找到激活巨噬细胞活性的好方法。

2024-02-23

免疫疗法

*仅供医学专业人士阅读参考巨噬细胞可以识别、结合、吞噬肿瘤细胞，是抗肿瘤免疫反应不可缺少的一员。但是在实战中，很多巨噬细胞常常无法完成职责，放任肿瘤作恶。这不能算是巨噬细胞抗癌失职，只怪肿瘤太狡猾。巨噬细胞的活性由促进或抑制其活性的受体平衡来调控的，本是用于在机体感染期间避免误伤正常组织器官，与此同时却为肿瘤细胞的逃逸提供了便利。因此，还需第三方势力——我们，来打破这种活性平衡机制，推巨噬细胞一把，加大火力猛攻肿瘤细胞。近日，一篇发表在《自然》期刊上的论文[1]找到了促使天平倾倒于活性增强的砝码。美国康奈尔大学医学院的Frederic Geissmann等人发现，转录因子ID3能够通过操控基因表达来调节由这两种受体介导的活性平衡，使巨噬细胞表达ID3足以赋予其强大的吞噬能力，并促使围绕肿瘤形成抗肿瘤生态位，由巨噬细胞招募和激活T细胞、自然杀伤细胞。论文截图库普弗细胞（KC）是肝脏常驻巨噬细胞，具有强于同类的吞噬能力，被认为是抵抗肿瘤肝转移的强力援军。在这项研究中，Frederic Geissmann等人先是利用胰腺癌小鼠模型证明，与骨髓来源的巨噬细胞相比，驻扎在肝脏的库普弗细胞是阻挡肿瘤肝转移的有效屏障，并对肿瘤细胞在肝转移后的生长产生强烈、持久的抑制作用。进一步研究表明，库普弗细胞围绕着肿瘤外周打造了一套抗肿瘤生态位。库普弗细胞一方面通过自身的吞噬功能杀伤肿瘤细胞，另一方面通过分泌CCL3、CCL4等趋化因子以及IL-12、IL-15、IL-18等细胞因子来募集和激活T细胞、自然杀伤细胞，以发挥抗肿瘤活性。库普弗细胞定位在肿瘤周围召集T细胞库普弗细胞守护肝脏的实力如此强劲，是有什么武功秘籍？转录因子ID3引起了研究者们的关注。在早期发育过程中，转录因子ID3决定着细胞分化命运和功能，促使巨噬细胞分化为库普弗细胞。而库普弗细胞“成年”后，依然高表达ID3，还有什么用处就不知晓了。结果显示，ID3的表达，不仅是胚胎发育过程中库普弗细胞分化所必需的，也是成熟的库普弗细胞发挥抗肿瘤活性所必不可少的。要说具体怎么回事，我们先回顾一下开头提到的巨噬细胞活性平衡机制。促进或抑制其活性的受体，通过相应的胞内信号通路调试着巨噬细胞的活性，防止过度损伤正常组织。而库普弗细胞高度表达的ID3，通过发挥转录因子的作用，能够改变这两种类型受体介导的平衡模式，从而赋予这些巨噬细胞以强大的抗肿瘤活性。ID3调控巨噬细胞活性的机制于是，研究者们将库普弗细胞的这套秘籍搬到其它巨噬细胞身上应用。结果发现，结合遗传学方式使小鼠骨髓来源或者人类多能干细胞来源的巨噬细胞高表达ID3，果真可以大大增强其吞噬能力，以及招募和激活T细胞、自然杀伤细胞的能力。在小鼠实验中，对于侵袭性强的胰腺癌和肺腺癌，肝门静脉注射表达ID3的巨噬细胞（小鼠骨髓来源）能够抑制肝转移，提高小鼠存活率。在黑色素瘤小鼠模型中，瘤内注射表达ID3的巨噬细胞能够抑制相应部位的肿瘤生长，并观察到表达IFN-γ的活化CD8+T细胞和自然杀伤细胞在此积累。给荷瘤小鼠输注表达ID3的巨噬细胞能够抑制肿瘤生长总而言之，Frederic Geissmann等人根据库普弗细胞发现，ID3是癌症免疫应答的调节因子，负责协调局部巨噬细胞的抗肿瘤反应。未来我们可以在癌症治疗中，考虑利用ID3对巨噬细胞进行改造，不仅能够提高巨噬细胞自身的吞噬能力，还有助于打造由T细胞等组成的抗肿瘤生态位。参考文献：[1]https://www.nature.com/articles/s41586-023-06950-4本文作者丨张艾迪