论述，系统分析了2024年报告的18个F2L案例，并将其置于2015年以来共计233个案例的宏观背景下进行解读。并期待文中总结的经验能为科研人员提供参考并激发灵感，助力新一代药物的研发突破。一、2024年F2L案例深度解析 1.案例数量与筛选标准数量：2024年共收录了18个符合严格标准的F2L案例。这个数量与2022、2023年持平，但低于该系列十年来的年平均数（23个）。化合物筛选标准： ·分子量 < 300：确保起点是真正的“片段”，具有较高的原子效率和后续优化的化学空间。 ·活性提升 ≥ 100倍：衡量F2L优化效率的关键指标，证明具有显著优化潜力。 ·效力/亲和力等于或优于2μM：确保获得的先导化合物具有足够的生物学相关性，为后续开发奠定基础。 ·片段苗头化合物需源自筛选（如生物测定、生物物理方法、X射线筛选、虚拟筛选或其任意组合）或通过对已知配体进行结构解析获得：强调了FBDD的“从头开始”特性，排除了对已知高活性化合物进行简单截断的案例。 ·相关文章的发表日期（以原始参考文献为准）须在2024自然年度内。 2. 目标蛋白与疾病领域的分布特征优势靶点类别： ·激酶：依然是FBDD最成功的领域之一，2024年有3个案例。这得益于激酶研究积累的丰富结构信息。 ·其他酶类：占据主导地位，包括LiTR、GCase、LpxC、SHP2、DHODH等，显示了FBDD在各类酶靶点上的广泛适用性。 ·蛋白-蛋白相互作用：如Aurora A:TPX2、eIF4E、MLLT1/3等，证明了FBDD在挑战传统“不可成药”PPI靶点上的强大能力。疾病聚焦领域： ·肿瘤学是绝对主力（11/18），这与整个小分子药物发现趋势一致，也印证了FBDD在肿瘤靶点（尤其是激酶和PPI）上的卓越表现。 ·抗感染领域表现活跃，针对细菌、病毒和寄生虫的靶点均有成功案例，显示了应对全球健康挑战的贡献。 ·神经退行性疾病和心血管疾病各有代表，如GCase与戈谢病/帕金森病相关，Apo(a)与心血管风险相关，拓宽了FBDD应用范围。 3. 筛选技术与结构生物学的关键作用多样化筛选手段： ·生物物理方法是主流，包括X射线晶体学、SPR、NMR、热位移等，能够直接检测弱结合。 ·生物化学检测仍占一席之地，尤其是酶学相关靶点。 ·虚拟筛选和文献衍生片段的使用，表明理性设计和历史经验在提高效率方面变得越来越重要。结构引导设计的决定性地位： ·78%的案例获得了片段或先导化合物的共晶结构。这一高比例凸显了结构生物学是F2L成功的“加速器”。 ·X射线筛选直接揭示了多个新型别构位点，例如： SHP2：在变构隧道位点发现片段，并优化至纳摩尔级先导物，具有体内抗肿瘤活性。 GCase：发现了新的、可成药的别构位点，获得了能增强细胞内酶活性的工具化合物。 eIF4E：通过蛋白质工程获得可浸泡的晶体系统，发现了能破坏eIF4E:eIF4G相互作用的新结合位点。新型苗头化合物发现技术: 基于片段的药物发现方法持续推动着新型苗头化合物发现技术的发展。2024年发表的成果中，既有对现有技术的深化应用，也包括创新方法的突破：先进检测技术的应用拓展：光化学诱导动态核极化（photo-CIDNP）核磁共振技术进一步应用于FBDD领域，实现了结合亲和力的高效测定，建立了面向超低分子量"微型片段"筛选的专用核磁共振工作流程结构生物学新方法的突破：Brosey团队开发了时间分辨高通量小角X射线散射技术，成功应用于：解析线粒体靶点的构象柔性特征，实时观测片段诱导的蛋白质二聚化过程，这类技术为研究构象柔性蛋白和本质无序蛋白靶点提供了新的工具。组合技术平台的协同创新：DNA编码库技术与FBDD的协同效应近年来备受关注。2024年的一项典型研究实现了技术融合：将片段DEL与动态库概念相结合，通过靶标模板引导的原位配体合成，直接从筛选中获得微摩尔至亚微摩尔级活性化合物 4. 案例亮点与前沿技术展示以下选取几个极具代表性的案例：案例3：lirafugratinib (FGFR2) 亮点：“先非共价，后共价”策略的典范。