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“攻克”
肺癌
放射耐药性!
华中科技大学
发文
2024-02-04
·
今日头条
放射疗法
信使RNA
本文为转化医学网原创,转载请注明出处 作者:Sophia 导读: 放射耐药性的发展严重阻碍了
肺癌
放疗的疗效。然而,放射电阻发生的潜在机制仍不完全清楚。RNA 的 N6-甲基腺苷 (m6A) 修饰参与
癌症
进展,但其在
肺癌
放射抵抗中的作用仍然难以捉摸。 2024年1月29日,
华中科技大学
在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表题为“FBW7/GSK3β mediated degradation of IGF2BP2 inhibits IGF2BP2-SLC7A5 positive feedback loop and radioresistance in lung cancer”的研究论文, 研究表明,m6A“阅读器”
IGF2BP2
通过与
SLC7A5
形成正反馈回路来促进
肺癌
的放射耐药性,这表明
IGF2BP2
可能是控制
肺癌
放射耐药性的潜在治疗靶点。 https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-02959-3 研究背景 01
肺癌
已成为第二大最常诊断的
癌症
,并且仍然是
癌症
相关死亡的主要原因,2020 年全球估计有 220 万新发病例和 180 万人死亡,2023 年美国估计有 23.8 万新发病例和 12.7 万人死亡。
非小细胞肺癌 (NSCLC)
约占
肺癌
病例的 85%,
肺腺癌 (LUAD)
是
NSCLC
的最大亚型。放疗联合化疗是
不可切除的局部晚期非小细胞肺癌
的标准疗法。不幸的是,对放射治疗的耐药性大大限制了其疗效。复发和转移在早期 NSCLC 患者中很常见,不可切除的局部晚期 NSCLC 患者 5 年的 OS 仍然很低,为 10-15%。疗效差主要是由于对
IR
的抗性发展。放射耐药性可由多种机制引起,包括 DNA 损伤修复、
肿瘤
微环境重塑、细胞衰老、免疫反应和代谢重编程。这些机制背后的分子调控网络很复杂,因此, 研究
肺癌
放射耐药的潜在机制非常重要。
IGF2BP2
保护其靶标 mRNA 在 P 体中不被降解,即 mRNA 命运决定的位置,同时促进其靶标 mRNA 的翻译。
IGF2BP2
被认为是致癌的,因为
IGF2BP2
的上调导致各种癌蛋白的异常积累。例如,在
乳腺癌
干细胞样细胞中,AURKA加强了IGF2BP2的结合,以稳定m6A修饰的DROSHA,从而维持
乳腺癌
干性。 尽管已经阐明了
IGF2BP2
功能的不同机制,但
IGF2BP2
在肺癌放射抵抗中的具体作用仍未得到充分研究。 研究结果 02 在本研究中,我们发现
IGF2BP2
在
放射抗性肺癌
细胞中的表达上调。我们证明,
IGF2BP2
通过与
SLC7A5
形成正反馈回路来激活
AKT
/
mTOR
通路,从而促进
肺癌
放射耐药性。 从机制上讲,IGF2BP2增强了
SLC7A5
mRNA的稳定性,以促进
SLC7A5
的表达,从而将蛋氨酸(Met)转运到细胞中。Met 是形成 S-腺苷甲硫氨酸 (SAM) 所必需的,S-腺苷甲硫氨酸 (SAM) 被组蛋白赖氨酸甲基转移酶 SETD1A 利用来催化 IGF2BP2 基因启动子上组蛋白 H3 (H3K4me3) 赖氨酸 4 处的三甲基修饰,从而增强IGF2BP2转录。我们还鉴定出一种新的IGF2BP2泛素连接酶 FBW7,它可以在 GSK3β 磷酸化后识别和降解
IGF2BP2
。 综上所述,我们的研究描绘了
IGF2BP2
和
SLC7A5
之间以前未知的正反馈回路机制,并强调了
FBW7
/GSK3β/
IGF2BP2
/
SLC7A5
轴在
肺癌
放射抵抗中的作用。 该示意图描绘了FBW7与GSK3β一起促进
IGF2BP2
降解,从而抑制
IGF2BP2
-
SLC7A5
反馈回路及其对促进
肺癌
放射耐药性的作用。 研究结论 03 总体而言, 我们的研究明确地确定了涉及
肺癌
放射抗性中的m6A“阅读器”
IGF2BP2
和氨基酸转运蛋白SLC7A5的正反馈回路。具体而言,
FBW7
/GSK3β/
IGF2BP2
/SLC7A5轴被表征并显示在
肺癌
放射敏感性中起着至关重要的作用。 我们的研究结果表明,
IGF2BP2
可能是克服
肺癌
放射耐药性的潜在治疗靶点,这可能为
肺癌
治疗的未来进展提供信息。 参考资料: https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-02959-3 注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。
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机构
华中科技大学
适应症
肺癌
肿瘤
非小细胞肺癌
[+3]
靶点
IGF2BP2
SLC7A5
INSR
[+3]
药物
-
标准版
¥
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