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《细胞》重磅：肝再生重大突破！科学家首次实现大手术后肝再生，肝脏切除85%后动物仍可存活丨科学大发现

2024-03-18

临床结果临床1期临床2期

*仅供医学专业人士阅读参考在上周的《细胞》杂志上，发表了一项肝病领域的重大突破研究。来自图宾根大学以及妙佑医疗国际的研究人员创造性地开发小分子MKK4抑制剂——HRX215，不仅可以促进小鼠和猪肝切除术后的肝脏再生，还大大提高了肝切除术的切除阈值，可以在猪致死性85%肝切除的情况下降低肝衰竭风险。研究人员还对HRX215进行了首次人体1期临床试验，HRX215表现出出色的安全性、耐受性和药代动力学特性，有希望开创肿瘤肝脏手术和肝移植的新时代。MKK4是一种MAP2激酶，是应激活化蛋白激酶（SAPK）/丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号网络的一部分，也是肝细胞再生的重要调节因子。抑制MKK4表达可以破坏SAPK信号转导，释放肝细胞的再生能力。但不幸的是，目前还没有选择性抑制MKK4的小分子抑制剂。在本次研究中，研究人员构建了MKK4沉默的转基因小鼠模型，确认了在部分肝切除后，与对照组小鼠相比，MKK4沉默的小鼠表现出更高的肝细胞再生能力，证实了抑制MKK4表达对肝脏再生的促进作用。安全性评估显示，抑制MKK4表达不会增加肝脏肿瘤的发生风险。MKK4沉默增强肝脏再生接下来，就是艰难又充满创造性的药物设计过程。由于无法建立可利用的ATP结合口袋模型，研究人员对已报道的蛋白激酶抑制剂蛋白激酶抑制剂进行了检索，选择了临床批准的BRAFV600E抑制剂vemurafenib，经过进一步的优化和选择，开发出具有较高选择性和亲和力的HRX215。研究人员对HRX215的药代动力学特征和体内效应进行了测试。结果发现，野生型小鼠口服30mg/kg HRX215后，体内最大浓度值分别为67.4和53.3μM，半衰期为3.4-3.5小时，具有适当的药代动力学特性。小鼠在部分肝切除术前和术后接受HRX215给药，都可以显著增加肝细胞增殖，并且增殖率与HRX215呈现正剂量反应关系。HRX215还可以减少肝损伤模型中的肝细胞死亡，在肝细胞癌模型中显示出抗脂肪变性和抗纤维化的作用。需要注意的是，肝纤维化并不影响HRX215的促再生功能，但是没有接受应激条件的小鼠服用HRX215是没有“再生神迹”的。全血细胞计数和非靶向代谢组学分析中未显示出安全性相关的不良影响。HRX215给药促进肝损伤小鼠的肝脏再生在肝切除术中，剩余肝脏体积低于一定阈值可能会导致急性肝衰竭，伴随着蛋白质合成崩溃、肝脏代谢受损、胆红素水平升高等一系列问题。研究人员利用猪肝切除模型来探索HRX215对肝脏切除后的保护作用。给猪术前静脉注射HRX215（5mg/kg），80%的肝切除术后43小时的CT成像显示，HRX215治疗组的再生肝脏体积达到251.8±13.6mL，而对照组仅为160.5±11.9mL，治疗组的肝脏再生指数显著高于对照组。在85%的肝切除模型中，无论术前或术后进行HRX215给药，治疗组均未出现典型的肝衰竭特征，血浆胆红素水平仅短暂上升，随后下降，与对照组相比表现出更高的存活率和更健康的肝脏状态。HRX215促进猪80%肝切除后的肝脏再生研究人员还对HRX215进行了首次人体临床1期研究，参与试验的48名健康男性志愿者均没有报告严重不良事件，表现出良好的药代动力学和安全性。这是同类药物中，首个可以在如此大体积切除术后促进肝脏再生的药物，意义重大。研究人员表示，HRX215不仅是肝脏肿瘤切除术中急需的治疗选择，还能够帮助克服肝移植领域器官短缺的主要问题，“有HRX215促进肝细胞再生，或许，我们可以期待正常体形的成年人也可以接受小型肝左叶移植。”参考文献：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00225-3#%20https://finance.yahoo.com/news/heparegenix-publishes-data-first-class-153500017.html本文作者丨王雪宁