EnliTISA (Shanghai) Pharmaceutical Co., Ltd.

引用本文 蒋琴，周刚. 放射性口腔黏膜炎的小分子靶向药物研发[J]. 中国实用口腔科杂志，2026，19（1）：10-18. DOI：10.19538/j.kq.2026.01.002. 专家简介       周刚，教授、一级主任医师、博士研究生导师。现任武汉大学口腔医院口腔黏膜科主任。兼任中华口腔医学会第八届口腔黏膜病学专业委员会主任委员，湖北省口腔医学会口腔黏膜病及中西医结合专业委员会主任委员，国际牙医师学院（ICD）院士，湖北省专项津贴专家。主持国家自然科学基金面上项目8项、省部级项目10余项。在国内外发表论文170余篇。主编《口腔黏膜病临床病例精解》《口腔黏膜病药物治疗精解》等专著5部，副主编3部，参编欧洲Diseases of the Oral Mucosa、全国高等学校本科生及研究生规划教材《口腔黏膜病学》等专著30余部，牵头制定本行业3个诊疗指南及专家共识。 基金项目 四大慢病重大专项（2023ZD0503000） 作者姓名 蒋    琴，周    刚 作者单位 武汉大学口腔医院口腔黏膜科，口颌系统重建与再生全国重点实验室，口腔生物医学教育部重点实验室，口腔医学湖北省重点实验室，湖北 武汉 430079 通信作者 周刚，电子信箱：zhougang@whu.edu.cn 摘要       放射性口腔黏膜炎（radiation-induced oral mucositis，RIOM）是头颈部肿瘤放疗过程中常见且严重的并发症，其发病机制涉及氧化应激、炎症反应、免疫激活及上皮修复障碍等多个环节。目前RIOM的临床干预手段有限，缺乏针对其病理机制的特异性治疗药物。近年来，以小分子靶向药物为核心的RIOM干预策略逐渐成为研究热点。文章针对RIOM不同病理阶段的小分子靶向药物[包括靶向氧化应激的超氧化物歧化酶模拟物和核因子红细胞2相关因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）调节剂、调控固有免疫应答的先天防御调节剂、抑制关键炎症通路的核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）抑制剂及促进黏膜上皮修复的尿苷磷酸化酶抑制剂等]进行系统综述，阐述相应药物的作用机制，总结其临床前及临床研究进展，并分析当前研发过程中面临的关键挑战，展望未来多靶点联合用药等的发展方向，以期为RIOM的精准防治提供理论依据和策略支持。 关键词 放射性口腔黏膜炎；小分子靶向药物；氧化应激；炎症反应；临床试验 放射性口腔黏膜炎（radiation-induced oral mucositis，RIOM）是头颈部肿瘤放疗中最常见且棘手的并发症（图1），发生率高达70% ~ 100%［1］。RIOM可引起剧烈疼痛、吞咽困难、进食障碍及继发感染，还可导致营养状况恶化、放射剂量消减或治疗中断，严重影响抗肿瘤疗效，显著降低患者生存质量［2-3］。当前，针对RIOM的治疗手段十分有限，且效果不佳。传统的治疗方法主要是对症处理，如使用含漱液保持口腔清洁、缓解疼痛，使用黏膜保护剂促进黏膜修复等。这些方法往往只能缓解症状，无法从根本上阻止RIOM的病理进程［4］。因此，开发新型有效的治疗药物迫在眉睫。 近年来，随着对RIOM分子机制研究的深入，其多阶段、多通路的生物学特性日益明确，其病理机制涉及氧化应激、炎症反应、免疫激活及上皮修复障碍等多个环节。小分子靶向药物能够精准作用于RIOM发生发展过程中的关键分子靶点，阻断相关信号通路，从而实现对疾病的主动干预。与传统对症支持治疗相比，小分子靶向药物具有作用机制明确、靶向性强及潜在疗效佳等优势，有望在有效控制口腔黏膜炎的同时，最大限度减少对正常组织的损伤。因此，系统梳理RIOM小分子靶向药物的研发现状、挑战与未来方向，对推动该领域的精准防治具有重要意义。 1 放射性口腔黏膜炎的发病机制与潜在药物靶点 RIOM的病理过程呈现典型的阶段性演进特征，从起始阶段的放射线直接损伤到愈合阶段的修复功能障碍，形成完整的病理生理链条。这一多阶段进程涉及氧化应激、炎症反应、免疫调控及上皮再生等多个生物学过程的序贯激活，构成了复杂的分子网络，为小分子靶向药物的开发提供了多层次的作用靶点（图2）［5］。 1. 1    起始阶段：氧化应激与抗氧化靶点    电离辐射直接诱导DNA损伤并产生大量活性氧（reactive oxygen species，ROS），导致细胞内氧化还原稳态失衡，是RIOM发生的始动环节。ROS持续爆发并超出内源性抗氧化防御体系的清除能力，引发严重的氧化应激反应。同时，辐射损伤细胞释放损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs）。这一阶段的分子事件主要包括抗氧化防御系统的激活与失调，其中核因子红细胞2相关因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）/抗氧化反应元件（antioxidant response element，ARE）信号通路作为细胞内重要的抗氧化防御途径，其活化状态直接影响细胞的氧化损伤程度。针对ROS清除及抗氧化通路关键节点的干预，成为阻断RIOM发生的首要策略。 1. 2    初级反应与信号放大阶段：炎症级联与免疫调节靶点    在初级反应阶段，ROS及DAMPs通过激活核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）等关键转录因子，促进环氧合酶（cyclooxygenase，COX）活化，上调肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素（interleukins，IL）-1β、IL-6等促炎细胞因子表达，并激活含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（cysteine-aspartic acid protease，Caspase）等凋亡执行蛋白。进入信号放大阶段后，促炎因子通过正反馈回路持续激活NF-κB等通路，固有免疫应答进一步增强，表现为防御素等抗菌肽释放。此阶段中，盐诱导激酶（salt-inducible kinase，SIK）等信号节点通过调节环腺苷酸反应元件结合蛋白（cAMP response element-binding protein，CREB）/CREB调控的转录共激活因子（CREB regulated transcription coactivator，CRTC）通路参与炎症扩散调控，而尿苷磷酸化酶活性变化影响核苷酸代谢，阻碍细胞修复进程。靶向NF-κB信号轴、炎症小体活化、SIK介导的免疫平衡及COX/前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）通路，是控制RIOM炎症进展的核心方向。 1. 3    溃疡与愈合阶段：上皮修复与再生调控靶点    在溃疡阶段，由NF-κB等通路驱动的持续炎症（如TNF-α、IL-1β）通过激活c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）/Caspase-3与神经酰胺途径加剧细胞凋亡，并协同基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）破坏上皮屏障。屏障丧失导致菌群定植并释放病原相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs），与持续活化的免疫反应形成恶性循环。同时，损伤细胞释放的转化生长因子（transforming growth factor，TGF）-β1及细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）异常通过抑制细胞周期进程，阻碍组织再生。进入愈合阶段，上皮细胞开始迁移、增殖与分化以修复创面。靶向干预的关键在于调控尿苷代谢平衡以支持上皮再生，并恢复CDK介导的细胞周期进程以解除TGF-β1等介导的增殖抑制。针对上游炎症与凋亡信号，如应用鞘磷脂酶抑制剂阻断神经酰胺介导的凋亡、采用JNK/p38丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）抑制剂减轻Caspase-3依赖性细胞死亡，以及使用TGF-β信号通路调节剂改善微环境，共同构成了促进黏膜修复的综合性小分子策略。 2 放射性口腔黏膜炎的小分子靶向药物研发 目前针对RIOM的小分子靶向药物研发多处于临床前研究或早期临床试验阶段，尚未有药物获批上市，但部分药物已展现出良好的疗效潜力，主要集中在以下4个方面。 2. 1    靶向氧化应激药物 2. 1. 1    超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）模拟物    在机体固有的抗氧化防御体系中，SOD对调控氧化还原稳态具有关键作用［6］。在癌症放化疗（尤其是分次放疗）过程中，持续产生的过量超氧化物超出内源性SOD的清除能力，导致抗氧化防御机制失效，引发正常组织损伤。