Russian Academy of Sciences

Revolution Medicines成立之初，这家公司的主要研究方向还是抗真菌化合物，与癌症治疗相去甚远。转变发生在2018年。当公司于当年4月完成B轮融资时，让公司开始专注于癌症靶向治疗。科学界长期以来面临一个巨大挑战：RAS基因突变在癌症中广泛存在，但其蛋白质结构特殊，传统方法难以靶向。公司创始人团队决定迎难而上，将火力集中在这一领域。2019年7月，Revolution Medicines完成1亿美元C轮融资，由Boxer Capital领投。此时公司估值已达32.5亿人民币，科学界和投资界都开始关注这家敢于挑战“不可成药”靶点的企业[1]。不同于AMGEN和Mirati等公司选择继续在已有的科学研究基础上，继续创新快速获得了成功，先后上市了托雷塞（sotorasib）和阿达格拉西布（adagrasib）。当然上述的成功离不开先驱者--Shokat、Wells及其同事报告的具有开创性的研究成果ARS-1620。    Martin Burke博士，revolution的灵魂人物，提出了一项雄心勃勃的“化学登月计划”。“如果能够合成自然界中的大多数天然产物分子及其结构类似物，新药研发就再也不用担心没有足够的候选分子了。”Burke博士的愿景大胆而富有革命性。他的实验室开发了一种类似“搭积木”的方法，利用MIDA硼酸盐结构单元进行小分子的迭代组装。这项技术成为Revolution Medicines药物开发的核心平台，使团队能够合成、理解和改进各种具有类似蛋白质功能的复杂天然产物[2]。Burke博士的创新技术平台首创开发出核心候选药物SHP2抑制剂——RMC-4630于2018年6月卖给了赛诺菲。赛诺菲获得RMC-4630的全球独家商业化权利，这一重要合作为Revolution Medicines提供了强大的资金支持和商业渠道，初步证明Revolution Medicines的科研创新能力。除RMC-4630外，Revolution Medicines建立了丰富的研发管线，包括：RAS（ON）抑制剂：针对活性GTP结合形式的RAS大环抑制剂。每次看到revolution的大环KRAS抑制剂还是很有感触的，这么大的分子设计的非常好，兼顾成药性和有效性，并且没有预料中抑制HRAS和NRAS所带来的副作用。我们也写了好几篇RAS抑制剂的进展：突破性新药Zoldonrasib亮相！KRAS G12D肺癌患者迎来治疗曙光。Revolution Medicines来源于上面这句话，他们的mission就是《Revolutionize medicines》，非常艺术的名字源于伟大的使命。从他们的管线可以看到，focus on RAS或者说all in RAS。目前在临床上也已经取得了较多的进展，期待FIC的RAS glue为患者带来临床获益。RMC-6236两项3期临床，NSCLC的2L/3L临床试验RASolve301；另外是PDAC的一项临床以及2个计划3期。今年在AACR上吸引人注意的G12V抑制剂RMC-5127正在临床前研究中，后续还会有RMC-0708(Q61H)和RMC-8839(G13C)正在开发中[1]最近有时间详细看看他们家的产品以及follow的一些数据。1.Elironrasib--RMC-6291-KRAS G12C最早进入到临床研发，临床策略的调整，目前进展显著慢于RMC-6236。临床数据还是不错的，但是副作用也值得警惕。肺癌新药Elironrasib数据更新！联合疗法缓解率100%，但需警惕这些副作用RMC-6291作为最早披露的大环分子，当时惊艳到了非常多的药物设计者，都想知道这么大的分子，是如何设计出来的。至于follow这个还是AMG510，作为最聪明和最诚实的药物设计人，纷纷选择了AMG510。纷纷取得了较好的战绩，国内已经有3家获得了NMPA的批准。最近的JMC也已经披露了RMC-6291的设计来源，首先看下分子胶的机制：RMC-6291优先和cyclophilin A (CypA)结合，然后非共价作用诱导KRASG12C(ON)蛋白结合后形成共价键，最后形成稳定的三元复合物，阻断RAS-RAF的interface。（https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c02313）最初的灵感借鉴天然产物（如雷帕霉素、FK506）的免疫亲和蛋白（Immunophilin）作用模式，但选用CypA因其：细胞内丰度高；静电互补性匹配KRAS界面。