《自然·代谢》：当馋鬼和减肥全都要！科学家找到支配能量代谢的神经元，可以增加热量消耗，不用管住嘴也能减掉肥

2023-09-26

临床1期

虽然KDS2010的最初猎物是帕金森病，但这回在肥胖治疗领域也展现了拳脚。啥也不多说，这药搞快点儿！

韩国基础科学研究院（IBS）的C. Justin Lee及其同事们，在下丘脑中找到了一组负责支配能量代谢的神经元，受到抑制性神经递质GABA调控。通过抑制单胺氧化酶B，可以让星形胶质细胞少分泌点儿GABA，如此一来这些神经元就可以在高脂饮食的条件下保持激活状态，增加产热耗能，减少体重和脂肪堆积，最重要的是不耽误食欲[1]。

更好的好消息是，这种有减重效果的单胺氧化酶B抑制剂已经处于1期临床试验啦！

文章于近日发表在《自然·代谢》期刊上。

《自然·代谢》：当馋鬼和减肥全都要！科学家找到支配能量代谢的神经元，可以增加热量消耗，不用管住嘴也能减掉肥

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来源: 生物谷

论文首页截图

人体脂肪组织主要分为棕色脂肪组织（BAT）和白色脂肪组织（WAT），维持着我们体重和代谢的平衡。白色脂肪组织是最常见的类型，用于将能量转化为脂肪储存起来，棕色脂肪组织则是通过产热来消耗能量和维持体温。不难看出来，我们需要棕色脂肪组织勇敢地站出来，领走嘴馋时过度摄入的能量，避免白色脂肪组织把这些能量拿走添秤数。

已有大量研究表明，下丘脑外侧区（LHA）与不同类型脂肪组织的功能调节相关，但仍有很多细节一知半解。我们要想从脑子里多挖点儿减肥药出来，还得再具体分析下丘脑外侧区细胞的作用。

在这项研究中，C. Justin Lee及其同事们利用遗传学技术、膜片钳技术等手段，对小鼠的大脑神经元电生理活动进行监测，并进行表征。结果发现，在高脂饮食条件下，小鼠下丘脑外侧区的一群GABA能神经元（GABRA5LHA）被持续抑制，这种作用由抑制性神经递质GABA所介导。

接下来，研究者们发现，GABRA5LHA神经元把控着不同脂肪组织的能量代谢，从而影响体重。

如果使用遗传学方法抑制GABRA5LHA神经元活性，便会使能量分配的天平倒向白色脂肪组织，导致小鼠体重增长、食量变大、棕色脂肪组织产热耗能减少。

相反，敲除相应受体（GABRA5），让GABRA5LHA神经元不再受到抑制性神经递质GABA的限制、持续激活，则可以帮助高脂饮食小鼠缓解体重增长，将能量更多地分配给棕色脂肪组织用来产热，各个身体部位的白色脂肪组织重量减少。

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来源: 生物谷

不再受到GABA抑制后持续激活，减少小鼠脂肪堆积

随后，研究者们打算继续往上追查，看看是谁把抑制性神经递质GABA丢到GABRA5LHA神经元头上。

结果发现，在高脂饮食条件下，位于下丘脑外侧区边缘的星形胶质细胞鬼鬼祟祟，形态肥大、数量增多，并表现出明显的活化状态。

进一步研究表明，小鼠进行高脂饮食时，星形胶质细胞的单胺氧化酶B（MAO-B）表达水平升高，导致其分泌大量抑制性神经递质GABA。星形胶质细胞扔出来的GABA作用于周围的GABRA5LHA神经元，抑制其活性。

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来源: 生物谷

高脂饮食时，MAO-B MAO-B明显变多

这让研究者们眼前一亮。

MAO-B MAO-B对于我们来说并不陌生，被证明参与神经系统疾病进展，市场上已有司来吉兰等MAO-B抑制剂用来治疗早期帕金森病。在之前的工作中，研究者们开发了一种可穿透血脑屏障、具有高度选择性和可逆性的MAO-B抑制剂用于帕金森病治疗，命名为KDS2010[2]，口服使用，当前处于1期临床试验阶段。

他们发现，在鼠粮中掺入KDS2010之后（参考下图第15周时开始喂药），小鼠GABRA5LHA神经元被高脂饮食抑制的作用明显减弱。

服用KDS2010的小鼠，体重在8周内显著下降。尤其是高脂饮食小鼠，治疗8周后体重与正常饮食小鼠持平，食量没有任何改变，腹部等部位脂肪量减少，瘦脂肪量没有变化，肝脏重量减少。

另外，高脂饮食引发的胰岛素抵抗，也在KDS2010治疗中得到显著改善。

相较而言，司来吉兰属于不可逆的MAO-B抑制剂，小鼠服用后仅显示短暂的体重下降。这说明，MAO-B抑制剂的可逆性对减重的持久疗效至关重要。

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来源: 生物谷

这效果看起来嘎嘎好（第15周时开始喂药）

值得注意的是，当前针对下丘脑神经元开发的减肥药物大多数会抑制食欲，而C. Justin Lee等人以MAO-B为靶点开发的抑制剂药物突破了这一局限性，算是实现“你吃你的，减重交给我”，在小鼠实验中减重药效快速、持久、不影响食欲。

虽然KDS2010的最初猎物是帕金森病，但这回在肥胖治疗领域也展现了拳脚。啥也不多说，这药搞快点儿！