早期临床尝试直接补充外源性SOD，但天然SOD存在稳定性差、半衰期短等局限性。为此，研究人员开发出活性与稳定性更优的SOD模拟物。临床前研究证实，该类模拟物可模拟天然酶功能，具有稳定性强、细胞渗透性高及无免疫原性等优势［7］。 2. 1. 1. 1    GC4419    GC4419又称avasopasem manganese，是由Galera Therapeutics公司开发的一种靶向超氧化物清除的选择性小分子歧化酶模拟物；其作用机制是通过高效催化放疗所诱导的超氧化物自由基转化为过氧化氢，阻断氧化应激引发的黏膜组织损伤和炎症级联反应。在保持抗肿瘤效果的同时，能缓解头颈癌同步放化疗所致的严重口腔黏膜炎，减轻顺铂的肾毒性［8］。该药物曾获美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）授予的快速通道资格、突破性疗法认定及优先审评资格，用于防治头颈癌放化疗引起的严重口腔黏膜炎。 在Ⅰ期试验（NCT01921426）中，GC4419可减少严重口腔黏膜炎的发生，呈现缩短其持续时间的趋势［9］。随后的Ⅱb期随机双盲试验（NCT02508389）发现，90 mg GC4419可显著降低严重口腔黏膜炎的发生率和持续时间，且安全性与安慰剂组相当［10］。为进一步验证其跨人群适用性，公司在欧洲开展了Ⅱ期开放标签试验（EUSOM，NCT04529850），再次显示该药耐受性良好，严重口腔黏膜炎发生率低于历史水平［11］。关键Ⅲ期ROMAN试验（NCT03689712）结果表明，GC4419组严重口腔黏膜炎发生率（54%）较安慰剂组（64%）显著降低，中位持续时间（8 d）较安慰剂组（18 d）缩短56%，且在多个放疗剂量节点均观察到一致且显著的改善［12］。然而，基于此研究及前期数据提交的新药申请于2023年收到FDA的完整回复函（complete response letter，CRL），认为Ⅲ期ROMAN试验结果连同支持性试验数据不足以令人信服地确立GC4419对减轻头颈癌患者严重口腔黏膜炎的有效性及安全性的实质性证据，需额外进行一项临床试验才能重新提交申请。2025年，公司进一步发布采用广义成对比较法（generalized pairwise comparisons，GPC）对ROMAN试验数据的再分析结果，GC4419在综合评估口腔黏膜炎发生率、持续时间、发作时间及4级黏膜炎发生率等多个终点上均显示出具有统计学和临床意义的净治疗获益［13］。 2. 1. 1. 2    BMX-001    一项正在招募中的Ⅱ期随机、双盲、安慰剂对照临床试验（NCT06532279），旨在评估新型锰SOD模拟物BMX-001联合常规放化疗对降低头颈癌患者口腔黏膜炎发生率的有效性与安全性；其主要终点为严重口腔黏膜炎发生率，并在放疗结束后4周及多个时间点进行系统评估，次要终点包括黏膜炎持续时间、患者报告结局指标［如口腔黏膜炎每周问卷-头颈模块（oral mucositis weekly questionnaire-head and neck module，OMWQ-HN）评分变化］、放射性皮炎及口干症的发生率与严重程度，以及总体安全性。 2. 1. 1. 3    MIT-001    MIT-001是由MitoImmune Therapeutics公司开发的新型铁死亡抑制剂，其作用机制主要为线粒体靶向抗氧化和抗炎活性。该药物可有效抑制线粒体内的ROS积聚，抑制损伤相关分子释放［14］。机制研究显示，MIT-001可通过抑制NF-κB及炎症小体途径，发挥其诱导的抗氧化作用，并减少细胞因子产生。此外，其可通过抑制促炎基因和提升抗氧化基因表达，协同发挥抗氧化效应［15］。 在临床前研究中，MIT-001在辐射损伤的细胞模型中均表现出显著的ROS清除能力和细胞保护作用，其体外半数抑制浓度（inhibitory concentration 50%，IC50）为14.3 μmol/L，约相当于人体最小有效剂量2.34 mg［16］。一项在健康受试者中开展的Ⅰ期随机、双盲、安慰剂对照研究评估了MIT-001皮下给药的药代动力学与安全性；结果显示，单次（10 ~ 40 mg）和多次（20 ~ 40 mg）给药后，药物吸收迅速（达峰时间为1.5 ~ 2.5 h），系统暴露呈线性增长，蓄积指数为2.75 ~ 2.77，整体安全性良好，主要不良事件为注射部位轻微反应［16］。目前，2项Ⅱ期随机、双盲、安慰剂对照临床试验（NCT04651634；NCT05493800）已在局部晚期头颈癌患者中启动，旨在评估不同剂量MIT-001（静脉给药，剂量范围5 ~ 20 mg和20 ~ 60 mg）预防同步放化疗所致口腔黏膜炎的效果与安全性。 2. 1. 2    Nrf2调节剂    Nrf2是细胞抵御氧化与亲电子应激的核心调控因子。当ROS或亲电子物质增多导致细胞氧化还原状态改变时，Nrf2活化进而与抗氧化反应元件结合，启动一系列细胞保护基因的转录。这些基因产物通过共轭反应促进有害物质的解毒与清除，并增强细胞的整体抗氧化能力，从而维持细胞的氧化还原稳定。 2. 1. 2. 1    RRx-001    RRx-001是由EpicentRx公司开发的一种创新型小分子药物，其结构设计独特，采用类似抗体药物偶联物的理念，包含靶向NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NOD-like receptor family pyrin domain containing 3，NLRP3）炎症小体和Kelch样ECH关联蛋白1（Kelch-like ECH-associated protein 1，KEAP1）的配体部分，以及在缺氧环境下可释放一氧化氮等活性代谢物的“有效载荷”部分。作为直接的NLRP3抑制剂和Nrf2上调剂，该药物通过双重机制发挥抗氧化和抗炎作用，已获美国FDA快速通道资格，用于预防头颈癌放化疗引起的严重口腔黏膜炎［17］。 Ⅱa期PREVLAR试验（NCT03515538）评估了3种RRx-001给药方案的效果［18］。结果显示，所有RRx-001治疗组在主要疗效指标上均优于标准治疗对照组。RRx-001治疗组的严重口腔黏膜炎中位持续时间显著缩短至5 ~ 13 d，而对照组为18 ~ 24 d；严重口腔黏膜炎的发病时间从对照组的26 d延迟至36 d。在降低发病率方面，放化疗前给药的方案效果最为显著，其使4级黏膜炎发病率降至0%，显著低于对照组的30%。此外，RRx-001显著降低阿片类药物的使用需求。基于这些积极结果，EpicentRx公司已推进Ⅱb期KEVLARx试验，并计划开展关键性Ⅲ期临床研究。 2. 1. 2. 2    ST-617    ST-617是由Supportive Therapeutics公司开发的一种口服小分子Nrf2激活剂（二硫乙硫酮制剂），其通过激活Nrf2通路发挥抗氧化活性。在一项南非和澳大利亚开展的Ⅰb期国际剂量递增研究中，18例患者接受了3个剂量组（50、100、150 mg）的口服混悬液治疗［19］。结果显示，ST-617在所有剂量下均表现出良好的安全性和耐受性，未出现剂量限制性毒性或严重不良事件。在疗效方面，ST-617显著降低严重口腔黏膜炎的发生率，其中100 mg剂量组的发生率为33%，显著低于历史对照数据，且未发生4级黏膜炎。药效学分析表明，ST-617以剂量依赖的方式显著降低血浆和口腔组织中的ROS和活性氮水平，证实其抗氧化机制。基于这些结果，随机、双盲的Ⅱ期临床试验（ACTRN12620000540910）正在计划中，推荐剂量为100 mg/d。 2. 2    调节固有免疫应答药物 2. 2. 1    EC-18    EC-18的化学名为1-棕榈酰-2-亚油酰-3-乙酰-rac-甘油（1-palmitoyl-2-linoleoyl-3-acetyl-rac-glycerol，PLAG），是由Enzychem Lifesciences公司开发的一种合成单乙酰甘油二酯，其原型为天然存在于梅花鹿角中的生物活性分子。其通过作为模式识别受体（pattern recognition receptor，PRR）内吞运输加速剂，减少DAMPs释放，下调巨噬细胞炎症蛋白-2（macrophage inflammatory protein-2，MIP-2，又称CXCL2）和IL-6等促炎因子，阻断坏死性凋亡，从而减轻辐射引发的先天免疫过度激活及组织损伤［20］。EC-18于2018年3月获FDA授予快速通道资格。 Ⅰ期试验（NCT02532712）在健康志愿者中评估EC-18口服给药的安全性、耐受性及药代动力学特征，剂量范围内（500 ~ 4 000 mg）未出现严重不良事件。Ⅱ期CRIOM试验（NCT03200340）为两阶段、随机、双盲、安慰剂对照研究，结果显示2 000 mg EC-18治疗组的严重口腔黏膜炎发生率（45.5%）较安慰剂组（70%）显著降低，且可延迟阿片类药物使用，未出现药物相关严重不良事件［21］。 2. 2. 2    度司奎肽（dusquetide，SGX942）    度司奎肽是由Soligenix公司开发的一种先天防御调节剂，其PubChem数据库化合物标识符（compound identifier，CID）为71722017。