化合物1是Sanglifehrin A最小药效团，利用Greg Verdine and scientists at Warp Drive Bio合成covalent tethering library获得了化合物1及其化合物蛋白复合物结构，后续通过SBDD陆续设计出化合物2-3等。已经有非常多的公众号介绍详细的SAR过程，在此不再详细赘述。文章非常值得精读，化合物的设计优化策略非常值得药化人员学习。2.Daraxonrasib--RMC-6236-PAN-RAS 有了6291的突破，后续的化合物设计相对明确。最近的JMC也报道了6236的设计以及体外表征。6236也是国内跟随的最多的，也是故事性拉满的化合物，后续我们会提到。关于Revolution Medicinesg公司RMC-6236的临床进展汇总Q&A3.Zoldonrasib--RMC-9805-KRAS G12D目前只有revolution的官网公开的信息，我们之前也看到了临床的药效。临床数据也是非常亮眼，希望国产的跟随可以快速跟进，对国内的G12D突变患者带来获益。突破性新药Zoldonrasib亮相！KRAS G12D肺癌患者迎来治疗曙光4.RMC-5127-KRAS G12V提到这个分子RMC-5127，必须给南京明德点个赞，四元环的IP点不仅好用，还带来了PK的显著提高。revolution真香哈，我也用了。哈哈哈哈哈！革命性突破！KRAS G12V突变癌症迎来“精准克星”，临床前数据惊艳！5.RMC-7977-之前文章公布的一个Lead化合物，后续没见报道。6.罗氏中国-WO2024169914罗氏公布了多个专利，一直在努力，从未轻易放弃，最终本篇专利数据较多，价值较高。实施例24是重点分子，数据最多。结构如下，对比6236主要的IP点在于三并环。有兴趣的可以精读专利。7.阿诺医药-WO2024060966阿诺医药已经公布了多个专利，主要的IP点在于炔的引入，多个化合物在细胞层面展示非常优秀的CTG活性。不知道炔引入后的代谢性质如何。7.南京明德-WO2024067857明德这篇专利被讨论的非常多。单从fast follow来说，非常厉害，快速突破专利，然后化合物的性质还很不错。后续也转给国外的公司，挣到了美元刀乐，真棒！！！上图是专利中的可能6A结构（有药效数据），IP点在于四元桥环，是不是和之前的5127很像，只能说桥环的改变还是很香！！！下面是6A的一些临床前数据，有兴趣的可以看看这个专利，分子不多，主打精准狠，完美符合fast的要求。有一个很少见的数据，全血血浆比例，FDA申请一般会要求，这个竟然在PCC前测了，看来这个化合物在红细胞分布较多。大鼠和犬的PK。也不错可以和6236参照（非同平台数据，全血血浆比值有差异，不能等同）。当然还有非常多的专利，最近已经公开，再次不在一一列举，RAS的分子胶能否上市，需要等revolution的临床结果。希望可以在后续看到积极报道。上述的总结，只是针对已经公开的数据，没有任何倾向性或贬低性，如侵权将删除。参考资料：1.Revolution Medicines：https://www.revmed.com/2.药明在线的雪球专栏：https://xueqiu.com/9650090648/129549825

©氨基观察-创新药组原创出品作者 | 郑晓2021年，安进的KRAS G12C抑制剂获批，彻底改写了KRAS靶点不可成药的历史，让市场为之振奋。时至今日，KRAS G12C领域的参与者越来越多，但终局似乎“越来越远”。因为，参与者还在增加，且带来的更多尝试和思考，导致有待解开的谜团越来越多。日前，Revolution就给KRAS G12C领域添了“堵”。虽然Revolution以其泛RAS抑制剂daraxonrasib而闻名，但在2025年一季度财报中，更多的笔墨给到了KRAS G12C分子elironrasib。Elironrasib一系列数据的公布，一方面体现了Revolution的野心：elironrasib有能力角逐KRAS G12C领域的BIC；另一方面，则展现了RAS资深玩家的深度思考：elironrasib不仅联合免疫疗法开展联合治疗，甚至联合其他RAS抑制剂开展联合疗法……市场前景向好，但Revolution的操作，仍让KRAS G12C抑制剂的未来走向更加扑朔迷离。