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慢性移植物抗宿主病（cGVHD）仍然是异基因造血细胞移植（allo-HCT）后晚期非复发死亡和长期残疾的主要原因，影响30%-70%的长期生存者。尽管该疾病具有显著的发病率，且长期使用皮质类固醇存在相关毒性，但其治疗进展已显著加快。 浙江大学医学院附属第一医院罗依教授团队近日发表综述，在公认的cGVHD三阶段发病机制模型框架内，综合了当前的机制见解和临床证据，探讨了当代生物标志物及相关药物。作者还提出了一种概念性的、风险分层的治疗算法，旨在将病理生物学与临床决策联系起来，但作者也认为，生物标志物指导的选择仍处于研究阶段，目前仅作为全面临床评估的补充，而非替代。 文末有原文PDF链接Chronic graft-versus-host disease：Update on pathobiology, biomarkers, and evolving treatment algorithms.pdf 引言 慢性移植物抗宿主病（cGVHD）发生在异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后长期存活的患者中的30%-70%，会增加非复发死亡率。它是导致移植后长期生存者非复发死亡率的主要原因，并显著增加发病率；cGVHD通常影响皮肤、胃肠道、骨骼、内分泌系统、性健康和眼部健康，也可能涉及肺部表现。除了皮质类固醇使用相关毒性外，cGVHD还与晚期心血管事件风险增加2.5倍以及在15年时继发性恶性肿瘤的40%累积发病率相关。 经典地，cGVHD被概念化为一个三阶段过程：早期炎症和组织损伤（第一阶段），随后是B细胞和T细胞耐受失调伴生发中心活动（第二阶段），最后是巨噬细胞驱动的纤维化导致不可逆的器官功能障碍（第三阶段）。该框架不仅解释了疾病的自然史，还为理解生物标志物在何处介入以及为何特定靶向疗法在特定阶段有效提供了逻辑结构。因此，本综述围绕这一三阶段模型组织，强调了生物标志物发现和治疗开发的最新进展如何日益与潜在的病理生理学保持一致。 虽然三阶段模型为理解cGVHD发病机制和指导治疗策略提供了有用的启发式框架，但必须认识到，在临床实践中，这些阶段并非严格连续或相互排斥。炎症、免疫失调和纤维化过程经常共存和重叠，特别是在长期患病或已接受过多线既往治疗的患者中。因此，该模型应被解释为概念性指南，而非严格的时间顺序分期系统，临床决策应基于特定时间点的主要病理生理学，并结合个体患者特征和器官受累模式。 病理生物学：从三阶段模型到治疗靶点 第一阶段（第0-60天）：预处理方案引起的组织损伤、感染和急性GVHD释放损伤相关分子模式（DAMPs）/病原体相关分子模式（PAMPs），以及IL-1β、IL-33，这些会促进胸腺退化。DAMPs/PAMPs与抗原呈递细胞（APCs）——包括内皮细胞、单核细胞/巨噬细胞、树突状细胞和B细胞——结合，驱动APCs快速激活和增殖。此外，血浆中肠道微生物群衍生的短链脂肪酸（SCFAs），如丙酸和丁酸水平降低，损害肠道上皮细胞的保护作用。这会加剧了组织损伤并进一步激活APCs，这些过程与cGVHD的发展密切相关。同时，供体来源的T细胞与APCs结合，T细胞表面共刺激分子的上调导致T细胞快速活化和增殖（图1）。 图1.慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的病理学 第二阶段（第2-12个月）：中枢和外周免疫调节功能受损，以及来自活化的同种异体反应性T细胞和B细胞的适应性免疫反应、生发中心形成和调节性细胞减少，共同加剧促炎环境。暴露于移植前预处理方案、使用钙调神经磷酸酶抑制剂和抗胸腺细胞球蛋白，以及供体T细胞介导的对胸腺髓质和皮质上皮细胞的损伤，导致胸腺功能受损和中枢耐受丧失。阴性选择主要由胸腺B细胞和胸腺髓质上皮细胞（mTECs）介导，这些细胞选择性表达自身免疫调节因子（AIRE）基因。在生理条件下，其T细胞受体（TCRs）以高亲和力识别由自身MHC分子呈递的自身抗原肽的T细胞克隆会发生凋亡，导致克隆清除。当中枢耐受受损时，在第一阶段和第二阶段激活的自身反应性T细胞逃逸清除并在体内持续增殖。此外，调节性细胞亚群显著减少，包括调节性T细胞（Tregs）、滤泡调节性T细胞（Tfr细胞）、调节性B细胞（Bregs）、调节性自然杀伤细胞（NKregs）和恒定自然杀伤T（iNKT）细胞。这伴随着由IL-10介导的抗炎信号传导减弱。自身反应性T细胞持续存在、增殖并分化为Th1、Th2和Th17等亚群，进一步加剧炎症并导致组织损伤。BAFF（>5 ng/mL）和CXCL9/CXCL10水平的持续升高维持了生发中心活动，病理性BAFF产生促进B细胞区室改变并增强B细胞受体（BCR）反应性。滤泡辅助性T（Tfh）细胞在皮肤和唾液腺等组织中积聚，而自身反应性B细胞产生针对PDGFRα和Y染色体抗原的抗体。 第三阶段（>1年）：T细胞和细胞因子持续的炎症损伤，加上活化B细胞分泌的高亲和力抗体沉积，导致受累组织内巨噬细胞增殖和活化。ROCK2和STAT3依赖性巨噬细胞分泌转化生长因子-β（TGF-β）、血小板衍生生长因子-α（PDGF-α）和结缔组织生长因子（CTGF），驱动胶原I/III沉积和肌成纤维细胞活化。单细胞RNA测序已证实纤维化皮肤病变中CD8+组织驻留记忆T（TRM）细胞的克隆扩增，空间转录组学已鉴定出与B细胞聚集物共定位的CXCL13+成纤维细胞生态位。肌成纤维细胞活化和胶原沉积导致器官功能障碍。β-连环蛋白上调和Wnt通路激活进一步刺激成纤维细胞分泌细胞外基质成分，包括胶原和双糖链蛋白聚糖。该过程加剧纤维化和组织硬化。最终，广泛的纤维化导致不可逆的组织损伤和器官功能障碍。 cGVHD中用于预测、诊断和治疗反应的生物标志物 目前而言，cGVHD仍通过临床诊断，其评分和分期基于每个受累器官的严重程度。然而当临床症状显现时，通常已经发生了不可逆的损伤，在此阶段启动的干预措施往往无法恢复丧失的功能，因此开发和应用用于预测、早期诊断、预后和治疗反应评估的生物标志物至关重要。理想的生物标志物应能在临床发病前实现抢先干预，识别特定的cGVHD亚型和潜在的病理机制，并指导靶向治疗。下文根据其预期临床用途，并结合三阶段发病机制模型，对候选生物标志物进行分类。 预测性生物标志物（抢先干预） 预测性生物标志物在临床诊断cGVHD之前进行测量，以识别高危患者，从而允许更早干预。最经过验证的候选标志物包括：ST2（可溶性致瘤性抑制因子2）：移植后第+100天ST2水平升高与后续发生cGVHD和非复发死亡的风险增加2至3倍相关。ST2反映了早期上皮损伤和先天免疫激活（第一阶段）。 CXCL9和CXCL10：这些趋化因子早在第+30天至+100天升高，可预测后期cGVHD的发生，特别是肺部和皮肤受累。它们标志着Th1驱动的炎症。 Reg3α：水平升高表明胃肠道上皮损伤，并已在多个队列中证明可预测cGVHD风险。 短链脂肪酸（SCFAs）：移植后早期血浆丁酸和丙酸水平降低预示着更高的cGVHD发病率，将肠道微生物组健康与疾病保护联系起来。包含ST2、CXCL9和Reg3α的组合检测panel已在多中心研究中得到验证，并正在被前瞻性评估用于风险分层的抢先治疗。 诊断/分期生物标志物 这些生物标志物有助于确认cGVHD诊断、将其与急性GVHD或其他并发症区分开来，并评估疾病活动度或阶段。 循环免疫细胞亚群：调节性T细胞（Tregs）和调节性B细胞（Bregs）减少，循环滤泡辅助性T（cTfh）细胞增加，以及Th17/Treg比率升高，始终与活动性cGVHD和器官受累相关。 其他诊断性细胞群体包括CD4+CD45RA+CD31+ T细胞、CCR7+CD45RA+CD8+ T细胞和CXCR3+CD56bright NK细胞。 趋化因子和可溶性因子：CXCL9和CXCL10在活动性cGVHD中升高，并与疾病严重程度相关。ST2、Reg3α和基质金属蛋白酶-3（MMP-3）也已被验证为诊断标志物。MMP-3尤其与纤维化表现（第三阶段）相关。 自身抗体：在一部分硬化性cGVHD患者中检测到针对PDGFRα和Y染色体抗原的抗体，反映了第二阶段的生发中心活性和B细胞耐受性丧失。 阶段特异性分期：使用三阶段模型，可以将生物标志物分配给疾病阶段： 第一阶段（炎症性）：ST2， CXCL9， Reg3α。 第二阶段（免疫失调）：BAFF， CXCL10， 自身抗体。 第三阶段（纤维化）：MMP-3， TGF-β， CTGF。 反应/预后生物标志物 这些标志物有助于监测治疗效果、预测长期结局和指导治疗调整。 BAFF（B细胞活化因子）：治疗期间BAFF持续升高（>5 ng/mL）与反应差和疾病进展风险增加相关。BAFF水平下降与临床改善相关。 ST2和CXCL9：治疗后（例如芦可替尼或伊布替尼）这些标志物减少预示着更好的无失败生存期和皮质类固醇停药。 Treg和cTfh动态变化：治疗期间Treg增加或cTfh减少与良好反应相关，特别是使用ROCK2抑制剂（贝舒地尔）或JAK抑制剂时。 MMP-3和TGF-β：尽管进行了抗炎治疗但仍持续升高，表明以纤维化病理为主（第三阶段），可能表明需要抗纤维化药物（贝舒地尔、axatilimab）而非继续免疫抑制。 尽管取得了这些进展，但尚无单一生物标志物或组合panel可达到足够的敏感性和特异性以用于常规临床，目前的局限性包括缺乏标准化的检测方法、测量时间点不一以及前瞻性验证不足。目前正在努力在大型、设计良好的临床试验中，在定义的时间点（第+100天、cGVHD诊断时和治疗期间）开发统一的生物标志物panel。在此之前，生物标志物指导的治疗选择仍严格属于研究性质，不应作为治疗决策的独立依据。目前，生物标志物应被视为补充工具，提供支持性信息，但绝不能替代全面的临床评估，包括器官特异性分期、症状负担和既往治疗反应。表1按类别提供了候选生物标志物的实用总结，包括其阶段关联和临床应用。表2展示了cGVHD致病阶段与生物标志物和靶向疗法的一致性。目前，除临床试验外，不推荐常规的生物标志物驱动治疗选择。 一线治疗：类固醇联合其他免疫抑制剂——维持现状，但能持续多久？ 根据2014年美国国立卫生研究院（NIH）cGVHD诊断和分级标准，中重度cGVHD患者需要全身性抗cGVHD治疗。当前的一线治疗方案仍以糖皮质激素为基础，联合其他免疫抑制剂，推荐的糖皮质激素初始剂量为0.25-1 mg/kg/天。尽管涌现出众多新型药物和治疗方法，但迄今为止的随机对照试验尚未证实在一线治疗中添加第二种药物能改善cGVHD的初始缓解率。 INTEGRATE试验（n=193）将患者随机分配接受伊布替尼420 mg或安慰剂联合泼尼松1 mg/kg/天治疗。第48周的总缓解率（ORR）在伊布替尼组为41%，安慰剂组为37%（p=0.54），无失败生存期分别为15个月和8个月（p=0.11）。亚组分析表明，在NIH定义的严重皮肤受累患者中可能存在无事件生存期获益（HR 0.63, 95% CI 0.40-0.99）；然而该试验不足以得出确定性结论。未观察到感染性死亡增加，尽管伊布替尼组的真菌感染数量较高（12% vs. 6%）。因此，2024年NIH指南继续推荐泼尼松0.5-1 mg/kg/天±局部用药作为标准一线治疗，同时支持开展生物标志物分层或器官特异性试验，为未来的类固醇减量策略提供信息。 目前正在进行研究一线axatilimab联合皮质类固醇治疗中重度cGVHD的试验。长期使用糖皮质激素与显著毒性相关。因此，未来的治疗策略将需要开发靶向方法——由临床表型和潜在病理机制指导——作为cGVHD初始管理的一线选择。 二线、三线及后线治疗 伊布替尼 伊布替尼是首个获批用于治疗类固醇耐药性慢性移植物抗宿主病（SR-cGVHD）的药物。作为Bruton酪氨酸激酶（BTK）的选择性不可逆抑制剂，它通过抑制BTK来抑制B细胞增殖、迁移、存活、活化和免疫球蛋白产生。此外，伊布替尼抑制白细胞介素-2诱导型激酶（ITK），从而抑制Th2和Th17细胞的分化和增殖，同时促进调节性T细胞（Tregs）的增加。 在一项2期研究中，既往1至3线治疗失败的cGVHD患者接受伊布替尼420 mg每日一次治疗。中位随访13.9个月时，最佳ORR为67%，在皮肤（88%）、口腔黏膜（88%）和胃肠道（91%）观察到良好的器官特异性反应。在应答者中，71%维持了至少20周的持续反应。一项多中心回顾性研究报告6个月NIH ORR（完全缓解[CR]+部分缓解[PR]）为45%（PR 42%；CR 3%）。 芦可替尼 芦可替尼通过多种机制抑制JAK1/2：抑制同种抗原诱导的促炎细胞因子产生，减弱抗原呈递细胞功能，以及调节供体效应T细胞增殖活性。 关键3期REACH3试验（N=329）证明了芦可替尼10 mg每日两次优于最佳可用治疗（BAT），第24周ORR分别为50%对26%，中位无失败生存期超过18.6个月对5.7个月。真实世界多中心数据（N=412）反映了这些疗效结果，ORR为74%，类固醇停药率为28%，2年总生存率为78%。血细胞减少仍是主要的≥3级毒性（血小板减少21%；贫血29%）。REACH3研究的3年终期分析评估了芦可替尼对比BAT在类固醇耐药/依赖cGVHD患者中的长期疗效和安全性，证实了持续获益。芦可替尼的中位无失败生存期为38.4个月，而BAT为5.7个月。