该药物通过一种新颖的作用机制——与p62（又称SQSTM1）蛋白结合，调节先天免疫反应，影响DAMPs、PAMPs等介导的免疫激活过程，在控制过度炎症的同时增强细菌清除能力，其在临床前模型中可缩短严重口腔黏膜炎的持续时间［22］。 在对84名健康志愿者的Ⅰ期临床研究证实度司奎肽的安全性后，一项Ⅱ期概念验证试验（IDR-OM-01，NCT02013050）在111例头颈癌患者中进行。研究结果显示，1.5 mg/kg的度司奎肽将严重口腔黏膜炎的中位持续时间从安慰剂组的18 d显著缩短至9 d，在接受高剂量顺铂亚组中效果更为显著（从30 d缩短至10 d）［23］。此外，长期随访数据提示其在降低死亡率方面的潜在益处［24］。该药物获得FDA授予的快速通道资格，并被英国药监机构认定为“有前途的创新药物”。Ⅲ期临床试验（DOM-INNATE，IDR-OM-02，NCT03237325）旨在进一步确证其疗效，该研究虽在符合方案集人群中重现了Ⅱ期试验中观察到的积极结果，但意向性治疗人群中严重口腔黏膜炎持续时间的差异由于数据变异性较大无统计学意义。 2. 2. 3    布瑞拉菌素（brilacidin）    布瑞拉菌素是由Innovation Pharmaceuticals公司开发的一种完全合成型防御素模拟物，其作用机制在于通过调节cAMP通路，抑制磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）4和PDE3，调节免疫反应和炎症过程，协同发挥减轻促炎与增强抗炎的作用［4］。该药物的局部含漱制剂已获FDA快速通道资格，用于减轻头颈癌放化疗相关口腔黏膜炎。 一项多中心Ⅱ期临床试验（NCT02324335）评估了布瑞拉菌素含漱液的疗效与安全性。结果显示，布瑞拉菌素治疗组严重口腔黏膜炎发生率为42.9%，低于安慰剂组的60%。进一步对接受高剂量顺铂的患者进行亚组分析发现，布瑞拉菌素显示出更强的疗效，其严重口腔黏膜炎发生率显著降低至25%，而安慰剂组高达71.4%。 2. 2. 4    TISA-818    TISA-818是由艾缇亚（上海）制药有限公司研发的一种新型强效且高选择性的SIK抑制剂，其作用机制为靶向SIK2和SIK3亚型。该药物通过抑制SIK活性，解除对CREB/CRTC通路的抑制，进而促进抗炎因子（如IL-10）表达并抑制促炎因子（如TNF-α、IL-6）表达，从而在上游节点调节免疫平衡。目前，一项评价TISA-818含漱液安全性与有效性的随机、多中心、剂量递增的Ⅰ/Ⅱa期临床研究（CTR20242964）已启动。 2. 3    抑制炎症信号药物 2. 3. 1    靶向NF-κB药物 2. 3. 1. 1    IZN-6N4    IZN-6N4是Izun Pharmaceuticals公司开发的一种多植物来源的复合制剂，其活性成分来源于西洋接骨木、积雪草及紫锥菊的提取物。尽管其为天然提取物复合物，但该制剂通过多靶点作用机制干预RIOM，其中核心途径为抑制NF-κB信号通路的过度激活，下调下游促炎因子表达，减轻黏膜组织的炎症反应与氧化损伤。 一项多中心、随机、安慰剂对照的临床试验（NCT01400620）评估了IZN-6N4含漱液在头颈癌放化疗患者中的效果，其在美国和以色列两国12个中心纳入110例患者，放疗期间使用试验药物或安慰剂含漱（3次/d）。结果显示，IZN-6N4治疗组患者在放疗期间口咽疼痛程度显著减轻，严重口腔黏膜炎发生率呈下降趋势，虽无统计学意义，但显示出临床获益倾向。 2. 3. 1. 2    可乐定贴片（validive）    可乐定贴片是Monopar Therapeutics公司开发的局部缓释制剂，其活性成分可乐定作为α2-肾上腺素受体激动剂，可抑制NF-κB信号通路活化，减少促炎细胞因子产生。 在一项Ⅱ期临床试验（NCT01385748）中，183例头颈癌患者被随机分配至安慰剂组、50 μg或100 μg可乐定贴片组。结果显示，可乐定贴片组严重口腔黏膜炎发生率为45%（安慰剂组为60%），其发生的中位累积辐射剂量阈值提高至60 Gy（安慰剂组为48 Gy），中位发病时间延长至45 d（安慰剂组为36 d）；在安全性方面，可乐定贴片组恶心发生率为49.6%（安慰剂组为71.0%），吞咽困难发生率为32.8%（安慰剂组为48.4%），而可逆性低血压发生率为6.7%（安慰剂组为1.6%）［25］。 2021年Monopar公司启动了Ⅱb/Ⅲ期VOICE试验（NCT04648020），计划招募260例口咽癌患者，以进一步验证可乐定贴片预防严重口腔黏膜炎的效果。然而，在2023年进行的中期分析显示，其未达到预设的疗效阈值（严重口腔黏膜炎发生率绝对差异≥ 15%）［26］，故公司决定终止该临床试验并停止其后续开发。 2. 3. 1. 3    瑞巴派特（rebamipide）    瑞巴派特具有多重作用机制，其核心机制在于通过激活负向免疫调节因子UBASH3B的磷酸酶活性，抑制T细胞受体下游NF-κB等炎症通路过度活化，减少促炎因子产生；其还具备直接抗氧化作用，可清除羟基自由基，并抑制炎症细胞产生ROS。 2017年，Yokota等［27］的剂量探索研究确立了4%为瑞巴派特含漱液的最佳使用浓度。同年Chaitanya等［24］研究证实，该含漱液可显著延迟口腔黏膜炎发病时间3.5 d，并降低其严重程度。2024年一项Ⅲ期随机临床试验（NCT04685395）显示，瑞巴派特在预防严重口腔黏膜炎发生率方面与苄达明相当，二者均能有效阻止4级黏膜炎发生，但瑞巴派特在减轻黏膜炎严重程度方面表现更优，且不良反应（主要为恶心）易于耐受［28］。 2. 3. 2    靶向PRR药物    GM-1111是一种合成糖胺聚糖衍生物，其通过拮抗细胞表面和基质中广泛存在的硫酸乙酰肝素，干预先天免疫信号传导。辐射损伤导致组织释放DAMPs，其需与硫酸乙酰肝素结合才能有效激活下游的PRR及炎症信号通路。GM-1111通过竞争性抑制这一结合过程，破坏信号复合物形成，减弱下游事件并抑制促炎细胞因子（如IL-1β、IL-6、IL-12和TNF-α）表达［29］。 临床前研究在辐射诱导的小鼠口腔黏膜炎模型中验证了GM-1111的疗效。在单次照射模型中，GM-1111显著降低舌背溃疡面积和组织学损伤评分。在更接近临床的分次照射模型中，GM-1111表现出剂量依赖性的保护效应，每日给药能有效减轻黏膜炎的严重程度，但隔日给药方案无效，提示需维持一定的药物暴露水平。GM-1111并未削弱放疗的抗肿瘤效果，在人头颈癌异种移植模型中甚至观察到一定的肿瘤抑制作用［30］。 2. 4    促进细胞增殖修复药物 2. 4. 1    TK-112690    TK-112690又称TK-90，是Tosk公司研发的一种小分子尿苷磷酸化酶抑制剂，其作用机制在于通过抑制该酶活性，减少尿苷分解代谢，提升体内尿苷的生物利用度。尿苷作为合成RNA和DNA的关键前体物质，能为口腔黏膜上皮细胞快速增殖提供充足的“建筑材料”，促进黏膜的再生与修复。 一项纳入24例接受放疗的头颈癌患者的多中心、随机、安慰剂对照、评估者设盲的Ⅱ期临床试验（CTRI/2022/06/043203，NCT05658016）初步验证了TK-112690的疗效。该研究结果显示，静脉给予TK-112690（45 mg/kg）组的严重口腔黏膜炎发生率（第7周为0%，第9周为8.3%）较安慰剂组（第7周为50%，第9周为75%）显著降低，且持续时间显著缩短；该药物安全性良好，不良事件主要为1级发热和输液反应，未出现3级以上相关毒性［31］。基于这一积极结果，一项旨在进一步优化剂量的Ⅱa期开放标签研究（CTRI/2023/11/060212）也已启动。 2. 4. 2    CV-1153    CV-1153是由Maxim Pharmaceuticals公司开发的一种半胱天冬酶抑制剂，通过双重机制治疗RIOM；其抑制Caspase-3，减少辐射诱导的黏膜上皮细胞凋亡以维持组织完整性，以及抑制Caspase-1介导的炎症小体活化，降低IL-1β等促炎因子水平，从而减轻炎症反应。 一项早期临床前研究探索了CV-1153的可行性，其目标包括明确辐射所致凋亡的时程，评估口腔局部渗透性，在动物模型中验证抑制细胞凋亡的效果，并合成11种类似物及立体异构体进行活性优化。但该药物未能推进至临床研究阶段。 2. 4. 3    瑞威西利（riviciclib，P276-00）    瑞威西利是由Piramal Enterprises公司开发的小分子CDK抑制剂，其可将细胞阻滞在G1/S期转换阶段，特异性抑制CDK4-cyclin D1（CCND1）复合物及CDK9-cyclin T1（CCNT1）介导的RNA聚合酶Ⅱ依赖性转录［32］。CDK9敲低能引起G1/S期阻滞及相关分子变化，在RIOM中可抑制增殖迅速的受损细胞，减少坏死和炎症性凋亡，从而减轻组织损伤［33］。 一项早期Ⅰ/Ⅱ期试验（NCT00899054）旨在评估瑞威西利联合放疗在晚期头颈癌患者中的安全性与最大耐受剂量，为后续研究奠定基础。另一项Ⅱ期单臂试验（MONARCH，NCT00824343）则探索其作为单药治疗复发性或转移性头颈癌的效果与安全性。