/ 01 /谁才是BICKRAS G12C领域，一个持续存在的话题必然是：谁才是BIC？安进的Lumakras和百时美施贵宝的Krazati数据都表现出色，但也为后来者留下了想象空间。此前，罗氏已经明确表达了挑战的态度。其divarasib在1期晚期非小细胞肺癌中已确认的客观反应率（ORR）为53%，这看起来优于Lumakras和Krazati的数据，两者在二线NSCLC试验中的ORR分别为28%和32%。早期优异的数据，也给了罗氏极大的底气。目前，罗氏正在开展divarasib的3期临床，与已批准的KRAS G12C抑制剂进行头对头测试。而Revolution的闯入，则意味着未来的BIC有了更多的人选。Revolution的独特看点在于其靶向KRAS蛋白的“on”状态。根据公司的说法，RAS“on”信号传导推动了不受控制的细胞增长，因此其资产可能比Lumakras和Krazati等KRAS“off”抑制剂更具优势。最新公布的elironrasib单药治疗数据似乎支持了这一说法。数据显示，在既往接受过免疫治疗和化疗但未使用KRAS G12C“off”抑制剂治疗的NSCLC患者中，每日两次剂量为200毫克的治疗组中，ORR为56%。从结果来看，似乎比Lumakras和Krazati更为优秀。相比于已经上市的KRAS G12C抑制剂，elironrasib在安全性方面也可能具有优势。3级治疗相关不良事件的发生率仅为19%，没有4级或5级的治疗相关不良事件。作为对比，Lumakras的3级及以上治疗相关不良事件发生率超过30%。虽然elironrasib目前仍处于早期临床阶段，最终结果仍有不确定性，但其带来的潜在搅局可能性，仍然值得重视。因为这不只是王者之争，还可能涉及到“on”和“off”两种抑制策略的竞争。/ 02 /如何提高联手免疫疗法的上限Elironrasib带来的思考，不只是单药之争，更是联合免疫疗法上限的疑虑。过去，将KRAS G12C抑制剂与检查点阻断剂联合使用的方案，已被证明极具潜力。但机遇与风险共存，问题也已经暴露：毒性太大。肝毒性使安进的Lumakras/检查点抑制剂联合疗法计划付诸东流。Lumakras与多种不同的检查点抑制剂联合使用时，肝毒性发生率攀升至30%以上，有时根据组合的不同甚至高达60%。这一切都意味着，Lumakras将很难进入NSCLC的一线治疗。当然，这并不意味着KRAS G12C抑制剂与免疫疗法没有发挥空间。只是，降低毒性至关重要，这也是当前药企努力的方向。而Revolution与K药的尝试，表现相对惊艳。根据公司公布的结果，elironrasib联手K药，展现了极佳的抗肿瘤效果。在5例TPS评分大于或等于50%的疗效可评估的1L NSCLC患者中，ORR和DCR均为100%。至于副作用，也相对可控。在小样本数据中，Revolution仅披露了25%的3级或更高级别治疗相关不良事件的发生率。这显然足够颠覆。颠覆的同时，仍有巨大不确定性，还是上文提及的问题：elironrasib目前只有小样本数据，后续仍然存在变数。不过，作为搅局者，这一联合疗法的实力不容忽视。/ 03 /未来还能与谁联合Revolution在搅局KRAS G12C抑制剂与免疫疗法组合的同时，还带来了一个更新的思考：KRAS G12C抑制剂未来，还能与谁组合？在一季报中，Revolution亮出了elironrasib联手其泛RAS抑制剂daraxonrasib的组合，思路是双重机制防止肿瘤逃逸机制。结果显示，在既往接受过KRAS G12C（OFF）抑制剂治疗的NSCLC患者中，elironrasib和daraxonrasib的RAS（ON）抑制剂的双药组合，其组合疗法战斗力不错，ORR为62%，DCR为92%。同时，安全性也相对可控。在33名接受200 mg BID的elironrasib和每天100 mg至200 mg剂量的daraxonrasib治疗的患者中，46%的患者报告了3级TRAE，不过没有4级或5级TRAEs。未观察到肝毒性作为安全信号（无3级或更高级别的事件）。Elironrasib和daraxonrasib双联疗法在展现惊喜的同时，也可能引发新的思考。有市场人士表示，如果是防止肿瘤逃逸机制，为什么不能单独使用pan-RAS抑制剂来解决？由于存在悬而未决的问题，Revolution还在探索新的解题思路。公司认为，上述组合的初步结果支持其在一线转移性RAS G12C NSCLC患者中开发化疗保留三联疗法的目标，包括elironrasib、daraxonrasib和K药。看起来，Revolution会继续在创新之路上狂飙。而Revolution“奇怪”的想法，或许也会给KRAS G12C赛道，带来更多的悬念。PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。