芦可替尼显示出持久稳定的疗效，有效减少了皮质类固醇使用——部分患者实现了完全停用类固醇——并在包括肺和肝等难治部位在内的多个器官系统中显示出疗效。这些发现支持其作为首选二线治疗选择的地位。 三线及以上：贝舒地尔、axatilimab及新兴药物 贝舒地尔 贝舒地尔抑制ROCK2，促进调节性T细胞（Treg）功能并减少纤维化。ROCKstar试验（N=132）导致FDA批准贝舒地尔200 mg每日一次用于治疗至少接受过两线既往治疗的cGVHD患者。在既往接受过2-5线治疗的患者中，最佳ORR为74%，中位反应持续时间为54周；31%实现了类固醇停药。无论既往是否暴露于JAK或BTK抑制剂，均观察到反应。来自两项2期研究汇总分析（中位随访31.4个月）的长期随访数据显示了持久的反应和持续的耐受性，没有新的安全性问题。改良意向治疗人群的最佳ORR为72%，中位反应持续时间为62.3周（范围：36.1-82.6周）。 Axatilimab axatilimab是一种抗CSF-1R单克隆抗体，靶向CSF-1/IL-34信号轴，导致促纤维化巨噬细胞耗竭。在一项针对至少接受过两线既往治疗的难治性cGVHD患者的I/II期试验（NCT03604692）中，在第7周期第1天观察到ORR为50%，在以纤维化为主的器官受累中疗效尤为显著：关节/筋膜（61%）、肺（31%）和硬化性皮肤表现（84%报告皮肤紧致度改善）。AGAVE-201试验报告，在0.3 mg/kg每两周一次的给药方案下，ORR为74%；肺部反应（47%）令人鼓舞，但有待随机试验证实。一项系统综述和荟萃分析，包括四项研究共304名经过重度预治疗的患者，报告汇总ORR为58%（95% CI 45-72%），临床有意义的症状改善为64%（95% CI: 53-75%）。 间充质干细胞（MSCs） MSCs是具有强大免疫调节特性的多能基质细胞，能够抑制免疫反应，可通过分泌IL-10、促进Treg增殖、增加CD5+ Breg细胞数量以及调节Th17和Th1/Th2比率来发挥负向调节作用。 在难治性cGVHD患者中，以1×106/kg的剂量每两周给药一次，共2-4次输注，反应率介于42.9%至44%之间，且无血液学毒性或器官损伤。一项纳入10名患者的前瞻性I/II期临床研究中，每两周给药一次MSCs（共四次；1×106细胞/kg/次），在最后随访时报告ORR为60%，包括20%的CR率和40%的PR率。 体外光分离置换疗法（ECP） ECP涉及将免疫细胞在体外暴露于长波紫外线照射以诱导凋亡、抑制增殖并减少免疫活性细胞，用于治疗cGVHD。在中重度cGVHD患者中，ECP联合糖皮质激素（初始剂量1 mg/kg）在第28周时ORR为74.1%，高于单独使用糖皮质激素组的60.9%。一项关于ECP治疗SR-cGVHD的系统文献综述报告，3-4个月时ORR为45.34%，6-8个月时为58.23%。一项EBMT回顾性研究发现在SR-cGVHD中，ECP与芦可替尼在总体反应、总生存、无进展生存或非复发死亡率方面无统计学显著差异，支持ECP在此情况下作为有效的治疗选择。 主要cGVHD表现的简要器官特异性管理指南 以下器官特异性建议是说明性的，旨在作为实用的参考，而非正式的临床指南。临床医生应在个体化患者评估、当地机构规程和最新的NIH共识指南的背景下解读这些建议。 皮肤和筋膜 炎症性（皮疹、红斑、斑丘疹）：局部皮质类固醇或局部钙调神经磷酸酶抑制剂；广泛受累时使用全身性皮质类固醇；芦可替尼二线治疗。硬化性（纤维化、硬斑病、筋膜炎）：局部他克莫司、光疗（UVB, PUVA）或口服甲氨蝶呤（低剂量）。对于进行性硬化性疾病，贝舒地尔或axatilimab是FDA批准的选择；物理治疗可针对挛缩。 眼部cGVHD 干眼症管理：不含防腐剂的人工泪液、泪点栓、自体血清眼药水。抗炎：局部环孢素、立他司特或局部皮质类固醇（短程）。严重病例可能需要全身免疫抑制（芦可替尼、baricitinib、贝舒地尔）。并发症（角膜溃疡、瘢痕化）需眼科转诊。 肝脏cGVHD 通常表现为胆汁淤积模式（碱性磷酸酶、GGT升高）。 一线：熊去氧胆酸（UDCA）联合皮质类固醇。二线：芦可替尼、吗替麦考酚酯或伊布替尼。排除其他原因（病毒性肝炎、肝静脉闭塞性疾病）。 闭塞性细支气管炎综合征（BOS）- 标准及新方法 肺部受累（特别是BOS）仍然是cGVHD最具挑战性的表现，其特征为进行性气流阻塞、纤维化改变和治疗反应有限。 标准非免疫抑制方法：FAM方案 FAM方案——氟替卡松（吸入性皮质类固醇）、阿奇霉素（具有免疫调节特性的大环内酯类药物）和孟鲁司特（白三烯受体拮抗剂）——被广泛用作BOS的支持性、非免疫抑制策略。其原理包括减少气道炎症、调节中性粒细胞功能和减少白三烯介导的支气管收缩。尽管前瞻性随机数据有限，回顾性系列研究和临床经验表明，FAM可能稳定或适度改善某些患者的FEV1，特别是在早期启动时。重要的是，FAM可作为评估新型靶向药物的基准；然而它不能逆转已建立的纤维化，是辅助性而非根治性治疗。 新型靶向药物 一项评估贝舒地尔治疗肺部cGVHD（N=59）的两项前瞻性试验的汇总分析显示，基线时51%（30/59）为轻度（评分1），39%（23/59）为中度（评分2），10%（6/59）为重度（评分3）疾病。虽然22%（13/59）在中位2.5个月时达到FEV1改善≥10%，但所有应答者仅限于基线评分为1-2的患者，突显了重度纤维化肺部受累带来的特殊治疗挑战。 一项在新诊断BOS患者（N=36）中进行的芦可替尼（10 mg每日两次）II期研究显示疗效有限，仅27.8%（10/36）在3个月时达到FEV1改善≥10%。该队列基线时包括33%（12/36）轻度、53%（19/36）中度和14%（5/36）重度病例，晚期疾病反应尤其差（评分3患者ORR为12.5%），强调了单一疗法治疗纤维化肺部表现的局限性。 与主要针对炎症和黏液分泌过多的FAM方案相比，芦可替尼和贝舒地尔靶向致病通路（JAK/STAT和ROCK2），但在晚期BOS中仅显示出适度疗效。在确立纤维化之前早期启动至关重要。联合方法（例如，芦可替尼+贝舒地尔，或添加抗CSF-1R治疗）正在BOS中进行研究，但数据尚不成熟。 预防cGVHD的策略 值得注意的是，采用移植后环磷酰胺（PTCy）作为GVHD预防的一部分，已显著改变了cGVHD的流行病学。与传统的基于钙调神经磷酸酶抑制剂的方案相比，基于PTCy的预防——特别是在单倍体相合和相合非亲缘供体移植中——显著降低了慢性GVHD的发生率和严重程度，当代系列研究报告的2年累积发生率在15%至25%之间。预防策略的这种转变对解释历史数据和设计未来临床试验具有重要意义。 一项II期试验评估了在减低强度allo-HCT后第+30天至第+100天之间的芦可替尼维持治疗（NCT03286530）。芦可替尼连续给药，28天为一个周期，最多24个周期。主要终点，移植后1年无GVHD和无复发生存率为70%。6个月时3-4级急性GVHD的发生率为4.8%，2年中重度cGVHD为16%。 脐带来源间充质干细胞（UC-MSC）输注在移植当天（第0天）前4小时以1×106/kg的剂量给药，随后在第一个月每周一次，第二个月每两周一次，第三个月一次，共八次。MSC组估计的2年重度cGVHD累积发生率为5.5%，而对照组为14.8%（P=0.033）。MSC组估计的2年所有等级cGVHD累积发生率为27.6%，对照组为45.5%（P=0.022）。 新兴药物与联合策略 下一代靶向JAK和ROCK通路的抑制剂，包括baricitinib（JAK1/2）、pacritinib（JAK2/IRAK1）和罗伐昔替尼（双JAK1/2和ROCK1/2抑制剂），以及SYK/BTK阻断剂如fostamatinib（SYK）和阿卡替尼（BTK），目前正在进入cGVHD的I/II期临床试验。正在进行的I/II期研究正在评估几种新型药物，包括baricitinib（JAK1/2抑制剂；6个月ORR 79%）、阿巴西普（CTLA-4融合蛋白，阻断CD28介导的T细胞活化；ORR 58%）和伊沙佐米（蛋白酶体抑制剂；ORR 40%）。值得注意的是，罗伐昔替尼是一种首创的双JAK1/2和ROCK1/2抑制剂，在一项初步研究中，第24周的最佳总体反应率（BOR）为86.4%。一项研究双JAK/ROCK抑制在三线及以上cGVHD中的II期试验目前正在进行中（NCT06682169）。 难治性cGVHD日益需要个性化、多靶点的治疗策略。芦可替尼（JAK1/2抑制剂）和贝舒地尔（ROCK2抑制剂）的联合用药代表了芦可替尼难治性疾病患者的一种新兴方法。一项单中心研究比较了接受芦可替尼和贝舒地尔联合治疗的患者（n=23）与仅接受贝舒地尔的患者（n=22），报告了相似的12个月ORR（分别为21.7% vs. 36.4%；p=0.34），尽管联合组感染并发症和住院率较高。相比之下，另外两项回顾性研究显示了更有利的疗效，任何时间点的ORR为55%（11/20），中位随访10.7个月（范围：1-13个月）时为43%（6/14）。在这些研究中，联合用药耐受性良好，无严重感染并发症。 其他双特异性方法正在研究中，包括芦可替尼联合axatilimab（抗CSF-1R；NCT06388564）、芦可替尼联合体外光分离置换疗法（ECP；NCT05839163）以及贝舒地尔联合利妥昔单抗（抗CD20），旨在同步抗炎和抗纤维化信号。器官特异性试验也在进行中，例如贝舒地尔治疗闭塞性细支气管炎综合征（BOS；NCT05922761）和中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂阿维司他治疗BOS（NCT02669251）。 细胞疗法正从急性GVHD转向cGVHD，包括体外扩增的调节性T细胞（Tregs）、嵌合抗原受体（CAR）-Tregs和间充质基质细胞，已有早期安全性信号报告。正在进行的研究正在评估芦可替尼联合福他替尼治疗类固醇耐药性cGVHD（NCT06233110）以及首次人体CD6靶向CAR-Tregs在cGVHD患者中的应用（NCT05993611）。 联合治疗的安全性考虑 虽然针对多种致病通路（例如JAK/STAT + ROCK2，或JAK抑制 + CSF-1R阻断）的联合策略在理论上对难治性cGVHD有前景，但它们也引发了重大的安全性担忧。联合使用两种或更多免疫调节剂可能增加严重感染的风险，包括巨细胞病毒（CMV）再激活、细菌性败血症、侵袭性真菌感染和非典型机会性感染。在一项比较芦可替尼联合贝舒地尔与单用贝舒地尔的单中心研究中，联合组感染并发症和住院率在数值上更高，尽管差异无统计学意义。当JAK抑制剂与其他骨髓抑制药物联合使用时，血细胞减少——特别是血小板减少和贫血——也会加剧。 一个务实的治疗算法 在以第一阶段为主的疾病（早期、炎症性cGVHD）中，使用芦可替尼进行JAK抑制或使用皮质类固醇靶向初始的细胞因子风暴和T细胞活化。在以第二阶段为主的疾病（活动性生发中心、自身抗体产生）中，使用伊布替尼进行BTK抑制可破坏B细胞信号传导和T细胞辅助。在以第三阶段为主的疾病（纤维化、硬化性表现）中，使用ROCK2抑制（贝舒地尔）或CSF-1R阻断（axatilimab）针对巨噬细胞驱动的胶原沉积。这种病理生理学联系支持基于分期的个性化治疗算法（表2）。 为了将当前证据转化为临床实践，作者提出了图2所示的算法。 图2. 慢性GVHD的风险分层治疗算法。该算法整合了疾病表型（炎症性 vs. 纤维化性）、器官受累和既往治疗反应。根据NIH指南，一线治疗仍为皮质类固醇。在第4-8周，无反应者或类固醇难治性患者进入二线治疗；芦可替尼是首选的循证选择。对于以纤维化为主的表现（硬化性皮肤、筋膜炎、闭塞性细支气管炎综合征[BOS]），可更早考虑抗纤维化药物如贝舒地尔或axatilimab。三线选择包括贝舒地尔、axatilimab和入组临床试验（例如，双JAK/ROCK抑制剂、细胞疗法）。 根据NIH共识指南，中重度cGVHD的一线治疗仍是泼尼松（0.5-1 mg/kg/天）联合或不联合局部用药。在第4-8周，反应不足的患者（疾病进展、改善<25%或类固醇依赖性发作）应考虑二线治疗。基于关键的3期REACH3试验，芦可替尼是首选二线药物，该试验证明其与最佳可用治疗相比具有更优的无失败生存期和类固醇节省效应。对于以纤维化为主的患者——特别是硬化性皮肤、筋膜炎或闭塞性细支气管炎综合征——可考虑早期转换为或联合抗纤维化药物（贝舒地尔、axatilimab），尽管前瞻性数据仍在发展中。三线选择包括贝舒地尔、axatilimab或入组临床试验，包括双JAK/ROCK抑制剂、间充质基质细胞或CAR-Tregs。此算法旨在作为实用指南；治疗决策应始终基于器官特异性反应、合并症和患者偏好进行个体化。 总之，临床医生应区分已确立的标准治疗（皮质类固醇一线，芦可替尼二线，ECP作为替代方案）、通常保留用于后线的FDA批准药物（伊布替尼、贝舒地尔、axatilimab）以及真正处于研究阶段、缺乏监管批准或可靠前瞻性数据的策略。表3为临床决策提供了快速参考。 未来方向：迈向生物标志物驱动和个性化治疗 cGVHD管理的未来在于生物标志物驱动、抢先和个性化的治疗策略。目前正在探索几个关键方向： 生物标志物驱动的抢先治疗：一个包含CXCL9、ST2、BAFF和MMP9的蛋白质panel加临床风险指数的前瞻性验证正在多个移植中心进行；计划中的期中分析将触发高危患者随机分配至观察组或早期贝舒地尔治疗组。类似的生物标志物分层方法，例如将ST2高的患者随机分配至泼尼松单用或泼尼松联合芦可替尼，正在考虑中，以便在临床明显疾病发生前实现更早的干预。生物标志物驱动的抢先治疗仍是一个优先事项，但安全性终点（感染、血细胞减少）必须与疗效共同作为主要终点。任何在临床cGVHD发生前引入靶向药物的抢先策略都需要仔细的感染监测。 类器官药物筛选：患者来源的皮肤和支气管类器官正被用于在14天内测试个体对JAK、ROCK或BTK抑制剂的敏感性，旨在基于离体药物反应指导二线治疗选择。 细胞疗法：其他基于细胞的方法，包括CAR-Tregs和间充质基质细胞，也推进到cGVHD领域。 微生物组靶向干预：粪菌移植可能在类固醇难治性胃肠道cGVHD中实现胃肠道反应。 机器学习平台：一个整合了来自3000多例allo-HCT病例的基因组、细胞计数和影像变量的联邦学习模型可被训练以预测2年无失败生存期。 患者报告结局：将Lee症状量表纳入监管终点越来越被认为是必不可少的，以捕捉患者视角并确保治疗获益转化为有意义的生命质量改善。 联合策略和更早期干预：关键问题仍然存在，即联合疗法如芦可替尼加贝舒地尔、芦可替尼加axatilimab，或生物制剂联合细胞疗法，是否能在不产生过度毒性的情况下改善结局。 此外，干预的最佳时机正在被重新评估：更早的、生物标志物指导的治疗是否能预防不可逆的纤维化损伤并产生更大的长期获益？正在进行的和计划中的试验有望回答这些问题。 参考文献 Cell Transplant . 2026 Jan-Dec:35:9636897261471702. doi: 10.1177/09636897261471702.