一项设计为多中心的Ⅱ/Ⅲ期临床试验（NCT01903018）评估了瑞威西利联合放化疗方案在延迟局部晚期头颈癌患者严重口腔黏膜炎发生时间方面的作用。该研究的Ⅱ期部分为单臂设计，旨在初步评估疗效；Ⅲ期部分计划为随机、评估者设盲的确证性研究。尽管这些试验已完成患者招募，但其关键结果尚未正式公布，瑞威西利的确切疗效和临床应用前景仍待明确。 3 放射性口腔黏膜炎小分子靶向药物研发的关键挑战与展望 RIOM小分子靶向药物研发的关键挑战如下。①RIOM涉及多通路构成的复杂分子网络，具有高度冗余与代偿特性，导致针对单一通路（如NF-κB或COX-2）的药物易因旁路信号代偿而疗效受限，甚至出现“脱靶”现象，这也部分解释了多个候选药物在Ⅱ期与Ⅲ期临床试验结果之间的不一致性。②疗效评价标准不统一。目前不同研究采用的临床终点各异（如严重口腔黏膜炎发生率、持续时间或患者报告结局等），导致药物间疗效难以开展横向比较。③给药途径存在局限，且患者个体差异影响治疗效果。静脉给药系统暴露充分，但便利性不足；口服给药易受胃肠道功能影响；局部给药虽可靶向病灶并降低全身毒性，但在口腔环境中的覆盖度、滞留时间及局部耐受性仍是待解决的技术难点。可乐定贴片的研发终止表明，若局部递送技术未能带来显著的疗效优势，同样难以成功。此外，患者在放疗方案、联合治疗及遗传背景等方面的异质性，要求未来的临床试验进一步细化患者分层。④不影响肿瘤治疗效果是辐射防护剂的根本原则，必须在临床应用中长期监测药物对肿瘤局部控制率及患者生存的潜在影响。 为应对当前挑战，RIOM小分子靶向药物的未来研发应聚焦于策略创新与系统整合。①深化靶点机制研究，推动新型药物开发。研发重点需超越NF-κB等经典通路，转向更上游的调控节点，如靶向SIK等新兴免疫调节节点的TISA-818或探索涉及铁死亡等新机制药物（如MIT-001），从而为辐射损伤的防治提供新视角。同时，探索可用于预测疗效和预后的生物标志物，是实现个体化精准治疗的关键路径。②多靶点药物设计与联合治疗策略。鉴于单一靶点药物的局限性，多靶点药物与联合治疗策略将成为重要发展方向。未来应优先开发具有多通路干预能力的药物，如同时调控氧化应激与炎症反应的RRx-001或探索抗氧化剂、抗炎药与促修复药物（如TK-112690）的合理联用，通过多环节协同阻断RIOM的病理进程。③新型药物递送系统的应用。为解决局部给药的生物利用度与耐受性问题，新型制剂技术（如纳米制剂、黏膜黏附制剂、脉冲释放制剂）将广泛应用。④优化研发工具与审评机制。借助口腔黏膜类器官等先进模型，可更真实地模拟人体RIOM发生过程，提升药物筛选与评价效率。加强学术界、工业界与监管机构的沟通协作，共同确立科学合理的临床开发路径与审评标准，将有力推动高效、成功的新药研发。 4 结语 RIOM小分子靶向药物的兴起，标志着RIOM治疗理念从被动对症支持向主动精准干预的重大转变。当前研发策略主要立足于RIOM的多阶段发病模型，针对起始阶段的氧化应激、信号放大阶段的炎症风暴及溃疡期的上皮修复障碍等核心环节进行药物设计，展现出良好的应用前景。然而，该领域仍面临复杂病理机制、临床评价标准不一、局部给药技术局限及与抗肿瘤效果平衡等多重挑战。未来研究需致力于深化靶点机制探索，建立更可靠的生物标志物与疾病模型，积极推动多靶点协同干预和个体化治疗策略的实施。通过跨学科合作与转化医学的深入发展，RIOM的小分子靶向治疗有望取得根本性突破，最终为提升头颈部肿瘤患者的放疗耐受性与生活质量开辟新途径。 参考文献  略 引用或转载请注明出处

2024年，随着全球政治、经济环境的动荡，生物医药行业呈现更多的市场不确定性，投融资领域也存在着诸多波动。在此背景下，一级市场面向AI、自免、罕见病、孤儿药等细分领域深入挖掘，并出现了一些新趋势和新动向；项目创始人开始重新审视自身商业价值，更理智地潜行至前沿技术的跨界合作、并购与出海的抉择、协同模式的创新等“深海区”进行探索和实践；投资人则持续关注，审慎出手。无论政策红利还是资本市场都更加务实，也都更加青睐“核心技术+商业模式创新”的初创项目和企业。在此瞬息万变的市场环境下，生物医药创业型企业如何布局未来发展方向，生物医药投资人和产业资源人如何确立投资方向和分配自有资源，已然成为亟待解决的问题。 第16届上海生物医药投融资峰会暨复旦生物医药创新发展论坛近期召开 10月23日，由上海市生物医药科技产业促进中心联合复旦大学张江研究院、上海市宝山区科学技术委员会共同主办的“第16届上海生物医药投融资峰会暨第五届复旦生物医药创新发展论坛”在宝山成功举行，峰会以“瞬息万变•坚守、沉淀与价值创造”为主题，围绕细胞基因治疗、AI制药、核酸、GLP-1等前沿创新领域，聚焦行业动态、投资、并购、出海等热点话题，汇聚300+来自头部科研机构、投资机构、咨询机构以及生物技术与医药创新企业的领军人物，共同探讨生物医药行业在宏观经济、国家政策和突破性技术等多重因素影响下所仍坚守的初心和价值观，从全球化格局出发提升行业认知和应变能力，探索业务合作发展机遇。活动得到上海市生物医药投融资发展联盟、上海技术交易所生物医药专板、上海市生物医药行业协会、火石数链，以及中国建设银行股份有限公司上海张江分行和中国邮政储蓄银行上海宝山区支行等机构的大力协作与支持。上海市科技工作党委副书记王宇、中国科学院院士、复旦大学化学与材料学院院长、上海吴淞材料实验室主任赵东元出席活动并致辞。 峰会致辞 王宇副书记在致辞中指出，近些年，新靶点、偶联技术、包括RNA疗法在内的细胞和基因疗法、放射性药物、新型递送技术、人工智能、大数据等前沿生物科学技术被广泛应用于新药研发，且国内逐步从ME-TOO为主向FIC和BIC类药物研发与制造升级。上海是生物医药领域科技创新的前沿阵地，正在加快向世界级生物医药产业高地迈进。在这样的氛围下，上海生物医药投融资峰会借助16年的深耕细作和探索开拓，通过搭建生物医药项目方和投资方的对接平台，营造集思广益、畅所欲言的“沉浸式交流”，从而有助于生物医药领域的项目创始人和投资人深刻理解和把握市场环境，促成项目方和不同产业资源要素之间的跨界融合，助推生物医药领域“政产学研医用资”之间的信息传递，为生物医药未来开拓产业成果、搭建良好的生态环境、更好地实现创新价值而不断积蓄力量、稳步向前。 上海市科技工作党委副书记王宇致辞 赵东元院士在致辞同时也透露了他在功能介孔材料领域的最新研究成果及其在传感器、化妆品、美妆、血液透析等生物医药相关领域的产业化应用信息，同时他强调了生物医药新技术研发、临床试验、市场推广、企业与企业之间联合研发、战略合作与国际合作及融入全球创新大生态的重要性和当前最新发展趋势。 中国科学院院士、复旦大学化学与材料学院院长、上海吴淞材料实验室主任赵东元致辞 峰会会议内容回顾 峰会现场，宝山区科技创新开发管理委员会相关负责人介绍了当前宝山区的生物医药产业创新发展环境。 宝山区科技创新开发管理委员会副主任曾冬冬介绍区域生物医药产业发展环境 本次活动广泛邀请了企业、投融资、情报机构等各领域的演讲嘉宾，围绕“看项目：创新、融资、沉淀伴行成长”和“看大势：投资、并购、出海与合作发展”主题和各细分领域的相关话题以不同角色的差异化视角展开，剖析生物医药投融资项目当前的实践和进展，并揭示其未来的趋势和动向。 原上海市生物医药科技发展中心副主任任大伟主持投融资峰会 复旦大学张江研究院常务副院长胡建华主持创新发展论坛 沙利文大中华区医疗行业高级咨询总监郭菁女士分析了中国生物医药行业的发展前景。她以中国创新药的行业发展数据为支撑，指出中国创新生物医药的行业潜力和最主要驱动力是医疗市场人群存在大量未满足的需求，并给出了探索思路。 她认为，中国创新生物医药产业是近20~30年间才发展起来的，90年代大量科学家回国为研发创新产品做了铺垫，2015年前后，早期研发、成药后的产品才开始陆续上市，722事件对于整个中国生物医药市场转变的影响非常显著，目前中国正处于生物药迅速发展期和细胞基因治疗产品起步期兼顾的创新产品快速发展时期，大量新疗法和新产品开始真正涌入中国市场。整个中国虽然已是全球第二大规模的生物医药市场，但人均医疗支出和个体人群愿意为生命健康所付出的成本仍很低；国家医保支付条件和集采机制使医疗患者获益，但人均医疗费用仍在很大比例上用于支付足够便宜的传统药，很多新药和新疗法并没有真正惠及大众，因此真正解决临床患者的愈后仍然是巨大的挑战；同时，创新产品也面临集采和医保降价所带来的风险，但行业潜力是医疗市场人群存在大量未满足的需求，这仍然是可以拉动生物医药产业的最主要驱动力。 从生物医疗占比来看，抗肿瘤药物、消化道和代谢类药物是全球和中国的主要大板块，其次是全球疾病负担逐步增长的慢病相关治疗产品（包括心血管、神经系统及呼吸系统疾病），这也将是未来研发不断探索的新方向；以靶点为导向的药物研发出现显著性突破，新的疾病领域和未解决的临床需求是未来市场快速发展和起势的板块。2018~2020年，大量研发依然聚焦在化药领域，约占60%的临床开展数量；2021~2023年末，基因疗法的临床开展数量约占15%，溶瘤病毒这种非常新兴但有各种风险挑战的产品也占到约11%，这种创新疗法，尤其是抗体和基因细胞创新疗法的出现，也证明中国正在快速追上，或者匹配这一阶段中国对于新质生产力和新产品研发以及创新能力提升的探索和追求。 研发到商业化是长期的过程，而产品最终如何面向市场真正实现支付，绕不开的话题就是医保谈判和集采。