【好文推荐】MAP3K5抑制剂司隆色替的结构修饰及构效关系研究进展

2024-04-09

临床2期ASH会议

未经授权，不得转载MAP3K5抑制剂司隆色替的结构修饰及构效关系研究进展Advances in Structure Modification and Structure-activity Relationships of MAP3K5 Inhibitor Selonsertib兰萍萍1，王辉1，刘华1，王甜甜2*，王增涛1*(1. 江西中医药大学药学院，江西南昌 330004 ；2. 江西中医药大学中药固体制剂制造技术国家工程研究中心，江西南昌 330006)摘要作为首个进入临床阶段的有丝分裂原活化蛋白激酶激酶激酶5(MAP3K5) 抑制剂，司隆色替临床试验的适用证包括非酒精性脂肪肝、肺动脉高压和糖尿病肾病等。由于司隆色替结构新颖、独特，已成为该类抑制剂结构设计、骨架修饰的主要先导化合物。近年来，围绕司隆色替的结构修饰，获得了大量“me-too”类候选物。文章从骨架片段修饰和成环结构修饰2 方面介绍了司隆色替的修饰策略及构效关系的研究进展，旨在为该领域的研究提供参考。关键词MAP3K5 抑制剂；司隆色替；研究进展；结构修饰以下为文章节选司隆色替(selonsertib，1，GS-4997，图1)，化学名称为5-(4- 环丙基-1H- 咪唑-1- 基)-2- 氟-N-[6-(4- 异丙基-4H-1,2,4- 三唑-3- 基) 吡啶-2-基] -4- 甲基苯甲酰胺，是吉利德公司于2013 年首次报道的高效、高选择性有丝分裂原活化蛋白激酶激酶激酶5(mitogen-activated protein kinase kinase kinase 5，MAP3K5，又称ASK1) 抑制剂( 图2)。1 对MAP3K5 的半数有效抑制浓度( IC50) 可达5 nmol/L，在大鼠体内的药物代谢半衰期为5.07 h，口服生物利用度达75％ [1]。在单侧输尿管梗阻( unilateral ureteral obstruction，UUO) 肾脏纤维化大鼠模型中，1 可以减少肾脏胶原Ⅳ的诱导和α- 平滑肌阳性肌成纤维细胞的积聚[1]。此外，在3D 人肝微组织(hLMT)的非酒精性脂肪肝(non-alcoholic steatohepatitis，NASH) 模型中，1 能显著降低促纤维化和促炎反应，以及微组织的凋亡和星状细胞活化[2]。在糖尿病肾病(diabetic kidney disease，DKD) 大鼠模型中，单独使用1 可保留其肾功能；与依那普利联合治疗可减少巨噬细胞凋亡和细胞损失，显著减轻肾小球硬化程度[3]。1 针对肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension，PAH) 的临床Ⅱ期试验结果是中性的，但有必要进一步研究ASK1-p38 通路在PAH 中的应用[4]。综上所述，1 具有良好的类药性和明确的体内外活性，已被顺利推进到临床试验[5] 阶段，其中NASH 适应证的临床试验已进入Ⅲ期[6]。1，作为“first-in-class”药物，具有独特、新颖的化学结构，其结构骨架由4 部分组成( 图1)，其中A 部分为芳环及其连接的取代基部分，该片段位于溶剂暴露区域，主要用于平衡化合物的脂水分配系数，提高其生物利用度，赋予化合物更好的类药性能；B 部分为苯环与含氮杂环之间的酰胺键，1-MAP3K5 复合物的晶体结构( 图2) 显示了酰胺键羰基与铰链残基Val757 形成了氢键，从而增强了化合物与靶蛋白的结合力；C 部分为吡啶，是结构修饰的重要位点，可调整分子的刚性、脂溶性和电学性质；D 部分是碱性多氮杂环( 三唑片段)，可与氨基酸残基Lys709 形成氢键，提高抑制剂与靶蛋白活性口袋间的结合力。近年来，以1 的结构为起点，合成了大量“metoo”类候选物。本综述重点介绍了1 的结构修饰策略及其构效关系的研究进展，旨在为该领域的研究提供一定的参考。↑长按二维码阅读全文基金项目：国家自然科学基金项目(22067010)、江西省自然科学基金项目(20224BAB206117)、江西中医药大学博士启动基金(2021BSZR024)作者简介：兰萍萍(1999—)，女，硕士研究生，专业方向：新药研发。通信作者：王甜甜(1984—)，女，副教授，从事新药研发的研究。E-mail：iwangtiantian@126.com王增涛(1983—)，男，教授，从事新药研发的研究。E-mail：zengtaowang@126.com文章详情欢迎登录《中国医药工业杂志》官网查看。END如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001