扫码阅读 更多精彩 01 · 文中主要内容由AI生成，仅供参考 02 · 推荐长按右侧二维码访问日报官网 03 · 识别文中任意二维码内容更加丰富 本月精选40文 01 IF: 56.1 Nature 华科大郭峥/童东等Nature：肠干细胞的分裂计数器，精准数8次控制命运切换 02 IF: 56.1 Nature Nature：生酮饮食可促肠癌，脂质是祸首 03 IF: 56.1 Nature Nature：破解"肥胖悖论"！致胖饮食如何通过肠道菌群增效免疫治疗？ 04 IF: 56.1 Nature Nature：解锁海洋微生物基因密码，长读长测序描绘大堡礁图谱 05 IF: 56.1 Nature Nature：从脂肪肝到胶原合成，揭示结直肠癌高危肝转移靶点 06 IF: 56.1 Nature Nature：从病原体到好伙伴，共生菌定植宿主的分子遗迹 07 IF: 56.1 Nature Nature：肠癌细胞状态转换，揭示化疗耐药新靶点 08 IF: 47.3 Science Science：蚊媒疾病传播链上的隐形推手与天然守门员 09 IF: 47.3 Science Science：找不到的节俭基因，原来藏在肠道菌群里 10 IF: 47.3 Science Science：寻找专属口粮，工程菌精准狙击耐药感染 11 IF: 47.3 Science Science：高脂饮食加剧肺癌恶病质，竟是肿瘤劫持了感觉神经元 12 IF: 45.1 Cell 南京农大沈其荣团队Cell：植物促生新机制！真菌效应蛋白"劫持"宿主生长素转运体 13 IF: 45.1 Cell Cell：瞬时差异造就永久模式，揭秘肠道自组织机制 14 IF: 84.5 New England Journal of Medicine NEJM综述：重症营养治疗新共识，少即是多策略重塑临床指南 15 IF: 84.5 New England Journal of Medicine NEJM：预防婴儿花生过敏，尽早喂食比回避更有效（综述） 16 IF: 65.4 JAMA JAMA综述：胃轻瘫诊疗全景，AGA最新指南的核心路径 17 IF: 55.1 British Medical Journal 华西医院李舍予团队BMJ：19种减肥药大比拼，疗效与副作用的终极博弈 18 IF: 55.1 British Medical Journal BMJ：年轻女性大肠癌增多，现代避孕药是元凶吗？ 19 IF: 56.1 Cancer Cell Cell子刊：亚临床胆汁淤积，肠道菌群失调致肿瘤免疫耐药的关键 20 IF: 45.3 European Heart Journal 血液TMAO水平可预测老年人腹主动脉瘤破裂 21 IF: 40.1 Journal of Hepatology 普萘洛尔"修补"肝硬化肠屏障，不止于降压的护肠新机制 22 IF: 37 Cell Metabolism 重医大陈承志团队Cell Metab：孕产期缺维生素B12，后代为何更易胖？关键双歧杆菌被锁定 23 IF: 37 Cell Metabolism Cell Metab：肠道菌群如何操控免疫与代谢？（综述） 24 IF: 30.6 Immunity Immunity：口腔中的抗真菌免疫细胞，竟是肠道炎症"帮凶" 25 IF: 29.7 Gastroenterology 江西中医药大学黄仙保团队：荟萃分析揭示针灸改善肠易激综合征的临床优势 26 IF: 29.7 Gastroenterology 大规模宏基因组分析，揭示IBD中的菌株变异 27 IF: 27.5 Nature Metabolism Nature子刊：肠道菌群代谢物重塑宿主表观遗传景观（综述） 28 IF: 26.5 Nature Immunology Nature子刊：肠道微生态失衡驱动自身免疫的细胞机制 29 IF: 25 Nature Aging Nature子刊：少吃一种氨基酸，雄性小鼠寿命延长23% 30 IF: 24.6 Gut 瑞金医院邹多武团队GUT：肠道纤维化的新推手，揭秘克罗恩病复发元凶 31 IF: 24.6 Gut 北肿李文庆团队GUT：根除幽门螺杆菌或可预防结直肠癌 32 IF: 24.6 Gut GUT：追踪十年血清抗体轨迹，解码炎症性肠病前驱期 33 IF: 24.6 Gut GUT：修复肠道屏障，IBD临床试验迎来首个国际共识 34 IF: 24.6 Gut GUT：2026版成人乳糜泻指南发布，免活检诊断路径明确 35 IF: 23.9 Blood 西安交大一附院吴岳/谢宜霏等：靶向肠道微生物组与表观遗传治疗衰老贫血 36 IF: 23.3 Cell Stem Cell 中山大学赵萌团队Cell子刊：心理压力如何让血细胞"早衰"？脑-肠-骨髓轴新通路被揭示 37 IF: 23.2 Cell Host and Microbe 深圳先进院戴磊/左文龙等CHM专刊：牵一发而动全身，肠道菌群的涟漪效应（观点） 38 IF: 23.2 Cell Host and Microbe 南中医单进军 /罗子晨等Cell子刊：肠道共生拟杆菌分泌维生素B5，修复屏障改善代谢 39 IF: 23.2 Cell Host and Microbe 复旦大学戚建平团队Cell子刊：口服菌膜纳米疫苗靶向肠道，激活抗癌免疫级联 40 IF: 23.2 Cell Host and Microbe 北大雷晓光/郭富生等CHM专刊：药物代谢的第二器官，肠道菌群重塑精准医疗（综述） 01 华科大郭峥/童东等Nature：肠干细胞的分裂计数器，精准数8次控制命运切换 肠道干细胞细胞谱系细胞分裂 IF: 56.1 Intestinal stem cells count self-renewal divisions to switch multipotency 童东, 李安奇 Quanquan Jiang, Qili Yuan, Xiaozhao Liu, Ximiao He, Jiejunyi Liang, Yunyun Han 郭峥 Article|2026-07-29 10.1038/s41586-026-10814-y 背景与设计 针对多能干细胞如何维持子代细胞比例恒定的问题，整合果蝇中肠干细胞谱系追踪、MARCM克隆分析与CUT&Tag表观组测序技术探究其机制。 核心发现与意义 肠干细胞通过TrxG-PcG拮抗的组蛋白修饰动态实现内源性分裂计数，确保每8次肠上皮细胞生成后精准切换至内分泌母细胞生成。 分裂计数规律 肠干细胞在内分泌母细胞产生后严格执行8次自我更新分裂，并于第9次分裂呈二元开关式响应切换为内分泌母细胞生成。 表观遗传机制 内分泌母细胞分泌Delta激活Notch启动TrxG介导的H3K4me3和H3K36me3标记，该活性标记随分裂稀释伴随PcG介导的H3K27me3累积并在第9次分裂前达阈值触发命运切换。 可调性与稳健性 trx或ash1突变导致命运切换提前至第4至5次分裂，E(z)杂合延迟至第11次，而急性损伤不改变计数阈值。 起始点重置 内分泌母细胞来源的瞬时Notch信号设立计数起点，人工激活Notch直接重置分裂计数器并初始化表观记忆。 功能验证 H3K4A或H3K36R组蛋白突变体模拟trx或ash1缺失表型，H3K27R突变体延迟切换，决定了组蛋白修饰是计数执行元件。 长按更精彩 识别二维码提交纠错解锁更多深度解读 AI解读仅供参考 02 Nature：生酮饮食可促肠癌，脂质是祸首 生酮饮食肠道肿瘤肿瘤发生膳食脂质 IF: 56.1 Ketogenic diet mediates intestinal tumorigenesis through lipids not ketones Jessica E S Shay, Fangtao Chi Constantine N Tzouanas, Shixun Han, Xiao Zhang, Johanna Ten Hoeve, Kevin J Williams, Seda Neptun, Tolga Sever, Isabela Fuentes, Sangeeta N Bhatia, Gizem Calibasi-Kocal, Matthew G Vander Heiden, Alex K Shalek Fangtao Chi, Ömer H Yilmaz Article|2026-07-15 10.1038/s41586-026-10779-y 研究背景与设计 针对生酮饮食（KD）对小肠肿瘤发生的影响及机制不明的问题，利用Apc突变小鼠自发肠癌模型结合多组学及遗传代谢干预技术进行系统评估。 核心发现与意义 KD通过膳食脂质而非酮体代谢驱动小肠肿瘤发生，揭示了脂肪酸氧化在肿瘤起始中的决定性作用，挑战了酮体普遍抑癌的传统观念。 表型效应 KD显著增加LGR5+小肠干细胞数量及增殖活性，导致小鼠肠道腺瘤负荷显著加重并缩短生存期。 酮体非必需 肠道或肝脏特异性敲除生酮限速酶Hmgcs2、阻断酮体利用通路，或在对照饮食下过表达Hmgcs2，均未改变KD驱动的促瘤表型或诱发肿瘤。 代谢机制 单细胞转录组及脂质组学分析提示，KD特异性激活肠干细胞内的PPAR信号通路及线粒体长链脂肪酸氧化（FAO）程序。 干预验证 肠道特异性敲除PPAR（三重敲除）或FAO限速酶CPT1A完全阻断了KD诱导的干细胞扩增与肿瘤形成，且使用PPARδ拮抗剂显著抑制了KD小鼠的肿瘤生长。 长按更精彩 识别二维码提交纠错解锁更多深度解读 AI解读仅供参考 03 Nature：破解"肥胖悖论"！致胖饮食如何通过肠道菌群增效免疫治疗？ 饮食-菌群-免疫互作肥胖高脂饮食 IF: 56.1 Diet–microbiome synergy underlies obesity-associated immunotherapy efficacy Lysanne Desharnais Anikka Swaby, Meriem Messaoudene, Samuel Doré, Miranda W. Yu, Benoit Fiset, Valérie Breton, Mayra Ponce, Yongjia Hu, Liam Wilson, Mark Sorin, Ye Wang, Ken Dewar, Michael Pollak, Arielle Elkrief Bertrand Routy, Logan Walsh, Daniela F Quail Article|2026-07-08| OA 10.1038/s41586-026-10750-x 背景与研究设计 针对高BMI伴随免疫检查点抑制剂疗效提升的悖论，利用12种模拟人类饮食的小鼠模型结合肺癌模型解析饮食与肠道微环境的互作。 核心发现与意义 肥胖相关的免疫应答由饮食-肠道轴决定，而非代谢紊乱本身，提示饮食与肠道菌群的免疫调节协同作用可优化免疫治疗结局。 菌群与疗效关联 测序数据显示，响应治疗的致胖饮食小鼠肠道中约氏乳杆菌显著富集。 饮食与菌群协同 在无菌小鼠中，致胖饮食联合约氏乳杆菌单菌定植协同驱动肿瘤消退，而单一干预无法实现完全缓解。 关键代谢物机制 代谢组学证实，菌群衍生的芳香族氨基酸代谢物脱氨基酪氨酸显著富集，其外源补充足以逆转治疗抵抗并增强CD8+ T细胞功能。 临床转化验证 接受高BMI供体粪菌移植的小鼠表现出显著增强的免疫治疗敏感性，且肺癌患者血浆中相关代谢物水平与治疗应答显著相关。 