目前医保谈判还有比较高的降幅，而产品类型和类目也在不断扩大；另外，带量采购的平均价格降幅在50%，近两批集采降幅约60%。腾笼换鸟是对新药和创新型产品支付的价格转移，对集采的讲价和对传统产品的控费和控价是期待其能够带来更大的支付费用模式的转移。目前整个医保谈判预期的降幅降缓，考虑到国家整体支付能力还在转型和转变支付模式（如DRG和DIP）的过程中，研发型企业依然面临如何能够真正在临床试验设计上实现降本增效，临床推进如何做相应的调整和优化等。由于终端给予的利润空间至少在现阶段还是有限和存在风险的，因而还要建构有差异化的支付体系。无论是从研发还是从最终支付的结果上看，生物医药人、投资人，其实希望这种面向创新型产品和治疗方案转移的腾笼换鸟推进效率可以进一步加快。目前企业的应对策略主要在于研发能力的提升和早期临床试验设计和布局的优化等。 在整个资本市场的支持下，中国创新型生物医药的研发经历了快速发展期，2019~2022年，大量企业创造了新思路和新研发方向，但当时大量资本尤其是社会化资本的涌入，其实对整个市场产品的遴选缺乏比较严谨和审慎的评判标准；反而是2022~2023年资本市场面临寒冬时却出现了更多新的从国家政策维度出发的资本协同模式，比如国资和政府支持、产业和地方政府结合等，并且以不切实际的高估值去做冗余研究、探索高度重叠的临床试验和适应症群体的模式开始逐步减少，资本市场更愿意聚焦在真正有终端临床效益和以终为始的理性探索上。虽然市场近两年有一定回落，但也出现了多个破亿的大额融资去支持有价值潜力的公司完成相关的临床探索。现在资本市场对于早期探索也更为谨慎，出手也更为稳定，而且，整个投融资过程中，开始出现越来越多的新模式和新探索，不仅只有纯粹的资本投资模式，还有各种各样对生物医药产业集群的落地和支持，包括产投结合模式，这也是很多企业持续研发、探索以及持续融资的方向。 二级市场的上市趋势很大程度上是一级市场的指南针，也是一级市场表现和认知的反馈，上市过程中，投资人和券商对企业研发能力的评审机制和对产品价值的评估机制都有了更全面审慎的逻辑标准。从长期视角来看，生物医药作为国家重点发展的七大版块之一，回归到了更理性的时期。虽然估值回调，资本市场可能处于接近谷底的情况，但依然可以预期每年差不多有10~16家上市企业，特别是，热门潜力赛道或一级市场成熟度高的赛道在2023~2024年出现大量license-out交易。目前交易市场走向依然以生物药为主流，包括大量的ADC、基因疗法交易，而且这类交易一般都伴随大额订单，甚至是大额首付款和末次付款。整个创新发展趋势中，以双抗和ADC为例，双抗追求的是更多的创新型靶点布局和结构设计优化，从而保证减少或解决难成药问题；ADC对于靶点和传统药物结构的探索也在不断拓展中。2022~2023年，CGT企业还处于蓝图和早研阶段，近两年很多企业的产品已得到论证；iPSC赛道也相对具备了一定的成药性，其在细胞领域以及针对罕见病和抗肿瘤领域的探索，都是热门的投融资方向，一些企业有超亿元的融资行为，依然有很多投资人希望在这领域有所长期布局；核酸药物也是近两年投资人比较看重的板块，无论是小核酸通过化学改良修饰和递送系统优化从而增强整个产能和递送能力的相关产品研发，还是在mRNA领域做更多的适应症探索，都为整个核酸药物的发展带来了更多潜力性探索。另外，肿瘤和早期自免疾病经过一轮快速研发，也为很多待解决的需求进行了铺垫，包括更细分肿瘤类别的末线治疗和慢性病的中长期布局都值得关注。 沙利文大中华区医疗行业高级咨询总监郭菁女士分享观点 看项目：创新、融资、沉淀伴行成长 信念医药集团早研副总裁吴侠先生介绍了企业开展罕见病领域研发的经验和感受。他提到信念集团的主要特点：1）创新的载体递送系统；2）多元化的产品管线（罕见病和慢性病管线布局各占一半）；3）自主的生产平台（能够满足欧盟和美国商业化药物生产需求）。他特别指出，其实罕见病患者是非常大的群体，基因治疗是目前治疗罕见病最可靠的方法；基因治疗是针对致病基因进行治疗，可达到一次性治疗，长期有效。信念在基因治疗罕见病领域拥有很多先发经验。 信念医药集团早研副总裁吴侠分享罕见病领域项目进展 尧唐（上海）生物科技有限公司商业发展及投资者关系副总裁林剑先生从其被视为第四代基因编辑技术的碱基因编辑技术出发，分享了他们的经验。尧唐从2021年创立后，历经三次融资，于2024年3月成功拿到国内首个LNP递送系统的体内基因编辑产品IND批件，从而正式成为国内首家、全球第三家进入正式I期临床的公司，标志着在这一领域保持全球竞争力的开发进度，且迄今为止，尧唐已开启四项人体临床试验，涉及三款自主开发的产品，在体内基因编辑领域的临床产品数同样保持全球领先。 创始团队在这一赛道深耕多年，也于2024年建立了拥有全球视野的顶尖专家团队（Tony W. Ho等）；公司首发管线聚焦转甲状腺素蛋白淀粉样变病（ATTR），该适应症在全球和中国的潜在病人数非常庞大，该款产品已于2024年3月获得IND批准，目前正在I期临床入组阶段；管线产品YOLT-101针对PCSK9靶点的高胆固醇血症（FH）患者，2024年4月完成了IIT FPI，目前正在准备申报I期临床IND，中国权益以10.35亿人民币交易对价许可给了中国心血管龙头公司深圳信立泰（股票代码 002294）；YOLT-203用于治疗原发性高草尿酸症（PH1），是全球首个进入到临床阶段治疗该疾病的体内基因治疗产品，并于今年9月同时获得FDA的孤儿药认证（ODD）和儿科罕见疾病资格认证（RPDD），进一步巩固了该药物在罕见病治疗领域的潜力与重要性。公司未来发展方向会逐渐把管线布局的重心从罕见病延伸至常见代谢及心血管疾病等。 尧唐（上海）生物科技有限公司商业发展&投资者关系副总裁林剑分享管线进展 浙江迈同生物医药有限公司联合创始人及高级副总经理兼首席商务官张士云先生分享了迈同生物源头创新的肿瘤靶向1类创新药的管线进展。迈同生物由多名海外高校学者和中科院院士于2020年共同发起创立，创始人杨继斌拥有三十年以上的管理经验，曾承担过近30个化药新药和仿制药的研发和生产，其创新药研发覆盖从生物学发现到临床研究、IND申报注册、药学研究、成药性评价和药理毒理研究、计算机辅助药物设计等各大主流平台。目前，迈同生物聚焦于肿瘤代谢异常致癌靶点的全新小分子抑制剂开发，其针对IDH1突变体靶点的IDH1抑制剂主要适应症包括脑胶质瘤、AML、黑色素瘤、胆管癌，目前已进展到I期临床阶段；另外，IRG1抑制剂主要针对多种肿瘤，已进入候选药物评价阶段。迈同团队创始人在国际上率先发现IDH突变致癌机制，使IDH靶点成为可成药靶点，且拥有自主知识产权，已申报两项PCT全球权益，是中国首个由创始人团队从源头创新发现靶点的致癌机制、自主设计小分子抑制剂、完成成药性研究并推进到临床的创新药。 浙江迈同生物医药有限公司高级副总经理兼首席商务官张士云分享管线进展 数因智科高级副总裁、化妆品事业部总经理裴鹏先生分享了他们的项目进展：创始团队由AI+RNA专家、中科院生物药全国重点实验室副主任袁野教授领衔，拥有深厚的学术背景和丰富的科研转化经验，成功开发了高效且成本优势明显的基于AI+纳微高通量实验轮动体系的高价值RNA分子设计平台，不仅可加快研发效率，同时拥有自研全球领先的核酸涂抹皮肤递送系统，可针对多种皮肤未满足适应症及功效实现在医药和医美化妆品领域的快速产品化。 AI和RNA分别获得了2024年诺贝尔物理学奖和生理学或医学奖，也是国际最热门的生物医药创新方向之一。GPT4.0验证了AI在文本理解和生成方面的卓越表现后，AI技术的快速发展以及生物信息数据在二代测序和高通量多组学等新技术推进下的快速积累，为数因智科AI+生物大语言模型有效处理大量生物学数据奠定了基础，促成数因智科利用其独有的纳微高通量湿实验技术设计出高价值RNA分子，从而形成了生物医药设计的新范式。数因智科聚焦全球万亿级的皮肤适应症活性成分市场，利用siRNA技术实现精准基因调控，相较于传统小分子或多肽成分，能提升百倍效力，满足客户对高效活性成分的需求。 在商业化方面，其小核酸精准抑制的基因技术已成功应用于多个皮肤适应症的创新性靶点和分子设计，目前已与20多家生物医药公司展开研发合作，且自有核心管线已推进至临床前阶段；医美方向首款可皮肤涂抹递送的siRNA美白分子，年初已完成药监局认证并成功上市，同时在抗衰、抗敏修复、防脱、去油、白转黑等更多医美化妆品高价值功效方向均已布局相应管线，将于今年底至明年有望完成研发并推向市场。未来数因智科基于AI+RNA的算法可以跨模态学习并预测，构建以RNA为训练中心的数字生物大模型，可以辐射小分子、蛋白质等多模态分子设计；应用场景也将覆盖到护肤品、医美、制药、合成生物学等更多领域，拥有巨大商业化价值。 数因智科高级副总裁、化妆品事业部总经理裴鹏分享项目进展 上海跃赛生物科技有限公司代理首席执行官陈丽娟女士分享了跃赛生物的项目进展和积累沉淀的丰富经验。她指出，由于传统药物、小分子或抗体在神经系统疾病治疗中存在较高风险，因此许多研究者和投资者对投入这一领域持谨慎态度。然而，随着干细胞技术的发展，尤其是多囊干细胞（如胚胎干细胞ESCs和诱导多能干细胞iPSCs）的应用，为治疗神经系统退行性疾病提供了新的希望。这些干细胞具有无限增殖的能力，但同时也存在较高的成瘤性风险，跃赛生物创始人拥有人多能干细胞神经分化领域的丰富国际经验，在开发相关产品时特别注重这方面的风险研究与控制。 