通过分子动力学模拟分析FGFR1/2的P-loop构象差异，理性设计出选择性共价抑制剂，成功进入临床I/II期。展示了计算化学与FBDD的深度融合。案例4：Trypanothione Reductase (LiTR) 亮点：利用XChem平台对DSI-Poised库进行筛选，通过片段连接策略，将三个独立的片段合并成一个高效抑制剂。这是多片段组合优化的经典案例。案例5：GCase 亮点：成功发现了新的别构位点，并开发出能增强细胞内酶活性的化合物。这对于治疗戈谢病和帕金森病相关的GCase功能缺失具有重要意义，展示了FBDD在发现别构调节剂方面的优势。案例16：muvalaplin (Apo(a)) 亮点：通过对片段大小的Apo(a)抑制剂进行多价连接，获得了皮摩尔级别的临床候选药物，目前已进入III期临床。这是多价结合策略在FBDD中的成功应用，用于抑制脂蛋白(a)的组装。案例11：MAT2A 亮点：在优化过程中使用自由能微扰计算，并成功预测了关键的结构活性关系。这可能是迄今为止在已发表的F2L案例中对FEP应用最广泛的一次，展示了计算辅助优化设计所能达到的精度和效率。 5.“共价片段”深度解析共价方法在FBDD中已经确立为一项成熟的技术，并连续六年出现在该年度展望系列中。2024年的进展主要体现在策略的多元化、筛选技术的创新以及在新靶点上的成功应用。两种主要的共价策略文章清晰地划分了两种不同的研发思路： a) “Covalent-Second” ·策略：从一个非共价结合的片段出发，通过理性设计，在优化过程中引入反应性弹头，将其转化为共价抑制剂。 ·2024年典型案例：Lirafugratinib：研究人员从一个非共价的FGFR2结合片段开始，通过结构生物学和计算模拟，选择性地引入弹头，使其与FGFR2中特定的半胱氨酸残基共价结合，最终获得了具有卓越选择性的临床候选化合物。 b) “Covalent-First” ·策略：直接筛选含有反应性弹头的共价片段库，从中寻找初始命中化合物。 ·现状：近年来这类研究激增。2024年有三个特别值得关注的案例，它们几乎满足了所有F2L标准，唯独起始片段的分子量均大于300。这引出了一个重要的讨论：由于共价弹头本身会增加分子量，传统的片段分子量标准（MW < 300）是否需要进行调整以适应共价FBDD的发展。 2024年共价片段筛选的亮点案例（表2）表2中的三个案例全部使用质谱作为主要的筛选方法，并展示了不同的研发起点和策略：总结：这三个案例虽然都采用“Covalent-First”策略，但其起点和技术路径各不相同，从无假设的组学发现，到基因功能验证驱动的筛选，再到基于结构的理性设计，充分展示了共价片段筛选的多样性和灵活性。筛选技术与弹头化学的进展 ·主流筛选技术：质谱因其能够直接检测共价修饰而成为首选。此外，与另一种标记技术——光亲和标记的结合应用也日益增多。 ·弹头多样性：表2中的案例获得了具有不同反应弹头的苗头化合物，凸显了构建多样化共价片段库的重要性。弹头的反应活性和选择性对成功至关重要。未达到收录标准但值得关注的其他工作 2024年还有大量共价片段研究，虽未完全满足综述的严格标准，但显示了该领域的活跃度： ·新型弹头探索：针对突变p53使用了SFA反应性杂环；研究细菌酶时使用了氟甲基酮；在蛋白质组范围内筛选了张力 enabled 的二氰基环丙基亲电体。 ·新命中系列：通过对UCHL1筛选1700个片段，发现了氯乙酰肼骨架系列，并通过优化使活性提高了33倍。 ·病毒靶点应用：使用一对“侦察”共价片段开发了SARS-CoV-2解旋酶nsp13的工具抑制剂；大规模筛选基孔肯雅病毒nsp2蛋白酶，直接获得了58 nM的命中化合物，且初步SAR未能优化。 ·技术延伸：将之前报道的超低分子量“MiniFrags”概念扩展到共价版本，针对HDAC8进行筛选，揭示了新的结合位点，并获得了该酶的第一个低微摩尔级共价工具化合物。二、过去十年FBDD回顾与趋势分析 1. 靶点类别分布从2015到2024年，以及十年总计中，成功F2L案例所针对的蛋白质靶点类别的分布情况。