长按更精彩 识别二维码提交纠错解锁更多深度解读 AI解读仅供参考 04 Nature：解锁海洋微生物基因密码，长读长测序描绘大堡礁图谱 宏基因组学浮游微生物组原核生物基因组 IF: 56.1 he planktonic microbiome of the Great Barrier Reef Steven J Robbins Marko Terzin, Katherine Dougan, Julian Zaugg, Sara C. Bell, Patrick W. Laffy, J. Pamela Engelberts, Kim-Anh Lê Cao, Renee K. Gruber, Nicole S. Webster David G Bourne, Philip Hugenholtz, Yun Kit Yeoh Article|2026-07-22| OA 10.1038/s41586-026-10778-z 研究背景与设计 针对大堡礁（GBR）微生物组基因组资源缺失及优势类群在短读长数据库中普遍遗漏的问题，采集48个位点海水样本并采用Nanopore与Illumina混合测序构建了GBR-MGD数据库。 核心发现与意义 该数据库首次系统收录大量低GC含量及高菌株异质性的关键海洋类群，揭示了渔业管理对浮游微生物群落的全域影响。 技术突破 Nanopore长读长有效克服了单一短读长对低GC含量及高核苷酸多样性类群的检测偏差，显著提升了Pelagibacterales等关键原核生物基因组的回收质量与数量。 病毒与真核组装 数据库包含预测宿主为Bacteroidota的全新海洋Crassvirales病毒单系群，并获得了20个染色体级别的微型真核生物基因组，揭示了高达350 kb的染色体结构变异。 生态管理指示 禁捕区显著富集基因组精简的寡营养型类群，而允许捕捞区则富集高GC含量的富营养型类群，提示群落分异与海水营养水平差异密切相关。 长按更精彩 识别二维码提交纠错解锁更多深度解读 AI解读仅供参考 05 Nature：从脂肪肝到胶原合成，揭示结直肠癌高危肝转移靶点 结直肠癌肝转移肝脂肪变性替代型转移 IF: 56.1 Steatosis shapes prognosis-defining liver metastasis heterogeneity in CRC Yiming Peng-Winkler Xiao-Zheng Liu, Sanne M. L. Verheul, Charlotte Girondel, Sebastian Igelmann, Sara Marie Rotter, Michail Doukas, Ming Liu, Anke Vandekeere, Mélanie Planque, Juan Fernández-García, Sébastien Tabariès, Marta Buetas-Arcas, Sandra Martínez-Martín, Florian Döbbe, Margherita Demicco, Ines Vermeire, Janine Theile, Johannes Ceuppens, Jonas Haesevoets, Emma Tobarra-López Sarah-Maria Fendt Article|2026-07-01 10.1038/s41586-026-10686-2 背景与设计 针对结直肠癌肝转移预后异质性机制不明，整合初治患者队列、小鼠模型、患者来源类器官（PDO）及空间代谢组学解析表型驱动因素。 核心发现与意义 肝脂肪变性经MYC乙酰化驱动脯氨酸-胶原合成轴，促进五年生存率不足44.2%的替代型肝转移（包膜型为73.4%），提供干预靶点。 临床与体内关联 初治患者肝脂肪变性与替代型转移风险显著相关（比值比3.57），高脂饮食诱导的小鼠肝脂肪变性亦驱动该型转移。 分子机制 脂肪酸环境增加乙酰辅酶A，驱动MYC蛋白K323位点乙酰化与稳定，进而上调P5CS和COL1A1表达。 代谢支撑 MYC激活的脯氨酸合成特异性用于癌细胞自身胶原产生，敲低P5CS或COL1A1可阻断替代型转移形成。 靶向干预 PDO、患者来源异种移植（PDX）及小鼠模型显示，抑制MYC、P5CS或COL1A1可显著抑制替代型转移生长。 转化启示 回顾性试验分析提示，MYC抑制剂OMO-103疗效与肝脏脂肪含量显著相关，为基于代谢状态的患者分层提供依据。 长按更精彩 识别二维码提交纠错解锁更多深度解读 AI解读仅供参考 06 Nature：从病原体到好伙伴，共生菌定植宿主的分子遗迹 内共生菌布赫纳菌属SyeA蛋白 IF: 56.1 A secreted endosymbiont protein essential for colonizing host cells Gerald P Maeda Allen Z. Xue, Ethan W. Yu, Aadhunik Sundar, Derrick L. Kamp, J Elijah Powell, Thomas E. Smith Nancy Moran Article|2026-07-01| OA 10.1038/s41586-026-10711-4 背景与设计 针对专性内共生菌Buchnera进入宿主细胞的机制不明，结合生物信息学、显微成像与肽核酸（PNA）敲低技术，在蚜虫模型中鉴定关键分泌蛋白。 核心发现与意义 SyeA被分泌至宿主细胞质并决定Buchnera胚胎定植与跨代传递，其病原效应蛋白样结构提示内共生可能沿用古老入侵策略。 保守性与结构 SyeA在多数Buchnera中保守，并被预测为III型分泌系统（T3SS）效应蛋白，其C端结构与病原菌EspG/VirA高度同源。 表达定位特征 SyeA在胚胎定植高峰期高表达，伴随定植入口处肌动蛋白聚集，并转位至共生小体膜外的宿主细胞质中。 功能验证表型 PNA敲低syeA使转录本水平降低约49%，导致胚胎定植失败和发育畸形，并增强母体含菌细胞内溶酶体对Buchnera的降解活性。 演化视角 SyeA可能是致病性祖先遗留的分子工具，帮助Buchnera在宿主细胞内存活，其谱系差异或与宿主适应性演化相关。 长按更精彩 识别二维码提交纠错解锁更多深度解读 AI解读仅供参考 07 Nature：肠癌细胞状态转换，揭示化疗耐药新靶点 TROP2结直肠癌肿瘤细胞可塑性 IF: 56.1 TROP2 targeting reveals therapy-driven cell state dynamics in colorectal cancer Nuria Vaquero-Siguero, Nikolaos Georgakopoulos, Maria C. Puschhof Ioannis Chiotakakos, Jasmin Meier, Sigrid K. Fey, Gabriele Diamante, Manuel Mastel, Aitana Guiseris-Martinez, Guillaume Belthier, Nikolai Schleußner, Julia Volk, Carolin Artmann, Bryce Lim, Ronald Koschny, Cyrill Wehling, Kyanna S Ouyang, Michael Günther, Solveig Kuss, Paula Hoffmeister, Moritz Mall, Jens Neumann, Steffen Ormanns Rene Jackstadt Article|2026-07-01| OA 10.1038/s41586-026-10705-2 背景与设计 针对结直肠癌转移与治疗耐药，结合临床队列、患者来源类器官（PDO）、小鼠模型及单细胞测序解析滋养层细胞表面抗原2（TROP2）功能与干预策略。 核心发现与意义 TROP2标记低WNT信号下的胎儿样肿瘤状态，TROP2+与LGR5+状态转换介导化疗耐药，联合靶向TROP2提供克服肠癌耐药路径。 预后标志与状态 TROP2高表达与预后差显著相关，并标记低WNT信号、胎儿样和高复发细胞状态。 干细胞特性 低WNT信号的类器官和小鼠模型显示，TROP2+细胞具有更强克隆形成、肿瘤起始及转移起始能力。 状态可塑性 LGR5+与TROP2+细胞状态可互换，FOLFIRI等化疗杀伤LGR5+细胞并诱导TROP2表达和胎儿样耐药状态。 靶向清除与状态重塑 TROP2靶向抗体偶联药物（ADC）可清除TROP2+细胞，并将肿瘤群落重塑为LGR5+肠道干细胞样状态。 联合治疗 患者来源异种移植瘤模型显示，化疗诱导TROP2表达后序贯联合TROP2 ADC显著增强抗肿瘤疗效并延长小鼠生存期。 长按更精彩 识别二维码提交纠错解锁更多深度解读 AI解读仅供参考 08 Science：蚊媒疾病传播链上的隐形推手与天然守门员 蚊媒传染病微生物组黄病毒组 IF: 47.3 The invisible hand 朱毅斌 朱毅斌 Other|2026-07-02 10.1126/science.aej2364 核心发现与意义 阐明微生物组在蚊媒病毒传播链两端的双向调控范式，揭示其作为独立于宿主-病原体互作的隐性调控层作用。 宿主端趋性重塑 黄病毒感染抑制哺乳动物皮肤抗菌肽RELMα表达，促使产苯乙酮共生菌扩增，从而增强宿主对蚊虫的吸引力。 媒介端抗病毒机制 自然共生菌Rosenbergiella_YN46定植伊蚊中肠并分泌葡萄糖脱氢酶，在吸血后迅速酸化肠腔，诱发黄病毒包膜蛋白不可逆构象失活。 生态适应与验证 该共生菌在Aedes aegypti和Aedes albopictus中强效抑制登革与寨卡病毒且无适合度代价。 流行病学与展望 自然蚊群中该菌丰度与登革热发病率呈负相关，提示基于微生态重塑的策略有望成为生态友好型媒介控制新路径。 长按更精彩 识别二维码提交纠错解锁更多深度解读 AI解读仅供参考 09 Science：找不到的节俭基因，原来藏在肠道菌群里 宿主-微生物共进化肠道微生物组能量... IF: 47.3 The missing thriftiness Taichi A Suzuki Taichi A Suzuki Other|2026-07-02 10.1126/science.aej2367 科学问题与设计 整合人类群体宏基因组、野生小家鼠气候适应实验及无菌小鼠多代移植模型，探究宿主-微生物共进化是否构成代谢节俭表型的演化基础。 核心发现与意义 人类肠道共分化微生物携带祖先环境印记并驱动宿主能量代谢表型，为精准微生物干预提供演化框架。 地理适应性 全球人类群体肠道菌群呈纬度梯度变异，寒冷地区个体富集肥胖相关菌群；小鼠实验证实寒冷适应性菌群在不增加摄食下提高短链脂肪酸产量。 共分化证据 特定肠道微生物系统发育与人类谱系平行，基因组缩减且对氧气及温度敏感性增强，提示长期宿主依赖性共进化。 双向选择机制 对小鼠活动度进行四代微生物选择后，移植可驱动受体行为改变，Lactobacillus及其代谢物吲哚乳酸独立降低活动度。 健康启示 宿主基因组与共分化微生物进化失配提示现代代谢、免疫及行为疾病发生机制，强调基于祖先遗传背景的定制化疗法。 长按更精彩 识别二维码提交纠错解锁更多深度解读 AI解读仅供参考 10 Science：寻找专属口粮，工程菌精准狙击耐药感染 肠道微生物组抗菌药物耐药性营养阻断 IF: 47.3 Ecology of the gut microbiome Erik Bakkeren Erik Bakkeren Other|2026-07-02 10.1126/science.aej2365 科学问题与策略 针对抗菌药物耐药性（AMR）危机，基于微生物生态学原理，利用营养竞争与细菌武器化策略调控肠道菌群已成为防控病原体的新路径。 核心范式与价值 确立“营养阻断”机制并建立基于蛋白组重叠度的群落保护性预测模型，为理性设计合成菌群疗法提供普适性计算框架。 营养阻断机制 单一人源肠道菌株无法抑制Salmonella enterica或Klebsiella pneumoniae生长，但特定多菌株组合可通过集体消耗近乎完全覆盖病原体所需营养以实现定植抵抗。 预测性设计验证 基于基因组推断菌株蛋白表达谱，计算合成群落与未测试Escherichia coli菌株的蛋白重叠度，可精准预测其体外及体内保护效力。 靶向清除AMR菌 工程化表达大肠菌素的生物治疗性Escherichia coli在联合施用专属碳源山梨醇时方可突破定植壁垒，进而特异性杀灭共存的AMR Escherichia coli菌株。 长按更精彩 识别二维码提交纠错解锁更多深度解读 AI解读仅供参考 11 Science：高脂饮食加剧肺癌恶病质，竟是肿瘤劫持了感觉神经元 癌性恶病质肝激酶B1地诺前列酮 IF: 47.3 A dietary switch promotes sensory neuron-dependent cancer-associated cachexia Michael Cross, Stefan Kotschi Warren L Wu, Fedra Luciano-Mateo, Young-Yon Kwon, Ezequiel Dantas, Taha Niazi, Shijia Chen, Ali Rashidfarrokhi, Ray Pillai, Jack Sanford, Jeshua Kim, Juliya Hsiang, Begona Gamallo-Lana, Adam C Mar, Yuan Hao, Sahith Rajalingam, Annie Huang, Jackie Shan, Habon A Issa, Maria Gomez, Alice R Wang Thales Papagiannakopoulos Article|2026-07-02 10.1126/science.adz4196 背景与设计 针对肿瘤突变与饮食干预在恶病质中的互作机制不明的问题，利用Kras驱动的非小细胞肺癌小鼠模型探究了高脂饮食对不同基因型肿瘤代谢的影响。 