目前，干细胞在神经系统疾病治疗中的应用正在逐渐增加，占所有干细胞临床研究数量的约23%。这些疾病通常伴随着大量神经元的死亡且无法再生，因此随着年龄增长，神经元丢失可能导致疾病，如帕金森病、阿尔茨海默病（AD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）等。这些疾病的治疗机制相对明确，例如帕金森病是由于多巴胺能神经元的死亡引起的，通过移植替代这些细胞有望逆转疾病。 许多公司正在开发不同的干细胞治疗管线，包括使用细胞营养因子或细胞替代方法、使用外源性和体外培养细胞移植（跃赛采用此法）以及通过内源性编程来治疗和挽救受损细胞。跃赛生物具备业内独有的人多能干细胞神经分化及细胞治疗技术平台，并拥有自体和异体两种细胞来源的产品。在帕金森病的治疗中，干细胞移植有望实现疾病逆转，所移植的细胞可以直接替代死亡细胞。例如，使用人胎脑组织进行的移植治疗。虽然存在伦理挑战和成药性挑战，但近年来随着干细胞技术的发展，已出现了不依赖于堕胎胎儿的稳定细胞来源，使得这一领域研发和投资变得火热。一些公司已展示了干细胞治疗的积极疗效和良好的安全性，如跃赛生物管线产品所对标的美国Bemdaneprocel产品因良好的临床疗效而被拜耳公司收购。跃赛生物的干细胞治疗产品管线还布局到了癫痫症和阿尔茨海默病等其他神经系统疾病。美国Neurona公司在癫痫症上相关产品的临床研究中也已展示了显著疗效，通过移植细胞显著降低了患者的发病频率，并改善了认知和记忆功能。 干细胞治疗的成功关键在于工艺优化，包括细胞来源的选择、介导因子的优化、编程和分化过程的控制，以及克隆挑选和质量控制。成瘤性是药监局非常关注的问题，因此质控必须做到最高标准。此外，还需要确保细胞身份、纯度、活率和疗效的明确性。一些公司已建立了技术平台来克服干细胞治疗的工艺和临床开发挑战。例如，分化平台可以确保获得脑内不同类型和亚型的细胞，而高通量谱系平台（SISBAR）可以帮助解析整个分化过程，确保工艺稳定性。基因编辑技术平台可以提供敲除等服务，而GMP级别的构建平台则确保了成瘤性的严格控制。 在临床研究方面，干细胞治疗进展包括长期存活数据和行为学的改善。一些公司已经提交了美国和中国的IND申报资料，并希望在年底或明年初获得批件。此外，与医院的合作、患者库的建立以及手术模拟实验的进行都是确保干细胞治疗成功的重要因素。 上海跃赛生物科技有限公司代理首席执行官陈丽娟分享经验 艾提亚（上海）制药有限公司创始人兼董事长顾铭女士分享了她们专注于炎症和纤维化疾病新型多肽治疗药物研发与商业化的创新经验。她的创业理念是追求早期有收入和盈利，以尽早满足企业作为盈利性主体的本质需求。顾铭女士与瑞典团队合作，采用股权方式共同创建公司，专注于原研创新，并在中国申请了自主知识产权。公司管理团队包括四位合伙人，其中：CBO Lars Öhman负责许可交易，他有丰富的帮助瑞典Biotech公司与国际顶级药企达成授权许可交易的商务经验；CMO Anders Karnell负责公司新药项目的临床战略制定和临床研究，他曾担任默沙东瑞典CMO；COO茹辉，负责公司的整体运营。艾缇亚在瑞典建立了临床试验运营团队，开展新药项目在欧盟的临床试验研究。 艾提亚制药的产品线聚焦新药板块，其中：TISA-818新药项目急性呼吸窘迫综合征（ARDS）适应症的II期临床试验已入组预期患者的35%，特发性肺纤维化（IPF）适应症已完成欧盟I期临床试验，其放化疗引发的重度口腔黏膜炎适应症的Ib期患者临床试验在进行中。公司选择适应症的出发点侧重于未满足的临床需求，如ARDS和IPF，这些领域全球新药研发难度大且市场容量也很大。 在商业模式上，公司设计了两种策略：一是在国内独立开展主营管线的临床试验并取得NDA，以实现产品收益；二是将主营管线的海外权益授权许可给海外药企以实现海外收益，同时将非主营管线的全球权益均授权许可给国内外药企以获得早期收益。公司在成立后第三年即与国内头部药企达成授权许可合作，已获得首付款并将持续获得里程碑付款。 截至目前，艾缇亚制药已取得8个临床批件，个别管线已完成I期临床试验，并于2024年上半年完成了5800万的A轮融资，由国科投资领投。公司计划在2027年申报IPO，但首要目标是成为一家专注于原研创新研发、具有盈利属性和旺盛生命力及彪悍战斗力的原研药创新制造企业。 艾提亚（上海）制药有限公司创始人/董事长顾铭女士分享项目经验和进展 看大势：投资、并购、出海与合作发展 上海科技创业投资股份有限公司副总经理吴杰先生从投资视角分享了当前大环境下的生物医药投资决策。他引用兰小欢教授《置身事内》一书的洞察发现，从1994年分税制改革出发（中央财政收入占比从1993年的约22%提高到1994年分税制改革后约55%），阐述了“土地财政”和“土地金融”的背景，以及结构性改革（新阶段、新格局、新理念）进入深水区的现状，并从“往哪投、投什么、怎么投”三个维度对当前投资环境进行了系统阐述。从行业发展趋势看，仍然存在创新、合作与规范、控费并行之间的结构性问题；从行业投资趋势看，“资本寒冬”的大环境下，生物医药领域的投资理性中仍然夹杂不理性。924新政是货币、地产、金融和市场等多方面的组合拳，具有从土地财政向股权财政转变的里程碑意义，其核心理念是盘活二级市场，带动一级市场，有效促进经济发展。 他认为，“往哪投”要关注有一定确定性的周期性问题，投资要面向能够使产业周期、投资周期和退出周期形成共振的方向：针对投资遇冷的“逆周期”细分行业，建议关注有稳定的真实临床需求（如DRG改革带来的住院手术门诊化）、有并跑的差异化技术创新能力的项目（如基于新靶向递送平台的小核酸项目）布局；针对刚开始关注的跨周期细分行业（如农业+合成生物学等），建议关注有战略需求、底层技术的项目；他还分享了“投什么”的“三最”、“七高”和“一低”标准，以及“怎么投”的投资策略和自身投资团队当前所关注的一些重点领域、方向和投资案例等。 上海科技创业投资股份有限公司副总经理吴杰先生分享投资逻辑观点 星桥资本副总经理郭恺女士站在企业融资角度，分析了当前大环境下的医疗器械投融资趋势与融资节奏把控，对最近发布的“国九条”以及“并购六条”，从政策层面鼓励企业不以单纯的IPO为目的建立自身的企业发展规划，并鼓励和支持企业在有机遇时参与跨行业并购。她提到，如何能让二级市场的活跃度、繁荣度提升起来，传导到一级市场，形成常态、正向的金融体系还需要多角色多方面的共同努力。她指出： 在医疗健康领域的投融资方面，过去三四年行业经历了显著起伏。根据2023年全球医疗健康领域的投融资分析报告，全球医疗健康产业的吸金能力进一步萎缩，总融资规模回落至2019年的水平，单笔融资金额在1亿美元以下的中小额融资成为主流，而单笔融资超亿美元的事件占比下降至5%以下，这表明资本市场对医疗健康领域的投资变得更加谨慎，更倾向于小步快跑的投资方式。在中国，医疗器械行业也经历了类似的趋势。2020年至2021年，医疗器械行业一级市场融资事件和上市情况显示，尽管融资事件数量有所增加，但融资总额却有所下降，这可能反映了市场对于医疗器械行业的投资更加注重质量和效率，而非单纯的数量增长。 在政策方面，中国政府对医疗行业的监管政策也在不断调整。例如，医保控费、集采政策以及医疗反腐等政策的实施，对医疗器械企业的发展和融资环境产生了重要影响。这些政策的调整使得企业在产品开发、销售和市场策略上需要更加精细化和战略性地思考。 在创新方面，中国医疗器械行业在创新医疗器械产品方面取得了显著进展。从2020年1月1日至2023年6月6日，我国共审批通过了400个创新医疗器械产品，其中国产产品占比94%，显示了国产医疗器械产品结构正在向高端创新化方向持续调整。对于企业而言，应对这些变化的策略包括：1）坚持创新，尤其是有临床获益的创新，这仍然是获得资本市场和临床端认可的关键；2）重点关注现金流管理，进行内部优化调整，以适应时代的发展和企业生存的需要；3）考虑将并购作为企业发展的策略之一，尤其是在资本市场下行期间，并购可以成为企业快速成长和资源整合的有效手段；4）积极应对集采政策，对于有能力实现批量生产的头部企业，集采可能成为加速企业发展的机会；5）考虑出海战略，随着国内市场的竞争加剧，国际化成为企业发展的新趋势。根据企业的不同发展阶段和市场定位，制定相应的策略，以适应资本市场的环境和企业内部的需求。综上所述，尽管医疗领域的投融资环境面临挑战，但通过创新、优化管理、并购、出海等策略，企业仍然有机会在变化的市场环境中找到成长的空间。 星桥资本副总经理郭恺分享医疗器械投资趋势和进展 和黄医药执行副总裁崔昳昤女士为行业都很关注的创新药出海话题带来了新的战略视角观点，近年，和黄医药的呋喹替尼在美国FDA、欧盟和日本陆续获批上市，成为上海首个在美、欧、日三大市场获批的创新药，标志着中国创新药出海的重要里程碑。 她总结了中国创新药的出海背景，包括国家政策支持、行业自主创新能力的提升，以及中国在全球创新药开发中的地位（中国在全球范围内参与开发的项目数居全球第二位；2019年至2023年，中国新药申请数量显著增加，2023年成为新推出抗肿瘤药物最多的国家）；但同时，中国创新药在美国从I期临床走到FDA获批的成功率仅为1.7%，显示出创新药开发过程的高风险性，中国创新药的发展也面临多重挑战，包括研发靶点扎堆、临床资源挤兑和资本市场抢占，这些问题导致商业化的“内卷”。