靶点分为七大类别，并进一步归类为“所有酶”、“所有PPI”和“所有其他”三大板块。酶的绝对主导地位：十年来看，酶类靶点（包括激酶、蛋白酶、其他酶）占所有成功案例的68%。这主要是因为酶通常具有明确、深陷的活性口袋，非常适合小分子片段结合和优化，是FBDD最经典的用武之地。 PPI的显著成功：蛋白-蛋白相互作用靶点占据了24%，这是一个非常可观的比重。它有力地证明了FBDD在挑战传统“不可成药”靶点方面的强大能力。PPI界面通常更平坦、更开放，而小片段能够精确地结合在其中的“热点”区域，并以此为起点进行优化。年度波动与趋势： ·激酶：是FBDD最成熟的领域之一。 ·“其他酶”：类别广泛，常年占据最大比例，显示了FBDD的应用广度。 ·PPI：占比时有波动，但已成为不可或缺的重要组成部分。 ·GPCRs与离子通道： notably absent（显著缺失），尤其是在最近三年没有GPCR的案例。这反映了膜蛋白在表达、纯化和建立稳定筛选体系方面依然存在巨大技术挑战。 FBDD的成功目前仍高度集中于可溶性蛋白靶点，特别是酶和PPI。尽管技术在不断进步，但针对膜蛋白的F2L研究仍是前沿和难点。 2. 筛选技术分布从2015到2024年，以及十年总计中，用于识别初始片段hit的筛选方法的分布。方法分为九大类别，并进一步归类为“生化”、“生物物理”和“非实验”三大板块。生物物理方法的集体优势：虽然生化检测是十年来看单个使用最多的技术，但生物物理方法（X射线、SPR、NMR、Tm等）作为一个整体被更频繁地使用。这是因为生物物理方法能直接检测结合事件，甚至能提供结构信息，对于筛选通常无功能活性的弱结合片段至关重要。结构信息的核心地位：X射线晶体学常年保持高比例，这与其能提供原子级别的结构信息直接相关，这些信息是后续理性优化的“路线图”。 “非实验”方法的兴起：虚拟筛选和“文献衍生片段”的占比不容忽视。这表明，随着计算能力的提升和公开知识的积累，理性设计和知识复用正在成为提高FBDD效率的重要途径。例如，2024年的三个激酶案例均未进行实验筛选，而是基于虚拟筛选或已有知识。技术多元化：没有一种技术占据绝对统治地位，项目通常会根据靶点特性和平台能力选择多种技术联用，以确保筛选的全面性和可靠性。 FBDD依赖于一个多元化的技术工具箱。生物物理技术是检测弱结合的基石，而X射线和计算方法的结合则是实现高效F2L转化的关键驱动力。 3. X射线晶体结构应用情况图3. 双Y轴图表展示了每年成功F2L案例中，获得片段和/或先导化合物与靶蛋白的共晶结构的案例数量和百分比。蓝色和红色柱分别表示获得片段和先导化合物晶体结构的案例数量。红线表示每年至少获得一个结构（片段或先导）的案例百分比。结构启用的高普及率：十年间，平均84%的成功案例都获得了X射线晶体结构信息，2024年这一比例为78%。这一极高且稳定的比例是FBDD领域最显著的特征之一。结构引导设计的决定性作用：该图强有力地证明了结构生物学是F2L成功的“加速器”。从微摩尔甚至毫摩尔级别的弱结合片段出发，如果没有高分辨率的结构来指导化学家“往哪里生长”、“如何优化”，要达到纳摩尔级别的先导化合物将极其困难且低效。片段与先导的结构获取：通常，获得先导化合物结构的案例多于片段，因为更大的分子往往结合更紧，更容易获得高质量晶体。 X射线晶体学在FBDD中并非锦上添花，而是不可或缺的核心支柱。它使得从片段到先导的优化过程从一个“黑箱”操作转变为一场“有图可依”的理性设计。 4. 全球合作与机构贡献图表内容：此图由三部分组成，分析了十年来233个F2L案例的合作与机构分布。A) 世界地图：显示了贡献机构的全球分布。B) 合作规模：展示了每个案例由1个、2个、3个或4个以上机构完成的百分比。C) 机构类型：展示了所有贡献机构的类型分布（不按频率加权）。广泛的全球化与协作：地图显示F2L研究已遍布北美、欧洲、亚洲和澳洲，成为一项全球性的科学活动。饼图B显示超过50%的案例是多机构合作的成果。这反映了现代药物发现的复杂性，需要集合学术界、生物技术公司和大型药企的各自优势。学术界的关键角色：饼图C显示大学/学术机构是数量上最主要的贡献者类型。