核心发现与意义 肿瘤局部释放的前列腺素E2通过激活肺部感觉神经元驱动了恶病质的发生，打破了循环因子主导的传统认知并为神经代谢靶向治疗提供了新方向。 基因型与饮食互作 在携带Lkb1突变的肺癌小鼠中，高脂饮食干预显著加剧了厌食症与体重下降并缩短了生存期，而该现象未在Trp53或Cdkn2a/2b突变模型中观察到。 非循环因子依赖 尽管高脂饮食显著升高了小鼠血液中IL-6和GDF15的水平，但基因敲除或使用中和抗体阻断这些全身性循环因子均未能逆转恶病质表型。 局部脂质介导 脂质组学及酶联免疫吸附测定证实，Lkb1缺失伴随高脂饮食显著上调了肿瘤局部微环境中前列腺素E2的合成与释放。 神经元靶向干预 通过单侧迷走神经切断术或化学遗传学抑制肺部感觉神经元，显著逆转了高脂饮食诱导的摄食量减少及恶病质进展。 代谢与药理干预 使用非甾体抗炎药抑制环氧合酶或将饮食替换为富含n-3多不饱和脂肪酸的鱼油，显著延缓了小鼠恶病质的发生并延长了生存期。 长按更精彩 识别二维码提交纠错解锁更多深度解读 AI解读仅供参考 12 南京农大沈其荣团队Cell：植物促生新机制！真菌效应蛋白"劫持"宿主生长素转运体 木霉属ThSWOAtABCB5植物-微生物互作 IF: 45.1 Trichoderma swollenin activates AtABCB5-dependent auxin efflux to promote plant development Jiaxin Lu Jing Liu, Siqi Jiang, Yan Xu, Zhangxin Yan, Lun Li, Feng Zhang, Wei Chen, Dabing Xu, Ying Li, Bingyu Liu, Waseem Raza 宣伟, 刘东阳, 沈其荣 Article|2026-07-23 10.1016/j.cell.2026.07.001 研究背景与设计 针对有益真菌调控植物生长素运输的机制尚不明确，利用拟南芥遗传学、生物化学和结构生物学方法，解析木霉属效应蛋白ThSWO的宿主作用靶点。 核心发现与意义 ThSWO穿透植物细胞壁并结合质膜转运蛋白AtABCB5，促进其磷酸化和吲哚-3-乙酸（IAA）外排，揭示微生物可直接重塑宿主激素运输。 定位与互作验证 ThSWO定位于质膜，并与AtABCB5直接结合，abcb5突变体失去ThSWO诱导的DR5生长素信号和侧根促进效应。 结构构象调控 分子动力学模拟和突变分析表明，ThSWO结合AtABCB5的NBD2/R结构域界面，并通过长程构象耦合调控跨膜区和核苷酸结合区。 磷酸化激活转运 ThSWO促进AtABCB5的Ser640和Ser644磷酸化，缺失磷酸化位点的突变体不再响应ThSWO，磷模拟体则呈持续增强的IAA外排活性，最大反应速度达182.8 nmol/min。 快速细胞响应 ThSWO依赖AtABCB5引发细胞壁酸化、质膜延迟性超极化和胞质环流加速等生长素快速响应事件。 跨物种应用潜力 田间试验中，ThSWO处理提升水稻、玉米、小麦及十字花科作物的生长和产量，增幅为6.7%至41.3%。 长按更精彩 识别二维码提交纠错解锁更多深度解读 AI解读仅供参考 13 Cell：瞬时差异造就永久模式，揭秘肠道自组织机制 肠道再生细胞异质性YAP1染色质可及性 IF: 45.1 Multiscale integration of tissue and chromatin context converts cell heterogeneity into stable intestinal patterning Cornelia Schwayer, Silvia Barbiero, David B. Brückner Koen C Oost, Clara Baader, Nicole A. Repina, Jinse Kim, Oscar E Diaz, Isa Uccelli, Laura Capolupo, Ludivine Challet Meylan, Veronique Kalck, Franziska Moos, Simon Suppinger, 杨秋潭, Jakob Schnabl, Umut Kilik, Matthieu Bourdon, J Gray Camp, Brigitta Stockinger, Alessandra Ferrari, Marc Bühler, Michael B Stadler Edouard Hannezo, Prisca Liberali Article|2026-06-30| OA 10.1016/j.cell.2026.06.009 背景与设计 针对肠道再生中瞬时细胞异质性转化为稳定空间模式的机制，整合小鼠肠道类器官模型、高通量成像、单细胞染色质分析与数学模型进行了解析。 核心发现与意义 组织密度调控YAP1异质性窗口，FOXA1整合此状态与Delta-Notch侧抑制驱动命运双稳态，从而将力学线索转化为稳定的组织自组织。 异质性起源 YAP1异质性在中等组织密度下作为群体差异出现，其活性与整合局部密度和核形态的“形态轴”呈S型关系，显著放大了局部机械差异。 染色质许可状态 高YAP1活性伴随广泛的染色质可及性增加，其中间水平富集FOXA结合基序，提示分泌谱系偏向的染色质许可。 功能整合 FOXA1被YAP1激活，同时受邻近DLL1+细胞通过Notch/HES1的侧抑制所抑制，其自激活特性与侧抑制共同构成了DLL1命运双稳态。 模式稳定化 FOXA1介导的双稳态使细胞在YAP1活性下降后仍能维持DLL1+状态，实现稳定的分泌祖细胞空间模式。 体内验证 在体内再生过程中，持续的YAP1激活显著破坏了FOXA1/DLL1模式的重建，证实YAP1下调是恢复组织稳态的必要条件。 长按更精彩 识别二维码提交纠错解锁更多深度解读 AI解读仅供参考 14 NEJM综述：重症营养治疗新共识，少即是多策略重塑临床指南 危重症营养治疗分解代谢肠内营养 IF: 84.5 Nutrition Therapy in Critically Ill Adults Jayshil J Patel Stephen A McClave Jayshil J Patel Review|2026-07-09 10.1056/NEJMra2506111 急性期病理特征 危重成人急性期以应激性高分解、胰岛素抵抗、骨骼肌快速丢失和肠屏障功能障碍为特征，驱动营养需求重构。 核心理念转变 大量循证医学证据支持少即是多策略，早期全剂量喂养不改善生存，反增胃肠与代谢并发症。 营养途径与时机 早期肠内营养（≤36 h）可维护肠道稳态，但在存在禁忌或肠缺血高风险时，早期短程肠外营养是安全的替代方案。 能量限制策略 限制性或滋养性喂养（如10–20 mL/h）降低喂养不耐受、高血糖及再喂养综合征风险，临床获益优于早期全剂量喂养。 蛋白剂量控制 高剂量蛋白未改善60日出院率或生存率，反增急性肾损伤患者不良事件，推荐首周渐进至标准剂量。 临床监测重点 强烈建议停用常规胃残余量监测，需强化血糖控制及再喂养风险筛查，采取逐步加量策略保障安全。 精准营养展望 患者异质性亟需生物标志物引导及分期特异性干预，尤其需关注入院时已存在营养不良的亚组人群。 长按更精彩 识别二维码提交纠错解锁更多深度解读 AI解读仅供参考 15 NEJM：预防婴儿花生过敏，尽早喂食比回避更有效（综述） 花生过敏花生蛋白免疫治疗临床缓解 IF: 84.5 Prevention and Treatment of Peanut Allergy George Du Toit Gideon Lack George Du Toit Review|2026-06-25 10.1056/NEJMcp2314424 核心临床共识 早期口服引入花生蛋白可预防约80%的过敏发生，针对已确诊患儿，在1至3岁启动免疫疗法的临床缓解率显著优于年长儿童。 疾病自然史特征 未经治疗的花生过敏呈现进行性加重，表现为特异性IgE水平持续升高及临床反应性增强，提示早期干预时间窗口狭窄。 早期预防策略 推荐LEAP、EAT等高危婴儿于4至6月龄、普通婴儿于6月龄引入花生；低危群体每周摄入约2克蛋白，高危群体需4至6克。 免疫疗法年龄效应 口服免疫疗法（OIT）在1-3岁幼儿（POSEIDON、IMPACT试验）中诱导临床缓解的比例显著高于年长儿童，且严重不良反应更少，经皮免疫疗法（EPIT）与舌下免疫疗法（SLIT）也观察到类似的年龄依赖性疗效优势。 生物制剂干预 奥马珠单抗（抗IgE单抗）作为被动免疫疗法，在OUtMATCH试验中可显著提升多食物过敏患者对花生的耐受剂量，但作为被动免疫无法诱导抗原特异性耐受，停药后保护作用消失。 领域挑战与展望 非白人婴儿高发机制尚存争议，未来需探索维持皮肤屏障完整性的策略及生物制剂联合免疫疗法以实现长期治愈的潜力。 长按更精彩 识别二维码提交纠错解锁更多深度解读 AI解读仅供参考 16 JAMA综述：胃轻瘫诊疗全景，AGA最新指南的核心路径 胃轻瘫2型糖尿病胃排空闪烁显像 IF: 65.4 Gastroparesis: A Review Michael Camilleri Michael Camilleri Review|2026-07-22 10.1001/jama.2026.12181 诊疗框架 胃轻瘫是在排除机械性梗阻后，以胃排空检测确认的胃排空延迟，诊疗需结合症状严重程度实施饮食、药物及介入治疗。 流行病学特征 确诊患病率为每10万人21.5例，女性更常见，女男比例约为2:1至4:1；2型糖尿病、术后状态、药物诱导和特发性是主要病因。 病理生理机制 高血糖相关的氧化应激与炎症可损伤肠神经元和Cajal间质细胞，导致胃窦收缩减弱或幽门松弛异常，并引发胃排空延迟。 客观诊断标准 排除机械性梗阻后，4小时胃排空闪烁显像残留率＞10%是诊断标准，13C-螺旋藻呼气试验可作为美国食品药品监督管理局批准的替代检测方法。 分层干预策略 轻症可采用低脂、低不可消化纤维的小颗粒饮食和止吐药，中度患者可加用甲氧氯普胺或红霉素等促动力药，重症可考虑液体饮食或空肠营养支持。 难治管理与预后 重度难治性患者可经共同决策采用胃经口内镜肌切开术（G-POEM）或胃电刺激（GES）；营养不良及多种维生素、铁和锌缺乏常见，5年生存率为67%，低于匹配对照的81%。 长按更精彩 识别二维码提交纠错解锁更多深度解读 AI解读仅供参考 17 华西医院李舍予团队BMJ：19种减肥药大比拼，疗效与副作用的终极博弈 肥胖超重网状荟萃分析体重减轻 IF: 55.1 Comparative effects of drugs for adults with overweight or obesity: systematic review and network meta-analysis Kailei Nong Qingyang Shi, Xinran Xie, Yang Wang, Arnav Agarwal, Gordon H Guyatt, Haojie Zhang, Yiyuan Gao, Kamlesh Khunti, Carel W Le Roux, Indah Suci Widyahening, Qinlin Fan, Tianyou Liu, Yunhe Mao, Ivan D Florez, Heyue Du, Xiaohui Pan, Xinyu Zou, Chaoyang Wang, Xiaodong Sun, Jing Li 李舍予 Systematic Review & Meta-analysis|2026-07-08| OA 10.1136/bmj-2026-372161 背景与研究设计 针对成人超重或肥胖的药物疗效与安全性比较问题，整合262项随机对照试验及99791名参与者数据，开展了包含19种药物的系统性综述与网状荟萃分析。 核心发现与意义 肥胖药物在一年内驱动了不同程度的减重，其中tirzepatide与CagriSema减重效果最强，但获益越大伴随不良事件与停药风险越高，且多数药物未能显著改善生活质量。 体重与体成分效应 相比单纯生活方式干预，tirzepatide（−14.9%）和CagriSema（−14.8%）减重最显著，同时tirzepatide也驱动了最大程度的脂肪质量（-25.7%）与瘦体重（-8.3%）流失。 心血管与肾脏结局 皮下注射司美格鲁肽显著降低了全因死亡与心肌梗死风险，且其与tirzepatide均显著降低了心力衰竭风险，但无药物显著改善肾衰竭。 耐受性与不良事件 药物干预伴随显著的胃肠道不良事件与疲劳风险增加，其中orforglipron、纳曲酮安非他酮与CagriSema等致停药及胃肠道不良事件风险最高。 长按更精彩 识别二维码提交纠错解锁更多深度解读 AI解读仅供参考 18 BMJ：年轻女性大肠癌增多，现代避孕药是元凶吗？ 