上述因素共同推动了中国创新药企的国际化进程，企业需要尽早考虑产品出海，而且创新药出海必须要在前端深入布局，需要满足的必备条件包括产品的安全性、创新性（差异化）、国际开发的可行性评估及策略等。这些条件是确保创新药能够成功出海并在国际市场上获得认可的关键因素。 在出海策略方面有多种模式，包括自主出海、借船出海和联合出海。每种模式都有其优缺点，企业需要根据自身的资源和能力来选择最合适的出海路径。例如，自主出海模式可以让企业独享商业化收益，但对企业的资源投入和国际化能力要求较高；而借船出海模式则可以减少当地政策壁垒，但可能面临跨文化沟通管理等问题。崔昳昤女士还强调了创新药出海面临的四大门槛：海外临床、生产制造、认证注册、市场销售。她认为，企业需要利用自身的长板，寻找合作伙伴的长板，以补足自身的短板。 在出海策略上，和黄医药选择了与国际药企合作的模式。2023年1月，和黄医药与武田制药签订了海外许可协议，武田制药获得全球独家许可，开展中国以外呋喹替尼所有适应证的开发、商业化和生产。这一合作为和黄医药带来了高达11.30亿美元的反哺，加速了其创新成果的正循环运作。和黄医药的呋喹替尼成功出海，不仅为中国创新药走向世界市场树立了标杆，也为中国生物医药产业的国际化发展提供了新的思路和策略。 和黄医药执行副总裁崔昳昤女士分享出海战略观点 宝予明制医疗器械服务集团CEO支援先生分享了他对当前医疗器械企业市场抉择的思考，并深入探讨了市场抉择的多个维度，分析了医疗器械企业在复杂多变的市场环境中如何做出战略决策。 他指出，医疗器械企业在做出市场抉择时，必须综合考量内外部因素。首先，企业需要深入了解自身的技术特征和技术优势，这可能涉及到企业自身是否真正拥有核心技术、制造工艺，以及如何利用这些优势与临床需求相结合。此外，企业还应考虑产品线布局、临床认可度以及销售端的市场发展前景。他提到，创新医疗器械进入发展期，企业在选择注册路径时，应考虑如何降低市场活动难度和加快速度，以及快速适应医疗器械场景的变化，如门诊手术的增加，以及真实世界研究在支持医疗决策中的作用等。 他认为，医疗器械企业首先需要认知自身的技术特征和技术优势，这些因素将决定企业在市场中的定位，以及是否能够成为某一品类的龙头企业。他强调了临床认可的重要性，早期获得医生和医院的认可对于产品的市场竞争力至关重要。此外，他还强调了企业销售端的重要性以及产品线的必要性，这些都是决定企业是否能够取得市场成功的关键因素。 在外部因素方面，他提到了医疗器械出海的重要性，以及东南亚市场对于中国医疗器械的法规要求和政策支持。这些信息对于考虑国际化战略的医疗器械企业来说非常有价值。他还强调了合规认证在医疗器械出海过程中的关键作用，包括产品安全有效性证明和行政上的注册审批流程等。他还探讨了海外市场的概念，指出地区间供求不平衡是推动医疗器械出海的主要逻辑。他提到，中国医疗器械产业链完整，具备出海潜力，但企业在出海时也需考虑当地的市场需求、价格和质量因素。这些都是企业在出海过程中必须尽早面对和解决的问题。 他提到了创新医疗器械进入发展期的趋势，及其在市场准入和推广方面的优势。最后，他强调了医疗器械全流程管理的重要性，包括组织内部的软体系建设和经验传承。他认为，企业通过不断交流和尝试，结合内外部因素，可以制定出有效的市场化实用策略。随着医疗器械行业的不断发展，企业需要不断适应市场变化，把握机遇，以实现可持续的发展。 宝予明制医疗器械服务集团CEO支援先生分享医疗器械企业市场抉择策略 中伦律师事务所合伙人孙瑜女士从战略视角深入探讨了新形势下生物医药企业的并购交易逻辑、路径和关注点。她首先指出，当前的IPO严管和退市监管力度的加大，以及上市公司投资价值的提升，是新形势下生物医药企业在考虑并购时必须关注的政策背景。她提到，近期的政策变化，如证监会的并购六条，为生物医药企业的并购提供了新的机遇，特别是对于非盈利性资产的收购和跨界并购。她强调，生物医药企业在并购过程中面临的挑战包括估值的包容性、大股东与创始团队的博弈、上市公司的资金状况、跨界并购的可谈性，以及并购非盈利性资产的问题。她通过分析具体案例，展示了非盈利公司如何通过并购获得二级市场的认可和资源。 在并购路径方面，她提到了多种可能的路径，包括生物医药企业借壳上市、A股上市公司之间的并购、并购基金买壳以及收购稀缺标的等。她特别提到了亿腾医药借壳嘉和生物的案例，认为这种创新与成熟的结合可能拉开新的篇章。她还提到，对于已上市的IVD公司，商业化能力强可以赋能给创新医疗器械公司。同时，她也提到了收购具有国家独立中药潜力的稀缺标的的可能性。最后，她建议生物医药企业在并购时，应该充分利用当前的政策红利期，抓住机会，通过并购重组实现价值链的重造和企业的发展壮大。 中伦律师事务所合伙人孙瑜解析生物医药企业并购新逻辑 生物医药行业如何应对 当前瞬息万变的市场大环境 在圆桌论坛环节，来自不同领域的资深人士就“生物医药行业如何应对当前瞬息万变的市场大环境”进行了深入探讨。圆桌讨论由上海复星医药产业发展有限公司BD部副总经理李梅女士主持，嘉宾包括上海科技创业投资股份有限公司副总经理吴杰先生、上海文周投资管理有限公司合伙人毕诚先生、宝予明制医疗器械服务集团CEO支援先生、星桥资本副总经理郭恺女士、中伦律师事务所合伙人孙瑜女士和中国建设银行上海市分行科技金融创新中心总经理董宣忠先生。与会嘉宾深入剖析生物医药行业当前面临估值虚高、产品管线同质化、融资回暖困难等问题，指出尽管目前资本市场处于振荡调整的阶段，但生物医药行业刚性需求尚未得到满足，预示着生物医药行业蕴含着广阔的未来前景。同时，医疗器械领域的研发保持较高的活跃度，反映出行业具备强大的适应性和自我调整能力。未来，相较于过度关注资本市场的周期性波动，生物医药企业创始人更应着眼于技术周期的演进以及市场潜力的深度挖掘，引领企业走向多样化的转型方向。 讨论中，现场嘉宾对当前资本市场进行了“测温”，普遍认为虽然有回暖迹象，但整体仍处于春寒料峭的状态，因而建议企业应保持谨慎乐观的态度，合理规划资金使用，以应对可能的不确定性。在谈到并购市场的活跃度时，嘉宾们指出，尽管资本市场有所回暖，但并购活动并未如预期那样批量发生，这背后的原因复杂，包括生物医药行业的长周期特性、估值问题、以及行业内部的整合需求等。嘉宾们建议，企业应更加关注自身的技术周期和市场前景，而不是单纯依赖资本市场的短期波动。 对于早期研发的科研人员和创业者，嘉宾们建议，应多与产业界和资本界交流，利用各自的专业性和资源整合能力，共同推动项目的成功。同时，创业者需要有清晰的自我认识，深刻了解自己的资源禀赋和特长，以及在企业发展过程中的灵活度和学习能力。 在并购估值方面，嘉宾们认为，估值的包容性需要建立在资产本身的可持续经营和盈利能力上。他们建议，卖方和买方应更多地从战略角度达成共识，而不是仅仅基于短期的财务数据。最后，嘉宾们强调，创业者应顺势而为，突破框架，创新为本，并奋力前行；同时，需要有长期积累的耐心，以及在技术生命周期内持续创新和改进的决心。 圆桌论坛交流：多名资深人士共探生物医药行业如何应对当前瞬息万变的市场大环境 结束语 投融资峰会至今已举办16届，为了促成生物医药领域项目向产业端的纵深发展，从2021年第13届会后发起成立“上海市生物医药投融资发展联盟”，开始转变办会思维，尝试以生物医药项目为核心，展开投融资生态圈的建设，至今共推出27期月度项目路演，与年度峰会相呼应，采用不同形式和主题，总计为关注生物医药和医疗大健康领域的投资朋友们推介超过200个不同发展阶段的项目，聚焦项目创始人和投资人，思考相同的问题和实践经验，促使更多项目有机会接触相匹配的投资方和产业资源，同时为关注生物医药和医疗健康的业界人士创造共同学习、挖掘项目、研判和助推项目的舞台空间，也为更多更好的产品落地和上市做出努力。投融资峰会汇聚了各种创新要素，包括园区/孵化器、CRO、CDMO、注册咨询机构等，同时也吸引了国投创业等在内的投资方参与，未来也会触及更多有利于生物医药项目和研发产业发展的主题。