这表明FBDD的基础研究、新方法开发和早期探索很多都源于学术界。生态系统的成熟：大型药企、小型生物技术公司、CRO和政府研究机构共同构成了一个健康的FBDD生态系统。小型生物技术公司（如Plexxikon, Astex）和CRO在推动技术和候选药物方面表现尤为突出。 FBDD的成功并非单一类型机构的功劳，而是一个高度协作、全球分布、产学研紧密结合的成果。这种开放的合作模式极大地促进了知识、技术和资源的流动，是推动整个领域快速发展的关键因素。三、源自FBDD 的八个获批药物表格共列出了8种获批药物，涵盖了从2011年到2023年间的批准成果。这些药物是FBDD领域的标杆，通过对它们的分析，可以总结出该领域的成功模式和未来方向。肿瘤学主导：8个药物中有7个用于治疗癌症，其中5个靶向激酶。这与FBDD技术的特点及当前药物研发的热点高度吻合。结构优化设计是成功基石：所有8种药物在开发过程中都依赖X射线晶体结构信息。从微摩尔级别的片段到纳摩尔级别的药物，结构生物学提供了不可或缺的“导航图”。片段的强大潜力：有3种药物（维莫非尼、厄达替尼、培西达替尼）都源自同一个7-氮杂吲哚片段。这完美诠释了FBDD的核心思想：一个简单的、优势的片段骨架，可以通过基于结构的理性设计，被优化成针对不同靶点的高选择性强效药物。广泛的合作模式：8个案例中有5个是多方机构合作的成果。体现了FBDD生态系统的健康与活力：生物技术公司（如Plexxikon, Astex, Carmot）负责技术创新和早期发现，学术界提供深度生物学见解，大型药企（如Roche, Novartis, AZ）主导后期开发和商业化。持续的技术演进：从最早的ATP竞争性激酶抑制剂（维莫非尼），到PPI抑制剂（维奈克拉），再到变构抑制剂（阿西米尼）和攻克最难靶点KRAS（索托拉西布），FBDD不断突破药物发现的边界。 FBDD方法展示了如何将微弱的分子间作用力，通过科学的设计，转化为挽救生命的重磅药物。四、讨论与结论 1.FBDD的成功验证与影响力：自本系列第一篇展望发布以来，FDA批准的片段衍生药物已从2个增至8个。这为FBDD的有效性提供了最有力的实证。尽管这些药物约占十年间所有小分子新药批准的2%，但其意义重大，因为这并未考虑不同方法所投入资源的差异，凸显了FBDD的高效率。 2. 技术的成熟与普及化：关键驱动因素：结构生物学（尤其是X射线晶体学）是所有成功案例的共同基石。同时，多机构合作（超过50%的案例）已成为常态，形成了一个由学术界、生物技术公司和大型药企构成的健康生态系统。进入门槛降低：如今进行片段筛选变得更加容易，这得益于商业化的片段库、专业的CRO服务（如Diamond Light Source的XChem平台）以及成熟的筛选技术。 3. 研究范式的演变： FBDD不再只是一个独立的、线性的“筛选-优化”流程，而是更多地与其他方法（如高通量筛选HTS、DNA编码库DEL）协同使用，形成“片段辅助”的药物发现模式。例如，2024年有案例将片段筛查与HTS并行，以指导资源投向最有潜力的化学系列。 4. 对现有分析框架的反思与未来挑战：纳入标准的局限性：共价片段通常分子量更大，且其时间依赖的活性使得“100倍提升”的标准难以直接应用。分子胶等新模态：其作用机制（稳定PPI）可能无法用传统的IC50/KD值来衡量。文献检索的盲点：随着FBDD成为主流，一些作者可能不再在论文中突出“片段”等关键词，导致像贝罗司他这样的成功案例曾被遗漏。这呼吁学术界更规范地使用关键词。 5. 对未来十年的展望：新兴模态：分子胶、蛋白降解剂、RNA靶向等将是重点方向。共价筛选：将更加成熟，并与化学蛋白质组学深度整合。计算与AI革命：AI/ML用于分子生成、AlphaFold等工具用于结构预测、FEP/MD用于精准 potency 预测，将极大地重塑F2L流程。技术突破：Cryo-EM有望为膜蛋白和大型复合物的FBDD打开大门。 6. 2024年的成果：2024年的F2L案例再次证明了该平台在针对多样化靶点生成高质量先导化合物方面的强大能力。