激素类口服避孕药结直肠癌绝经前期女性 IF: 55.1 Contemporary hormonal contraception and colorectal cancer in premenopausal women: nationwide cohort study Isabella H Lange Caroline H Hemmingsen, Amani Meaidi, Philip C Hannaford, Øjvind Lidegaard, Susanne K Kjær Lina Steinrud Mørch Article|2026-07-15 10.1136/bmj-2026-100065 研究背景与设计 针对早发性结直肠癌发病率上升的问题，利用丹麦全国登记系统对近200万名15至49岁女性开展了前瞻性队列研究。 核心发现与意义 当前或近期使用各类当代激素避孕药与绝经前女性结直肠癌风险无显著关联，提示该类药物既非早发性肠癌的驱动因素也无保护作用。 总体暴露关联 相比从未使用者，所有当前或近期使用激素避孕药的女性结直肠癌发病率比为0.94，未见显著风险差异。 产品类型分析 复方口服避孕药、单纯孕激素避孕药及左炔诺孕酮宫内节育器使用者的发病率比分别为0.93、0.95和0.96，均无显著关联。 使用时长影响 无论当前或近期使用时间不足5年还是超过10年，结直肠癌风险均未发生显著变化。 停用后长期效应 既往使用者的整体风险与从未使用者相似，停用10年以上虽出现风险降低信号，但在敏感性分析中不再显著。 长按更精彩 识别二维码提交纠错解锁更多深度解读 AI解读仅供参考 19 Cell子刊：亚临床胆汁淤积，肠道菌群失调致肿瘤免疫耐药的关键 胆汁淤积肠道菌群失调癌症免疫治疗 IF: 56.1 Subclinical cholestasis is a hallmark of gut dysbiosis causing resistance to cancer immunotherapy Anne-Laure Mallard de La Varende Ai-Ling Tian, Simon Thomas, Imran Lahmar, Meriem Messaoudene, Sijing Li, Omar Motiño, Hortense Guillaume-Dit-Taunière, Valerio Iebba, Yoan Hurtado, Thao-Nguyen Pham, Cassandra Thelemaque, Miguel Araujo-Voces, Déborah Suissa, Pierre Ly, Ella Reich, Giacomo Vitali, Bryan Arlunno, Sylvère Durand, Fanny Aprahamian, Marion Leduc Lisa Derosa, Guido Kroemer, Marine Fidelle, Laurence Zitvogel Article|2026-07-29 10.1016/j.ccell.2026.06.022 研究背景与设计 针对肠道菌群失调导致肿瘤免疫治疗抵抗的代谢机制不明问题，整合小鼠模型与6个泛癌临床队列开展多组学分析。 核心发现与意义 亚临床胆汁淤积是菌群失调的全身性代谢标志，其伴随的胆汁酸谱改变驱动了远端肿瘤T细胞耗竭，为克服免疫检查点阻断原发性抵抗提供了代谢干预靶点。 胆汁酸代谢重编程 抗生素或Enterocloster定植导致小鼠和患者血浆中次级胆汁酸丢失，并驱动替代途径产生的牛磺酸结合初级胆汁酸异常积累。 免疫抑制机制 结合型初级胆汁酸积累显著下调回肠MAdCAM-1表达，驱动肠源性调节性T细胞向肿瘤引流淋巴结迁移，导致肿瘤微环境中CD4+效应记忆T细胞耗竭。 代谢干预效果 补充甘氨脱氧胆酸或使用FXR激动剂可通过恢复MAdCAM-1表达，显著逆转菌群失调小鼠的T细胞耗竭并恢复对PD-1阻断的敏感性。 临床预测价值 在接受免疫治疗的患者中，基线γ-谷氨酰转移酶升高与血浆特定初级胆汁酸增加显著相关，并独立预测患者无进展生存期和总生存期的显著缩短。 长按更精彩 识别二维码提交纠错解锁更多深度解读 AI解读仅供参考 20 血液TMAO水平可预测老年人腹主动脉瘤破裂 氧化三甲胺腹主动脉瘤肠道微生物组 IF: 45.3 Gut microbe-generated metabolite trimethylamine N-oxide and risk of abdominal aortic aneurysm: a cohort study Xinmin S Li Meng Wang, 王则能, Bingbing Fan, Melissa Y Tian, Jesse Filippazzo, Yujin Lee, Deepthi Mallela, Karis Mao, Yang Liu, Rozenn N Lemaitre, Victor Xie, Emilia Diaz, Joseph A DiDonato, W H Wilson Tang, Marcia C de Oliveira Otto, Matthew Budoff, A Phillip Owens, Anne B Newman, Scott J Cameron, David Siscovick Stanley L Hazen Article|2026-07-15 10.1093/eurheartj/ehag489 研究背景与设计 针对健康老年人群腹主动脉瘤（AAA）发生及不良预后生物标志物未明的问题，利用心血管健康研究队列中4442名社区老年受试者的长期随访数据及超声筛查结果评估了血浆氧化三甲胺（TMAO）的预测价值。 核心发现与意义 肠道微生物代谢产物TMAO水平升高显著伴随AAA发生及破裂等不良事件风险增加，提示靶向肠道微生物代谢途径可能成为预防AAA进展的新策略。 主动脉结构关联 基线血浆TMAO水平升高显著伴随超声检测下的肾动脉下主动脉直径扩大，且处于TMAO最高五分位人群的AAA患病率显著高于最低五分位人群。 不良事件风险 在中位12.2年的前瞻性随访中，经多因素调整后，基线TMAO水平处于最高三分位受试者发生AAA手术修补、破裂或相关死亡复合终点事件的风险显著增加（HR 2.46）。 剂量反应特征 限制性立方样条分析及连续变量模型证实，血浆TMAO浓度每翻一倍，不良AAA事件的发生风险显著增加28%（HR 1.28），且呈现显著的剂量依赖关系。 临床预测增益 将TMAO纳入包含传统心血管及AAA危险因素的预测模型后，显著提升了对不良AAA事件的时间依赖性鉴别能力与风险重分类效能。 长按更精彩 识别二维码提交纠错解锁更多深度解读 AI解读仅供参考 21 普萘洛尔"修补"肝硬化肠屏障，不止于降压的护肠新机制 肝硬化普萘洛尔细菌易位肠道屏障 IF: 40.1 Non-selective β-blockers reduce bacterial translocation by restoring gut barrier function during experimental cirrhosis Elisa Castillo, Marco Felber Lorena Paule, Oriol Juanola, Lorena Wyss, Tim Wolfisberg, Sandro Christensen, Leticia Muñoz, Alejandro Miranda, Manuel Ponce-Alonso, Olaya de Dios, Rosa Del Campo, Oscar Pastor, Miguel A Ortega, Melchor Álvarez-Mon, Tim Rollenske, Sheida Moghadamrad, Andrea De Gottardi, Stephanie C Ganal-Vonarburg, Bahtiyar Yilmaz, Val F Lanza, Eric Felli Reiner Wiest Article|2026-07-28 10.1016/j.jhep.2026.07.019 研究背景与设计 针对肝硬化β-肾上腺素能激活是否驱动肠道屏障破坏及细菌易位的问题，整合肝硬化模型、VE-cadherin功能获得型小鼠、原代内皮细胞与人回肠类器官进行验证。 核心发现与意义 β-肾上腺素能信号通过内皮VE-cadherin失稳直接破坏多层肠道屏障，普萘洛尔通过稳定该分子恢复屏障完整性，为肝硬化提供非血流动力学干预靶点。 多层屏障修复 普萘洛尔显著降低肝脏16S rDNA负荷与FITC-葡聚糖易位，减少粪便白蛋白流失，并恢复杯状细胞数量、黏液厚度及上皮紧密连接蛋白表达。 血管屏障改善 普萘洛尔下调内皮PV1表达，模型依赖性地增强VE-cadherin或claudin-5，并显著抑制FITC-白蛋白在肠固有层的病理性外渗。 因果关系验证 在无肝损伤小鼠中，异丙肾上腺素单独导致多层屏障破坏与肠肝易位，该效应被普萘洛尔拮抗且不伴随肠道菌群改变。 核心机制确证 VE-cadherin功能获得型小鼠完全抵抗异丙肾上腺素及胆管结扎诱导的血管屏障破坏与细菌易位，证实内皮VE-cadherin为关键效应分子。 长按更精彩 识别二维码提交纠错解锁更多深度解读 AI解读仅供参考 22 重医大陈承志团队Cell Metab：孕产期缺维生素B12，后代为何更易胖？关键双歧杆菌被锁定 维生素B12缺乏母体营养健康与疾病的... IF: 37 Maternal vitamin B12 deprivation exacerbates offspring obesity by reducing early-life colonization with Bifidobacterium pseudolongum Zhaoyi Liu, Xiuwen Yang Huaili Feng, Ting You, Fanwei Sun, Jianjiang Xue, Weijuan Liang, Jinwen Yao, Yi Liao, Yanan Gao, Yuanjun Yang, Xuejun Jiang, Qiang Zhang, 邹镇, Jun Zhang, Xinhao Duan, Jiao Wang, Qian Chen, Peng Su 许商成, 邱景富, 陈承志 Article|2026-07-21 10.1016/j.cmet.2026.06.022 背景与设计 为解析母体维生素B12缺乏编程子代肥胖的机制，构建小鼠孕期至哺乳期B12剥夺（VBD）模型，联合粪菌移植、无菌和悉生小鼠及Ffar2−/−模型验证。 核心发现与意义 母体VBD驱动哺乳期假长双歧杆菌垂直传递受损，进而通过菌群-代谢-宿主轴加剧子代食源性肥胖，提示围产期肠菌定植决定长期代谢表型。 表型确立 母体VBD损害母体糖代谢，并降低子代出生体重、加剧成年后食源性肥胖。 锁定肠菌 母体VBD改变自身及子代肠道菌群，显著降低假长双歧杆菌丰度，伴随结肠组织损伤与屏障功能下降；假长双歧杆菌丰度的缺失加剧子代食源性肥胖。 关键窗口期 交叉哺育与母乳菌群移植证实，哺乳期是该菌垂直传递的核心窗口；母乳是重要传递途径，VBD母鼠乳汁中活菌及基因片段均显著减少。 核心代谢物 子代血清及乳汁乙酸水平随该菌减少而显著降低，哺乳期补充乙酸可逆转子代食源性肥胖的加重表型。 分子机制 乙酸经脂肪组织Ffar2受体上调Ehhadh表达，以恢复脂肪酸氧化，发挥抗肥胖作用，该保护效应在Ffar2−/−子代中完全消失。 长按更精彩 识别二维码提交纠错解锁更多深度解读 AI解读仅供参考 23 Cell Metab：肠道菌群如何操控免疫与代谢？（综述） 肠道微生物组免疫代谢短链脂肪酸胆汁酸 IF: 37 The interplay between the microbiome and immune cells in metabolic homeostasis and disease Hagit Shapiro Birgit Jickeli, Idan Niv, Ben Ernan Hagit Shapiro, Eran Elinav Review|2026-06-29 10.1016/j.cmet.2026.06.004 免疫代谢调控全景 肠道微生物组衍生代谢物及结构成分通过重塑免疫细胞代谢与表观遗传网络，在维持机体代谢稳态或驱动心脏代谢疾病中发挥已公认的核心调控作用。 关键代谢物信号轴 短链脂肪酸、胆汁酸与吲哚类代谢物通过结合GPRs、FXR等受体，诱导调节性T细胞分化并促进巨噬细胞向抗炎表型极化。 肥胖与糖尿病机制 Akkermansia muciniphila等共生菌及吲哚丙酸通过增强肠道屏障改善胰岛素抵抗，而咪唑丙酸则激活mTORC1信号加剧糖耐量受损。 脂肪肝病延缓路径 肠道源性胆汁酸与吲哚类代谢物在肝脏微环境中激活FXR与AhR信号轴，抑制NLRP3炎症小体活化，延缓脂肪性肝病进展。 动脉粥样硬化争议 氧化三甲胺与咪唑丙酸诱导巨噬细胞促炎极化促进斑块形成，但氧化三甲胺在人类队列中的致病关联性尚存争议。 靶向微生态干预 粪菌移植、精准益生菌及噬菌体等疗法展现出潜力，但临床疗效高度依赖宿主基线免疫状态与菌群生态兼容性。 领域挑战与未来 亟需整合空间与单细胞多组学解析组织特异性信号网络，并借助计算模型推动精准微生物组疗法转化。 