每周药品注册受理数据，分门别类呈现，一目了然。（4.17-4.23）新药上市申请药品名称企业名称分类受理号Ⅲ价轮状病毒基因重配疫苗兰州生物制品研究所有限责任公司2.3CXSS1600009奥布替尼片北京诺诚健华医药科技有限公司2.4CXHS2200044马来酸吡咯替尼片江苏恒瑞医药股份有限公司2.4CXHS22000522.4CXHS2200053新药临床申请药品名称企业名称分类受理号AK112注射液康方赛诺医药有限公司1CXSL2300115AK127注射液中山康方生物医药有限公司1CXSL23001251CXSL2300114ASKG712注射液苏州奥赛康生物医药有限公司1CXSL2300068C019199片福建海西新药创制股份有限公司1CXHL23002011CXHL2300202CAStem细胞注射液北京泽辉辰星生物科技有限公司1CXSL23000911CXSL2300072CM326注射液康诺亚生物医药科技(成都)有限公司1CXSL23001221CXSL2300121CT041自体CAR T细胞注射液上海科济制药有限公司1CXSL2300059EOC237胶囊上海亿腾景昂生物医药科技有限公司2.2CXHL23002081CXHL2300209GSK4381562A注射液葛兰素史克(中国)投资有限公司1CXSL2300111HG004眼用注射液辉大(上海)生物科技有限公司1CXSL23000871CXSL2300088HHT109胶囊上海华汇拓医药科技有限公司1CXHL23001961CXHL23001971CXHL2300198HMPL-415S1胶囊和记黄埔医药(上海)有限公司1CXHL23001621CXHL23001631CXHL2300164HRS-2189片山东盛迪医药有限公司1CXHL23001851CXHL2300186HY004细胞注射液合源生物科技(天津)有限公司1CXSL23000541CXSL2300055HY-07170702软膏合肥医工医药股份有限公司2.3CXHL23001292.3CXHL2300128JMKX001149片浙江杭煜制药有限公司1CXHL23001371CXHL2300138JMKX003142片1CXHL23001331CXHL23001341CXHL2300135KY1702胶囊江苏康缘药业股份有限公司1CXHL23002121CXHL23002131CXHL2300214MDR-001片杭州德睿智药科技有限公司1CXHL23002151CXHL23002161CXHL23002171CXHL2300218NCR300注射液安徽中盛溯源生物科技有限公司1CXSL2300109NM1F注射液合肥天港免疫药物有限公司1CXSL2300117QLM3003软膏齐鲁制药有限公司2.1;2.2;2.4CXHL23001582.1;2.2;2.4CXHL23001592.1;2.2;2.4CXHL2300160RSS0343片瑞石生物医药有限公司1CXHL23001551CXHL23001561CXHL2300157SAL0120片深圳信立泰药业股份有限公司1CXHL23001401CXHL2300141SHR0302口服溶液江苏恒瑞医药股份有限公司1CXHL2300167SHR-1819注射液上海恒瑞医药有限公司1CXSL2300067TLL-018缓释片杭州高光制药有限公司1CXHL23001681CXHL23001691CXHL23001701CXHL23001711CXHL2300172TQB3473片正大天晴药业集团股份有限公司1CXHL23002191CXHL2300220W1302片中国医学科学院药物研究所1CXHL2300143Y-1注射液南京宁丹新药技术有限公司1CXHL2300210福瑞他恩酊苏州开禧医药有限公司1CXHL2300152甲苯磺酸ZG2001片苏州泽璟生物制药股份有限公司1CXHL23002051CXHL2300206卡度尼利单抗注射液康方药业有限公司2.2CXSL2300124孟鲁司特钠凝胶艾缇亚(上海)制药有限公司2.2;2.4CXHL23001222.2CXHL23001232.2;2.4CXHL2300124瑞基奥仑赛注射液上海药明巨诺生物科技有限公司2.2CXSL2300097塞来昔布胶囊（Ⅰ）上海上药创新医药技术有限公司2.2CXHL2300211肾衰宁胶囊云南雷允上理想药业有限公司2.3CXZL2300007双歧杆菌四联活菌散杭州远大生物制药有限公司2.2CXSL2300075司美格鲁肽注射液联邦生物科技(珠海横琴)有限公司3.3CXSL23001023.3CXSL2300103信迪利单抗注射液信达生物制药(苏州)有限公司2.2CXSL2300120盐酸曲美他嗪多释片越洋医药开发(广州)有限公司2.2CXHL2300176注射用AMT-151普众发现医药科技(上海)有限公司1CXSL2300101注射用ASKG915江苏奥赛康生物医药有限公司1CXSL2300116注射用BL-B01D1成都百利多特生物药业有限责任公司1CXSL2300136注射用BL-M11D11CXSL2300119注射用PRO1160普方生物制药(苏州)有限公司1CXSL2300134注射用RNK05047珃诺生物医药科技(杭州)有限公司1CXHL2300223注射用XNW27011上海信诺维生物医药有限公司1CXSL2300095注射用ZGGS15苏州泽璟生物制药股份有限公司1CXSL2300118注射用盐酸ZG0895苏州泽璟生物制药股份有限公司1CXHL2300207注射用紫杉醇阳离子脂质体石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司2.2CXHL2300199仿制药申请药品名称企业名称分类受理号6-[18F]氟-L-多巴注射液原子高科股份有限公司3CYHL2300016阿加曲班注射液吉林省东盟制药有限公司4CYHS2101983山东华铂凯盛生物科技有限公司4CYHS2101381阿哌沙班片迪沙药业集团有限公司4CYHS2101769福安药业集团宁波天衡制药有限公司4CYHS2000850艾司奥美拉唑镁肠溶干混悬剂成都苑东生物制药股份有限公司3CYHS21020943CYHS2102093氨磺必利注射液南京恩泰医药科技有限公司3CYHL23000103CYHL2300011奥美拉唑碳酸氢钠胶囊河北欣瑞未来科技有限公司3CYHS2101590奥美沙坦酯氨氯地平片华润赛科药业有限责任公司4CYHS2200255丙泊酚中/长链脂肪乳注射液西安力邦制药有限公司4CYHS21011754CYHS2101174醋酸艾替班特注射液成都圣诺生物制药有限公司3CYHS1700351非布司他片浙江亚太药业股份有限公司4CYHS21016664CYHS2101665氟[18F]妥西吡注射液北京欣翮医药科技有限公司3CYHL2300018氟比洛芬酯注射液广东嘉博制药有限公司3CYHS2200062氟维司群注射液四川汇宇制药股份有限公司4CYHS2101977复方电解质注射液（Ⅱ）石家庄四药有限公司4CYHS19005894CYHS1900588富马酸喹硫平缓释片江苏国丹生物制药股份有限公司4CYHS2102012格列吡嗪控释片扬子江药业集团有限公司4CYHS2101303琥珀酸美托洛尔缓释片广西厚德大健康产业股份有限公司4CYHS2101024雷贝拉唑钠肠溶片上海安必生制药技术有限公司4CYHS21020914CYHS2102092利伐沙班片翎耀生物科技(上海)有限公司4CYHS2101700孟鲁司特钠颗粒江西仁齐制药有限公司4CYHS2101966泊沙康唑注射液武汉启瑞药业有限公司4CYHS2102187屈螺酮炔雌醇片（Ⅱ）浙江仙琚制药股份有限公司4CYHS2101131瑞舒伐他汀钙片天地恒一制药股份有限公司4CYHS22002954CYHS2200296他克莫司软膏福元药业有限公司4CYHS22001964CYHS2200197硝苯地平控释片常州制药厂有限公司4CYHS2101950硝呋太尔制霉菌素阴道软胶囊北京金城泰尔制药有限公司4CYHL2300015溴夫定片湖南华纳大药厂股份有限公司4CYHS2102121盐酸氨溴索口服溶液黑龙江珍宝岛药业股份有限公司3CYHS2102335盐酸奥普力农注射液芜湖杨燕制药有限公司3CYHS2101826盐酸达泊西汀片江西制药有限责任公司4CYHS2102179盐酸二甲双胍缓释片广州玻思韬控释药业有限公司3CYHS2100248盐酸利多卡因注射液扬州中宝药业股份有限公司3CYHS2101793盐酸帕洛诺司琼注射液烟台鲁银药业有限公司4CYHS21021054CYHS2102106注射用磷酸特地唑胺江西青峰药业有限公司4CYHS2101750注射用泮托拉唑钠海南海灵化学制药有限公司4CYHS2102120注射用盐酸吉西他滨上海创诺制药有限公司4CYHS2000968左氧氟沙星氯化钠注射液浙江莎普爱思药业股份有限公司4CYHS2101057进口申请药品名称企业名称分类受理号13价肺炎球菌多糖结合疫苗辉瑞投资有限公司3.1JXSS2100019ALXN1720注射液Alexion Pharmaceuticals, Inc.1JXSL2300030BRM421 滴眼液BRIM Biotechnology Inc.1JXHL2300010Efgartigimod注射液argenx BV2.2JXSL2300028LOU064片Novartis Pharma AG1JXHL23000151JXHL2300016Milvexian片Janssen Research & Development, LLC1JXHL2300019Nipocalimab注射液Janssen Research &Development, LLC1JXSL2300034SAR408701注射液Sanofi-Aventis Recherche & Développement1JXSL2300029苯磺酸氨氯地平片阿拉宾度制药有限公司5.2JXHS19000845.2JXHS1900085利丙双卡因贴片Aspen Pharmacare Australia Pty Ltd.5.1JXHL2300021盐酸艾司氯胺酮鼻喷雾剂Janssen-Cilag International NV5.1JXHS2200017中药相关申请药品名称企业名称分类受理号肾衰宁胶囊云南雷允上理想药业有限公司2.3CXZL2300007注：灰色字体部分结论为不批准或收到通知件；不包含原料药、医用氧、注射用水、氯化钠或葡萄糖注射液等申请，不包含再注册、一次性进口、技术转移、复审申请。