据俄新社当地时间3月30日报道，俄罗斯疑似出现了一种未知病毒，患者感染症状包括咳嗽带血和体温高达39℃。俄新社引用“电报”（Telegram）频道SHOT的消息报道称，感染者初期仅表现为疲劳和肌肉疼痛，但病情在数日内急转直下。患者体温迅速升至39℃以上，伴随寒战和剧烈咳嗽，痰中带血丝甚至大量咯血。值得注意的是，所有患者的新冠病毒、甲型/乙型流感检测均为阴性，且抗生素治疗效果有限。有患者表示，即使在经过几天的治疗后，咳嗽症状依然存在，而新冠病毒和普通感冒的检测仍然是阴性。3月31日，俄罗斯“消费者权益保护和公益监督局”（Rospotrebnadzor）‌对外发表声明称:“俄罗斯联邦在定期的流行病学监测和基因组疫情监测过程中，未发现新病毒或发生重大变异的病毒。包括新冠病毒、流感以及非感染性肺炎在内的呼吸道传染病的发病率正在下降，并且情况稳定且完全可控。”该机构是俄罗斯政府负责公共卫生事务的主要机构包括之一。‌官员称，病毒传言起源于“电报”SHOT频道，随后被多个地方媒体放大。俄罗斯教育科学院副院长、俄罗斯科学院院士根纳季・奥尼先科提醒，对该病毒的有关信息还需进一步研究和全面调查，因为这些症状既有可能是个体的特殊情况所致，也有可能是其他疾病的并发症，暂时不要大肆炒作，以免引发不必要的恐慌。31日晚间，之前报道未知病毒的俄罗斯媒体 SHOT 更新说：“俄罗斯近期出现的伴有咳血、高烧和剧烈咳嗽的患者，在医生进行额外检查并研究了疾病症状后，被确诊为支原体肺炎，值得注意的是，流感和covid检测结果均为阴性。”据一名康复者介绍，医生对其进行进一步检查后才作出相关诊断。患者新冠病毒和流感检测结果均为阴性，印证了此前关于非典型细菌感染的初步判断。关于肺炎支原体肺炎 (MPP)肺炎支原体是一种介于细菌与病毒大小之间的非典型病原体，是急性呼吸道感染的主要原因之一。其传染源主要是患者和无症状感染者，通过飞沫传播。潜伏期通常为1-3周，但在此期间及之后数周内，感染者都具有传染性。大多数情况下，感染肺炎支原体的患者临床症状较轻，表现为头痛、咽痛、发热、咳嗽等呼吸道症状，有时甚至无症状。然而，10%-40%的感染者可能会发展为肺炎支原体肺炎 (MPP)。MPP临床大多起病不急，临床症状轻重不一，一般临床症状较轻，甚至无症状，但也有个别重症甚至死亡报道。肺炎支原体感染后可仅仅表现为呼吸道症状，但也可出现肺外症状。肺炎支原体肺炎一般属于间质性肺炎，因此临床体征往往轻于影像学检查结果，而且临床症状消失后，肺部影像学检查还可能有炎症表现。由于肺炎支原体没有细胞壁，大家所熟悉的青霉素和头孢，这类抗生素都是以细胞壁作为靶点，因此对肺炎支原体完全无效。大环内酯类抗菌药物，如罗红霉素、阿奇霉素，目前为肺炎支原体感染的首选治疗药物。目前尚无预防肺炎支原体感染的疫苗，做好预防至关重要：1. 支原体肺炎患者潜伏期内至症状缓解数周均有传染性仍有传染性，应避免接触免疫力低下人群及婴幼儿，并对患者所使用物品应进行消毒处理。2. 高发季节避免逗留于人口密集区进行预防，人口密集区佩戴防护口罩。3. 养成良好卫生习惯：注意手卫生，勤洗手，勤通风。流行高发季节，注意室内通风。4. 感染后虽然可以长期有 IgG 抗体，但是免疫力不会长期存在，需提高免疫力：适当运动，避免熬夜，减少吸烟及被动吸烟。撰文 | 梅斯头条编辑 | 木白● 震撼！自媒体大咖怒批：去北京看病，来回花了上千，不到3分钟给我打发了！网友：去医院不如花100元线上问诊，半天限号30个可行吗？● 热议！患者去体检，半年后去世，家属竟要求体检中心赔偿百万！省高检：有过错！医生困惑：不确定疾病，建议专科治疗，为啥还有错？● 震惊！住院医比主任还重要？主任空缺，科室依旧运行，小医生离职，科室天都塌了！医生难休假、难找工作，根源在于“一个萝卜一个坑”版权说明：梅斯医学（MedSci）是国内领先的医学科研与学术服务平台，致力于医疗质量的改进，为临床实践提供智慧、精准的决策支持，让医生与患者受益。欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。点击下方「阅读原文」 立刻下载梅斯医学APP！