长按更精彩 识别二维码提交纠错解锁更多深度解读 AI解读仅供参考 24 Immunity：口腔中的抗真菌免疫细胞，竟是肠道炎症"帮凶" 白色念珠菌Th17细胞口腔黏膜口-肠轴 IF: 30.6 Antigen-restricted Candida albicans Th17 cells link oral-gut immunity and adopt pathogenic features during intestinal inflammation Gabriela Rios Martini, Philipp Hofmann, Ann-Kristin Kamps Amos Weichberger, Ekaterina Tikhonova, Aidan Conroy, Xiangyu Pan, Diana Milagros Namuch, Laura Rathjens, Arne Bergfeld, Susanna Nikolaus, Jeanette Riffert, Florian Tran, Konrad Aden, Maria Witte, Clemens Schafmayer, Dora Stölzl, Stephan Weidinger, Markus M Heimesaat, Miriam Cyris, Ann-Kristin Härdter, Christof Dörfer, Robert Zarnowski Petra Bacher Article|2026-07-14| OA 10.1016/j.immuni.2026.06.013 研究设计 针对共生真菌驱动黏膜Th17反应的机制问题，利用抗原反应性T细胞富集、单细胞转录组和T细胞受体（TCR）测序，解析健康人与克罗恩病患者的组织来源T细胞。 核心发现 口腔黏膜是稳态下Candida albicans特异性Th17细胞的重要储存部位，口腔与肠道共享相关克隆，而克罗恩病肠道中的对应细胞呈现致病性Th17特征。 抗原来源 C. albicans特异性Th17细胞主要识别真菌胞外囊泡富集的少数蛋白，而非全菌裂解液中的广泛抗原。 克隆关联 这类细胞高表达皮肤淋巴细胞相关抗原（CLA）而低表达整合素α4β7；口腔与肠道重叠克隆中42%靶向C. albicans，其中77%属于Th17亚群。 炎症重塑 克罗恩病肠道中扩增的C. albicans特异性Th17细胞仍保留胞外囊泡靶蛋白反应性及CLA表型，但上调IFNG、GZMB和CSF2等致病相关基因，并与口腔来源克隆共享TCR序列。 长按更精彩 识别二维码提交纠错解锁更多深度解读 AI解读仅供参考 25 江西中医药大学黄仙保团队：荟萃分析揭示针灸改善肠易激综合征的临床优势 肠易激综合征针灸安慰剂荟萃分析 IF: 29.7 Acupuncture versus sham non-acupoint acupuncture for irritable bowel syndrome: a systematic review and meta-analysis Hai-zhen Zheng Han-lin Zou, Bao-hao Chen, Ying-jie Li, Wen-zhe Wu 黄仙保 Systematic Review & Meta-analysis|2026-07-06 10.1053/j.gastro.2026.06.017 研究背景与设计 针对针刺疗法治疗肠易激综合征（IBS）特异性疗效存疑的问题，纳入12项随机对照试验共1105例患者比较针刺与非穴位假针刺的疗效差异。 核心发现与意义 针刺在治疗期末显著提升患者应答率并改善总体症状，提示其具备超越安慰剂的特异性疗效，为临床干预提供了循证依据。 应答率与症状 针刺组的总体应答率显著高于假针刺组（RR 1.61），且在治疗期末（SMD 0.79）及随访期（SMD 0.70）显著降低总体症状严重程度。 生活质量与心理 治疗期末生活质量评分显著提升（SMD 0.36），但敏感性分析未证实该结果的稳健性且对抑郁和焦虑等心理指标无显著改善。 亚型与剂量效应 亚组分析提示针刺对腹泻型和便秘型亚型均有效，且每周≥3次的高频治疗显著驱动了应答率及症状的改善。 证据质量评估 GRADE评估显示受限于高异质性以及中等偏倚风险和间接性，上述主要结局指标的证据确定性为低。 长按更精彩 识别二维码提交纠错解锁更多深度解读 AI解读仅供参考 26 大规模宏基因组分析，揭示IBD中的菌株变异 炎症性肠病克罗恩病溃疡性结肠炎 IF: 29.7 Harmonized metagenomic signatures of the gut microbiome reveal robust species, functions, and strain links to inflammatory bowel disease Kelsey N Thompson, Siyuan Ma Amrisha Bhosle, William A Nickols, Jiaxian Shen, Andrew Ghazi, Nicholas H Dang, 张艳聪, Etienne Nzabarushimana, Hanseul Kim, Ramnik J Xavier, Andrew T Chan, Eric A Franzosa Curtis Huttenhower, Long H Nguyen Article|2026-07-14 10.1053/j.gastro.2026.06.023 研究背景与设计 整合7个独立队列的2371例粪便宏基因组数据，针对炎症性肠病亚型机制不明的问题，系统评估了肠道菌群在物种及菌株水平的变异。 核心发现与意义 菌株特异性的基因变异与代谢功能重塑共同构成了该疾病的微生物特征，为复杂肠道炎症的亚型鉴别与精准干预提示了多维靶点。 群落结构特征 宏基因组分类学分析显示，韦荣球菌属与链球菌属等口腔富集物种在患者肠道中显著扩张且伴随多种专性厌氧菌丰度下降。 功能代谢偏移 差异丰度模型结合功能注释揭示，炎症微环境伴随海藻糖利用及铁获取通路显著上调，同时植物多糖降解与肉碱代谢通路显著缺失。 菌株系统发育 结合系统发育广义线性混合模型证实，普氏栖粪杆菌等核心菌种的系统发育信号可显著区分疾病与健康状态。 亚型鉴别能力 基于高分辨率菌株遗传特征构建的分类器能够有效区分克罗恩病与溃疡性结肠炎（AUC=0.69），提示了特定菌株在炎症适应中的潜在作用。 长按更精彩 识别二维码提交纠错解锁更多深度解读 AI解读仅供参考 27 Nature子刊：肠道菌群代谢物重塑宿主表观遗传景观（综述） 胃肠道微生物组短链脂肪酸表观遗传调控 IF: 27.5 The impact of microbial metabolites on host chromatin and epigenetic regulation Tohfa Kabir Zoe K Lawler Leah A Gates Perspective|2026-07-21 10.1038/s42255-026-01577-x 核心机制与表观界面 短链脂肪酸等微生物代谢物直接作为供体或酶调节因子驱动组蛋白乙酰化及短链酰化修饰，构成宿主-菌群互作的关键表观遗传界面。 代谢驱动的染色质重塑 丁酸盐通过抑制HDAC及激活p300显著提升肠上皮H3K27ac与H3K27bu，无菌小鼠肠组织多种酰化修饰显著降低且可被丁酸酯逆转。 新兴修饰的潜在关联 乳酸盐与β-羟基丁酸分别驱动H3K18la与H3K9bhb并激活转录，肠嗜铬细胞富集的5-羟色胺作为底物参与H3Q5ser修饰以稳定H3K4me3。 疾病中的表观失调 结直肠癌中KRAS突变特异性驱动H3K9la促进代谢重编程，H3K27me3在衰老肝脏中异位分布，而H3K14la在肝癌中介导多药耐药。 联合靶向治疗展望 靶向微生物代谢与表观遗传酶抑制剂的协同干预，为重塑染色质状态及治疗炎症与代谢性疾病提供新兴策略。 长按更精彩 识别二维码提交纠错解锁更多深度解读 AI解读仅供参考 28 Nature子刊：肠道微生态失衡驱动自身免疫的细胞机制 肠道菌群失调树突细胞自身免疫 IF: 26.5 Dysbiosis-induced expansion of AXL-positive inflammatory type 3 dendritic cells triggers preclinical autoimmunity Grozdan Cvijetic Valentina Ottaviani, Isabella O. Conway, Erfan Jabari, Mladen Mitrovic, Haiting Wang, Patrick F Rodrigues, Anastasia du Halgouet, Siqi Zhao, Harrison C. Wang, Anjali P. Chandroth, Robert J. Palmer Jr., Eduard Ansaldo, Andrew D Doyle, Daniel Martin, Roman Szabo, Cristina Corsino, Francesca Pala, Miriam R. Fernandes, Nicolas Bouladoux, Howard A Young Roxane Tussiwand Article|2026-07-21| OA 10.1038/s41590-026-02599-z 研究背景与设计 针对肠道菌群失调诱发系统性自身免疫的机制，利用Notch2条件性敲除小鼠结合微生物组干预及单细胞测序解析了树突状细胞亚群重塑。 核心发现与意义 特定肠道致病共生菌定植驱动AXL+inf-DC3（炎症性3型树突状细胞）扩张，确立了连接菌群失调与自身免疫发病的细胞中介。 DC亚群重塑 Notch2缺失系统性改变DC转录图谱，驱动具备强烈促炎特征的AXL+inf-DC3在脾脏、肠系膜淋巴结及结肠固有层显著富集。 自身免疫表型 基因缺陷小鼠呈现高滴度自身抗体、肾免疫复合物沉积及结肠三级淋巴结构，伴随肠屏障通透性显著增加。 菌群可转移性 宏基因组分析锁定Mucispirillum、Chlamydia和Parasutterella为关键致病共生菌，其向野生型小鼠转移足以复现自身免疫特征。 致病共生菌与DC3响应 上述菌定植特异性驱动CD64+AXL+inf-DC3扩张，使用广谱抗生素清除致病共生菌后该亚群与自身抗体同步消退。 功能必要性 利用Ccr2及Flt3l敲除模型证实，AXL+inf-DC3的体内丰度直接决定了抗体反应的发生动力学及自身免疫进程。 长按更精彩 识别二维码提交纠错解锁更多深度解读 AI解读仅供参考 29 Nature子刊：少吃一种氨基酸，雄性小鼠寿命延长23% 缬氨酸膳食氨基酸限制性饮食健康寿命 IF: 25 Lifelong restriction of dietary valine has sex-specific benefits for health and lifespan in mice Mariah F Calubag Ismail Ademi, Cara L Green, Dulmalika Navodya Herath Manchanayake, Hashan S M Jayarathne, Ryan N Marshall, Sandra M Le, Penelope Lialios, Lucia E Breuer, Shoshana Yakar, Reji Babygirija, Michelle M Sonsalla, Isaac D Grunow, Chung-Yang Yeh, Yang Liu, Bailey A Knopf, Sarah Yandell, Charles I Opara, William A Ricke, Teresa T Liu, Mark P Keller Dudley W Lamming Article|2026-07-24 10.1038/s43587-026-01169-0 研究背景与设计 为解析缬氨酸限制（Val-R）对健康衰老的影响，自4周龄起对小鼠终生饲喂缬氨酸降低67%的等热量氨基酸定义饲料。 核心发现与意义 Val-R驱动双性小鼠代谢健康改善与衰弱指数降低，但仅显著延长雄性中位寿命23%，揭示氨基酸质量调控衰老的性别二态性。 代谢与衰老表型 Val-R导致双性体重增长减缓、脂肪量降低及血糖控制改善，并伴随癌症发生率与细胞衰老负荷减少。 产热与能量代谢 Val-R驱动双性能量消耗增加及棕色脂肪组织脂质循环增强，伴随肌肉Sln表达上调，提示UCP1非依赖性产热激活。 分子性别二态性 转录组分析显示雌性肝脏特异性上调支链氨基酸降解通路，而雄性肝脏显著富集线粒体代谢基因模块。 线粒体呼吸效应 Val-R仅在雄性肝脏中驱动线粒体复合体II和IV介导的呼吸增强，提示该性别特异性线粒体重塑可能决定寿命延长。 信号通路悖论 Val-R虽下调雄性肝脏PI3K-AKT通路多数基因，却导致p-AKT S473及下游FOXO磷酸化升高，提示长寿机制独立于经典通路抑制。 