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Nature子刊:利用碱基编辑创造超级CAR-T细胞,增强抗癌能力
2024-07-26
·
上海市生物医药科技发展中心
以CAR-T为代表的细胞疗法通过重新设计患者自身的免疫细胞来作为一种
癌症
免疫疗法。这些新型疗法在治疗血液类
癌症
方面取得了巨大成功,但到目前为止,多数
癌症
患者对细胞疗法反应不佳,且占据
癌症
类型大多数的
实体瘤
尚未被细胞疗法攻克。 在接受细胞治疗后,虽然一些
癌症
患者产生了持久反应,但大多数患者并没有,每个患者独特的
肿瘤
微环境可以抑制免疫细胞的活性并阻止细胞疗法发挥作用。癌细胞本身的某些因素也可能在免疫疗法的反应和耐药中发挥作用。 T细胞的功能在很大程度上决定了基于其构建的细胞疗法是否对接受治疗的
癌症
患者有效,之前已有研究尝试利用CRISPR-Cas9基因编辑技术对T细胞进行基因工程改造,以增强基于T细胞细胞疗法的活性。与CRISPR-Cas9技术直接敲除整个基因不同,碱基编辑(base editing)技术只修改单个碱基,且不造成DNA双链断裂,这是否足以改善T细胞的功能,目前还有待探索。 2024年5月23日,哥伦比亚大学欧文医学中心的研究人员在 Nature Biotchnology 期刊发表了题为:Mapping variant effects on anti-tumor hallmarks of primary human T cells with base-editing screens 的研究论文。 该研究利用碱基编辑筛选绘制了影响人类原代T细胞抗
肿瘤
效果的突变谱,发现了对CAR-T细胞引入
PIK3CD
或
PIK3R1
的特定突变,能够创造具有更强抗癌能力的超级CAR-T细胞。 “引入特定变异体的方法可以用于现有的细胞疗法,我们可以对这些产品进行修改,使它们在患者体内更加有效并且失败的可能性更小,”伊扎尔说。“或者我们可以完全基于这些变异蛋白质构建新的产品。” 在这项研究中,研究团队对102个已知的对T细胞功能至关重要的基因进行了大规模并行的碱基编辑筛选,生成了超过10000种不同的单碱基突变。在对这些变异体的影响进行映射后,他们只选择了那些能够改善T细胞活性多个标志物的变异体,这些标志物被认为是T细胞清除癌细胞的关键。研究团队从中发现了一系列值得关注的功能增益(GOF)和功能缺失(LOF)突变,而这些突变都聚集在了同一个基因的几个区域内,包括
PIK3CD
及其调控亚基的编码基因
PIK3R1
、
LCK
、
SOS1
、
AKT1
和
RHOA
。 接下来,研究团队在含有靶向
黑色素瘤
表位的特异性T细胞受
体(TCR)
的T细胞或不同代的CAR-T细胞中对
PIK3CD
和
PIK3R1
进行的碱基编辑表明,GOF突变(而不是LOF突变或沉默突变对照)增强了T细胞的信号传递、细胞因子产生和与相应
黑色素瘤
和
白血病
细胞模型的裂解作用。 此外,该研究还证明,向
CD19 CAR-T
CD19
CAR-T引入
PIK3CD
功能增益(GOF)突变,显示出增强的特异性信号传递、细胞因子产生和对
白血病
细胞杀伤作用,帮助CAR-T细胞称为“超级士兵”。 碱基编辑筛选中发现的
PIK3CD
或
PIK3R1
突变增强了
CD19
CAR-T细胞的信号传导、细胞因子产生和对白血病细胞杀伤能力 研究团队表示,要想让患者产生“超级士兵”CAR-T细胞,可能还需要在同一基因或不同基因中引入多个突变,因此还有更多的工作要做,团队现在正在探索是否需要组合突变才能实现更有效的细胞疗法。 来源 | 生物世界
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