特别强调了： ·表中包含了两个临床候选药物（lirafugratinib和muvalaplin）。 ·covalent F2L案例中也有一个临床候选药物（VVD-133214）。 ·重新确认了一个此前被忽略的获批药物（贝罗司他）。十周年的里程碑意义：通过回顾八款获批药物，总结了FBDD的成功模式：高度依赖结构信息、广泛的跨界合作、以及持续的技术创新。领域的成熟与演化：FBDD已经从一个前沿技术发展为主流药物发现工具包的核心组成部分。其应用形式更加灵活多样，常与其他方法联用。肯定与展望：尽管系统的文献分析可能因领域成熟而面临挑战，但全球范围内无数F2L实践者确保了该领域将继续充满活力。文章最终表达了对FBDD在未来十年催生更多创新药物的坚定信心。参考文献： 1.Fragment-to-Lead Medicinal Chemistry Publications in 2024: A Tenth Annual Perspective.https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c02894 2.FRAGMENT-BASED LEAD DISCOVERY. Nature Reviews Drug Discovery volume 3, pages660–672 (2004) 3.Molecular complexity and fragment-based drug discovery: ten years on Current Opinion in Chemical Biology 2011,15:489–496

100 项与厄达替尼相关的药物交易

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KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D10927	厄达替尼	L01XE	DB12147

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适应症	国家/地区	公司	日期
局部晚期尿路上皮癌	中国	Janssen-Cilag International NV	2025-01-08
转移性尿路上皮癌	欧盟	Janssen-Cilag International NV	2024-08-22
转移性尿路上皮癌	冰岛	Janssen-Cilag International NV	2024-08-22
转移性尿路上皮癌	列支敦士登	Janssen-Cilag International NV	2024-08-22
转移性尿路上皮癌	挪威	Janssen-Cilag International NV	2024-08-22
不可切除的尿路上皮癌	欧盟	Janssen-Cilag International NV	2024-08-22
不可切除的尿路上皮癌	冰岛	Janssen-Cilag International NV	2024-08-22
不可切除的尿路上皮癌	列支敦士登	Janssen-Cilag International NV	2024-08-22
不可切除的尿路上皮癌	挪威	Janssen-Cilag International NV	2024-08-22
FGFR2阳性尿路上皮癌	韩国	Janssen Korea Ltd.	2022-11-24
FGFR3阳性尿路上皮癌	韩国	Janssen Korea Ltd.	2022-11-24
膀胱癌	加拿大	Janssen Biotech, Inc.	2019-12-09
尿路上皮癌	加拿大	Janssen, Inc.	2019-10-25
FGFR阳性尿路上皮癌	美国	Janssen Biotech, Inc.	2019-04-12

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
晚期尿路上皮癌	申请上市	中国	Janssen Cilag SpA	2023-12-15
晚期尿路上皮癌	申请上市	中国	Janssen Biotech, Inc.	2023-12-15
晚期尿路上皮癌	申请上市	中国	上海强生制药有限公司	2023-12-15
FGFR阳性非肌层浸润性膀胱肿瘤	临床3期	美国	Janssen Research & Development LLC	2025-09-10
FGFR阳性非肌层浸润性膀胱肿瘤	临床3期	日本	Janssen Research & Development LLC	2025-09-10
FGFR阳性非肌层浸润性膀胱肿瘤	临床3期	阿根廷	Janssen Research & Development LLC	2025-09-10
FGFR阳性非肌层浸润性膀胱肿瘤	临床3期	比利时	Janssen Research & Development LLC	2025-09-10
FGFR阳性非肌层浸润性膀胱肿瘤	临床3期	巴西	Janssen Research & Development LLC	2025-09-10
FGFR阳性非肌层浸润性膀胱肿瘤	临床3期	法国	Janssen Research & Development LLC	2025-09-10
FGFR阳性非肌层浸润性膀胱肿瘤	临床3期	德国	Janssen Research & Development LLC	2025-09-10

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04172675 ( THOR-2 \| THOR-2, CTgov)	临床2期	非肌层浸润性膀胱肿瘤	107	Erdafitinib	構構壓築醖蓋範顧糧蓋(製繭範蓋網構壓構淵窪) = 窪餘鬱構襯襯餘鏇網顧積選簾選壓鹹膚夢淵醖 (膚選鹽衊憲壓淵糧觸淵, 觸艱衊鏇襯構窪遞醖膚 ~ 鹽觸壓範製醖製蓋繭鏇) 更多	-	2025-08-01
NCT03390504 (THOR \| THOR study (Cohort 2) \| THOR study \| THOR \| Study BLC3001, CTgov)	临床3期	晚期尿路上皮癌 \| 膀胱尿路上皮癌 \| 尿路上皮癌	629	Erdafitinib (Cohort 1: Arm 1A: Erdafitinib 8 mg/9 mg)	構構繭遞夢膚選糧顧壓(鏇膚壓膚艱鹹繭衊範鹽) = 觸蓋網醖醖憲範鹹範鹽鹹夢願遞鏇衊膚積積糧 (遞獵艱憲膚觸選鬱鏇顧, 鏇憲醖顧壓壓蓋窪憲遞 ~ 簾淵淵簾範糧鹽鏇範簾) 更多	-	2025-05-14
	临床3期	晚期尿路上皮癌 \| 膀胱尿路上皮癌 \| 尿路上皮癌	629	Vinflunine+Docetaxel (Cohort 1: Arm 1B: Chemotherapy (Vinflunine 320 mg/m^2 or Docetaxel 75 mg/m^2))	構構繭遞夢膚選糧顧壓(鏇膚壓膚艱鹹繭衊範鹽) = 選艱鏇淵繭鹽鹽糧鏇艱鹹夢願遞鏇衊膚積積糧 (遞獵艱憲膚觸選鬱鏇顧, 夢壓憲廠網觸憲餘醖簾 ~ 築糧網餘遞遞窪積構憲) 更多	-	2025-05-14
NCT04083976 (RAGNAR, CTgov)	临床2期	晚期恶性实体瘤	316	erdafitinib (Broad Panel Cohort)	齋醖鬱壓廠夢廠蓋觸願 = 顧餘齋構蓋蓋齋醖鹹糧製衊窪鹹願鑰鑰獵遞鏇 (顧艱範築鬱製鏇膚構齋, 壓構顧簾範鏇繭願淵築 ~ 淵膚觸積遞憲範夢繭鏇) 更多	-	2025-02-24
NCT04083976 (RAGNAR, CTgov)	临床2期	晚期恶性实体瘤	316	erdafitinib (Pediatric Cohort)	齋醖鬱壓廠夢廠蓋觸願 = 餘簾簾顧願夢獵艱顧積製衊窪鹹願鑰鑰獵遞鏇 (顧艱範築鬱製鏇膚構齋, 蓋齋艱選範糧窪艱構網 ~ 襯鑰窪顧膚糧齋窪繭積) 更多	-	2025-02-24
NCT04963153 (ETCTN 10483, ASCO_GU2025) 人工标引	临床1期	转移性尿路上皮癌 FGFR3 Mutation \| FGFR2 Mutation	9	Erdafitinib + Enfortumab Vedotin	壓齋夢膚艱遞範網網顧(鹽範壓糧選網齋網構餘) = hyperphosphatemia (88%), mucositis (88%), high AST (88%), hypercalcemia (75%), palmar plantar erythrodysesthesia (75%), peripheral neuropathy (75%), alopecia (63%), diarrhea (63%), hypoalbuminemia (63%) and hypomagnesemia (63%). 製範製網鹽衊醖餘範鏇 (願鏇醖憲鑰淵蓋築鏇鑰 ) 更多	积极	2025-02-13
ASN2024	N/A	胆管癌 \| 尿路上皮癌 FGFR2-rearranged	16	Erdafitinib	鏇憲淵淵齋鑰範糧網夢(鏇鏇衊淵淵築廠廠艱憲) = 鏇製鏇餘鏇襯夢齋簾構夢廠積鬱夢築鑰構醖壓 (觸憲餘選願糧淵齋願鏇 ) 更多	不佳	2024-10-25
ASN2024	N/A	胆管癌 \| 尿路上皮癌 FGFR2-rearranged	16	Futibatinib	憲願製醖糧膚廠鏇夢積(觸繭觸衊築淵艱鹹簾鏇) = 繭築獵鹽選築製齋鹽壓蓋選窪襯顧願遞醖簾鏇 (鹹積窪鏇築範鬱範醖醖 )	不佳	2024-10-25
NCT03210714 (APEC1621B, CTgov)	临床2期	难治性软组织肉瘤 \| 难治性中枢神经系统淋巴瘤 \| 复发性髓母细胞瘤 ... 更多	20	Computed Tomography+Erdafitinib	繭範夢窪蓋獵廠廠願蓋 = 顧襯壓蓋鬱鹽觸醖選壓衊襯廠壓衊餘餘窪鹹艱 (醖簾艱鹹簾蓋願網選壓, 壓築遞願窪窪鏇壓鏇觸 ~ 窪遞鹹憲鑰鹽製窪醖衊) 更多	-	2024-09-19
NCT05316155 (ESMO2024)	临床1/2期	FGFR阳性胆管癌	-	TAR-210	鹹鬱艱襯製獵廠蓋膚齋(憲遞遞廠積糧襯餘築鏇) = 蓋膚選範淵築夢糧醖蓋選繭蓋觸簾鬱繭廠範齋 (齋淵鹹積餘鹹窪顧簾鬱 ) 更多	-	2024-09-15
NCT02699606 (Pubmed \| BMC Cancer) 人工标引	临床2期	晚期恶性实体瘤 FGFR genomic aberrations	35	Erdafitinib 8 mg once daily	齋築範構淵鹽齋醖鹹簾(遞積鑰鑰獵願選壓壓艱) = 醖顧選餘糧淵餘窪願獵顧築憲獵齋膚鹹積繭淵 (範鑰築積顧衊襯網繭願, 20.7 ~ 63.6) 更多	积极	2024-08-13
NCT02699606 (Pubmed \| BMC Cancer) 人工标引	临床2期	晚期恶性实体瘤 FGFR genomic aberrations	35	Erdafitinib 10 mg (7 days on/7 days off)	齋築範構淵鹽齋醖鹹簾(遞積鑰鑰獵願選壓壓艱) = 憲遞獵膚範築膚鹹簾鬱顧築憲獵齋膚鹹積繭淵 (範鑰築積顧衊襯網繭願 ) 更多	积极	2024-08-13
NCT06308822 (CTgov)	临床2期	难治恶性实体肿瘤 \| 晚期恶性实体瘤 \| 晚期淋巴瘤 ... 更多	35	Computed Tomography+Erdafitinib	顧獵衊鏇憲鑰醖繭獵艱 = 築膚夢齋夢積艱餘醖願鬱顧遞艱範鏇鹽鹽繭製 (衊鑰衊選獵憲鏇淵憲齋, 鬱鬱憲膚製鹽選範選簾 ~ 鬱願範鑰構壓壓築顧積) 更多	-	2024-06-18
NCT06351371 (CTgov)	临床2期	恶性实体肿瘤	35	Computed Tomography+Erdafitinib	壓齋網糧憲觸構淵築餘 = 襯憲廠鹽廠製築願遞鹽膚觸網觸鏇積顧鹹糧築 (鏇鬱夢鹽襯觸衊構簾鹽, 窪鑰淵壓鹹衊獵醖糧蓋 ~ 鏇淵鑰膚鹽範憲築窪廠) 更多	-	2024-06-18