长按更精彩 识别二维码提交纠错解锁更多深度解读 AI解读仅供参考 30 瑞金医院邹多武团队GUT：肠道纤维化的新推手，揭秘克罗恩病复发元凶 克罗恩病肠道纤维化GLI1+ 间充质细胞 IF: 24.6 SMOC2 mediates GLI1+ mesenchymal cell-driven fibrostenosis and predicts postoperative recurrence in Crohn's disease Danshu Wang, Xiangyu Zhao, Qidi Yang Dehao Zhu, Yijing Liao, Yizhou Zhao, Sishen Sun, Jiaxin Wang, Haiming Zhuang, Shuowen Zhang, Xinyu Wang, Tianyi Che, Mingji Li, Yubei Gu, Jing Sun, Ningbo Wu, 叶幼琼 毛仁, Yao Zhang, 邹多武 Article|2026-07-08 10.1136/gutjnl-2025-337952 研究背景与设计 针对克罗恩病（CD）纤维狭窄机制不明且缺乏生物标志物的问题，利用单细胞测序、小鼠谱系追踪及条件性敲除模型解析了间充质细胞的致病作用。 核心发现与意义 GLI1+间充质细胞通过分泌SMOC2驱动肠道纤维化，确立了SMOC2作为抗纤维化干预靶点及术后复发预测指标的双重价值。 细胞群扩增 单细胞转录组与免疫荧光数据显示，GLI1+间充质细胞在人类及DSS/TNBS诱导的小鼠肠道纤维化病灶中显著富集并转化为肌纤维母细胞。 致病必要性 在小鼠模型中利用白喉毒素靶向清除GLI1+间充质细胞，显著减轻了肠道纤维化程度且未破坏基线组织结构。 分子机制 GLI1+细胞特异性高表达并分泌SMOC2，通过自分泌激活STAT3信号通路及旁分泌激活邻近成纤维细胞，驱动细胞外基质沉积。 靶向干预 在小鼠体内条件性敲除Smoc2或在体外使用siRNA沉默其表达，均显著抑制了肌纤维母细胞活化及胶原沉积。 临床预测 在两个独立的CD手术队列中，肠道组织高SMOC2蛋白表达与术后复发风险显著相关（预测AUC分别为0.83和0.81）。 长按更精彩 识别二维码提交纠错解锁更多深度解读 AI解读仅供参考 31 北肿李文庆团队GUT：根除幽门螺杆菌或可预防结直肠癌 幽门螺杆菌感染结直肠癌遗传易感性 IF: 24.6 Helicobacter pylori infection, treatment and colorectal cancer risk by genetic predisposition: evidence from two randomised trials Xuan Han, 许恒敏, 刘宗超 Lian Zhang, Zhiqiang Hu, Wen-Jing Zhao, Ji-Er Zhao, Feng-Rui Zhu, Wei-Dong Liu, Jun-Ling Ma, Yang Zhang, Jian-Xi Wang, Lei Zhang, Lan-Fu Zhang, Ming Li, Le-Hua Wang, Tong Zhou, Wei-Xiang Guan, Raquel Mejías-Luque, 游伟程, Markus Gerhard 潘凯枫, 李文庆 Article|2026-06-30| OA 10.1136/gutjnl-2026-338156 研究背景与设计 针对幽门螺杆菌感染与结直肠癌风险关联及干预效果不明的问题，基于两项中国人群随机试验（SIT， n = 3365；MITS， n = 180284）进行观察性及病例队列分析。 核心发现与意义 幽门螺杆菌感染伴随结直肠癌发病风险显著上升，根除治疗可降低特定人群患癌风险，提示宿主遗传易感性与细菌毒力因子共同决定了干预获益程度。 感染风险关联 与阴性人群相比，未接受抗生素治疗的幽门螺杆菌阳性感染者罹患结直肠癌的风险显著升高（SIT： HR = 2.96；MITS： HR = 1.27）。 治疗效应差异 历经29.4年随访的SIT队列中，抗幽门螺杆菌治疗显著降低了结直肠癌风险（HR = 0.47），且根除成功者获益更明显（HR = 0.38）；而随访13.8年的MITS队列未见总体风险显著降低。 遗传与毒力修饰 嵌套病例队列分析揭示，结直肠癌高风险显著富集于多基因风险评分最高十分位人群，以及CagA、HpaA、Omp和HP0305四种毒力因子血清学阳性个体中。 精准获益人群 在MITS中，抗幽门螺杆菌治疗的保护效应仅局限于具备高遗传风险或携带上述特定毒力因子亚型的感染者。 长按更精彩 识别二维码提交纠错解锁更多深度解读 AI解读仅供参考 32 GUT：追踪十年血清抗体轨迹，解码炎症性肠病前驱期 炎症性肠病克罗恩病溃疡性结肠炎 IF: 24.6 Deciphering the prodrome of inflammatory bowel disease up to 10 years before disease onset by massively parallel serology Arno R Bourgonje Gabriel Innocenti, Alexandra E Livanos, Melanie Prinzensteiner, Jared S Magee, Mark S Riddle, Renee M Laird, Thierry Dervieux, Chad K Porter, Sacha Gnjatic, Francesca Petralia, Joana Torres, Mayte Suarez-Fariñas Thomas Vogl, Jean-Frederic Colombel, Saurabh Mehandru Article|2026-07-21 10.1136/gutjnl-2025-337762 背景与核心设计 针对炎症性肠病前驱期免疫特征不明的问题，利用噬菌体展示免疫沉淀测序对2000份纵向血清开展357000种抗原肽的全景抗体谱分析。 总体免疫轨迹 克罗恩病与溃疡性结肠炎在确诊前10年即呈现截然不同的抗体演变轨迹，为超早期风险分层提供血清学框架。 克罗恩病前驱特征 确诊前10年伴随抗疱疹病毒及Lachnospiraceae鞭毛蛋白抗体显著升高，且与复杂型及回肠型病程相关。 病毒抗原特异性 针对EB病毒的抗体应答显著富集于克罗恩病前驱期，并特异性识别BMRF1、EBNA-1及EBNA-6蛋白的保守基序。 溃疡性结肠炎特征 前驱期伴随抗菌、抗病毒及自身抗体信号的混合升高，特别是针对丝裂原活化蛋白激酶激活死亡结构域蛋白的自身抗体显著增加。 共同免疫衰减 两类患者在确诊前均表现为对Streptococcus pneumoniae及Haemophilus influenzae等包膜细菌抗体反应的进行性下降。 长按更精彩 识别二维码提交纠错解锁更多深度解读 AI解读仅供参考 33 GUT：修复肠道屏障，IBD临床试验迎来首个国际共识 炎症性肠病肠道屏障临床试验德尔菲法 IF: 24.6 International consensus on intestinal epithelial barrier assessment and therapeutic effects in inflammatory bowel diseases clinical trials Sophie Vieujean Raja Atreya, Andrea Buda, Sandra Citi, Silvio Danese, Olivier Dewit, Matthias Friedrich, Subrata Ghosh, Marietta Iacucci, Vipul Jairath, Arthur Kaser, Rupert W Leong, Markus Friedrich Neurath, Nicolas Pierre, Mathilde Pohin, Timo Rath, Pauline Rivière, Simon Travis, Sebastian Zeissig, Laurent Peyrin-Biroulet Sophie Vieujean Consensus|2026-07-16 10.1136/gutjnl-2026-339056 国际共识 炎症性肠病（IBD）肠道屏障评估国际共识提出首个临床试验方法学框架，12名来自7国的专家以改良德尔菲法对25项陈述进行两轮匿名投票，最终采纳14项声明。 终点定位 肠道屏障完整性建议作为探索性终点纳入试验，尚不宜设为监管性次要终点，因缺乏经验证的定义与阈值，且其变化可能主要伴随炎症活动改变。 评估时机 推荐在基线、诱导治疗结束的6–12周及维持期复评的24–52周进行动态评估，并将标准化方法、预设分析计划及屏障愈合定义写入方案。 疾病分层 屏障愈合终点与定义应区分溃疡性结肠炎和克罗恩病，后者还应考虑按回肠型、结肠型或回结肠型开展事后分层分析。 工具组合 共聚焦激光内镜（CLE）可作为补充工具，双糖渗透试验须统一探针、剂量、禁食、尿液收集及分析流程，连蛋白相关商业ELISA因特异性不足仅宜用于探索。 多模态评估 单一方法尚不足以刻画屏障改变，宜整合影像、功能与分子检测，并兼顾形态与功能以及上皮、血管等不同组分。 实施重点 需建立CLE图像采集培训、中央判读和认证体系，并建设组织样本库与数字图像库，以支持评估工具的全球验证与标准化。 长按更精彩 识别二维码提交纠错解锁更多深度解读 AI解读仅供参考 34 GUT：2026版成人乳糜泻指南发布，免活检诊断路径明确 成人乳糜泻免活检诊断IgA抗组织转谷... IF: 24.6 The 2026 British Society of Gastroenterology guidelines on the diagnosis and management of adult coeliac disease Hugo A Penny Mohamed G Shiha, Suneil A Raju, NIcoletta Nandi, Nick Trott, Cristian Costas-Batlle, Joy Whelan, Annalisa Schiepatti, Charles Andrews, Geraint Preest, Catherine Currie, Nicky Mountford, Heidi Urwin, Simon S Cross, Adrian C Bateman, Gerry Robins, Valerie Byrnes, Helen Gillett, Peter Gillett, Marios Hadjivassiliou, Federico Biagi Hugo A Penny Guideline|2026-07-12| OA 10.1136/gutjnl-2025-337747 指南更新 英国胃肠病学会发布2026版成人乳糜泻（CD）诊疗指南，以GRADE框架更新诊断、无麸质饮食、随访及难治性CD管理建议。 诊断路径 确诊前应持续摄入麸质，推荐IgA抗组织转谷氨酰胺酶抗体（IgA-tTG）作为首选血清学初筛，并规范十二指肠球部及降部活检取样。 免活检诊断 有症状成人若IgA-tTG≥正常上限10倍，可在医患共同决策后采用免活检路径，以减少不必要的内镜检查。 特殊类型 指南明确潜在CD、血清阴性CD及超短CD的诊断标准，帮助临床识别血清学、遗传学和黏膜表现不完全一致的患者。 饮食与随访 终身严格无麸质饮食（GFD）仍是唯一处方治疗，应由营养师指导，并结合症状和营养状况评估依从性。 监测重点 确诊后前两年建议常规随访，确诊1年后宜进行DXA骨密度检查及营养指标监测，十二指肠活检仍是评估黏膜愈合的唯一方法。 难治性管理 无应答CD需排查饮食依从性及合并胃肠道疾病，流式细胞术可作为2型难治性CD的诊断参考，1型可建议开放胶囊布地奈德联合GFD治疗。 未来方向 仍需推进血清学检测标准化，并探索可补充饮食治疗的药物干预策略。 长按更精彩 识别二维码提交纠错解锁更多深度解读 AI解读仅供参考 35 西安交大一附院吴岳/谢宜霏等：靶向肠道微生物组与表观遗传治疗衰老贫血 肠道微生物组衰老贫血表观遗传 IF: 23.9 Gut Microbiota Drives Aging-related Erythropoiesis Impairment via Phenylacetic Acid-induced Histone Phenylacetylation 谢宜霏, Xiangrui Qiao, Hao Wu, 华一鸣 Bolin Li, 丁宁, Jinglong Pang, Mingmin Zhang, Wen Xi, Kai Deng, Yu Xu, Peining Liu, Xue Shi, Lele Cheng, Xiaozhen Zhuo 李铤, 袁祖贻, 吴岳 Article|2026-07-10| OA 10.1182/blood.2026033155 背景与研究设计 整合人类队列、自然衰老小鼠及人CD34+造血干祖细胞，解析肠道菌群-代谢物-表观遗传轴对衰老相关贫血的调控机制。 核心机制概述 衰老驱动肠道共生菌扩增并代谢产生苯乙酸（PAA），该代谢物通过诱导新型组蛋白苯乙酰化修饰阻断红系分化。 菌群代谢特征 衰老伴随Odoribacter splanchnicus丰度显著增加，该菌通过OFOR酶系将苯丙氨酸转化为PAA，导致循环PAA水平显著升高。 表观遗传失调 PAA经乙酰转移酶HBO1催化诱导组蛋白赖氨酸苯乙酰化，该修饰特异性富集于GATA2启动子区并增加染色质可及性。 造血分化阻滞 GATA2表达异常上调破坏了造血干祖细胞的GATA开关，导致GATA1表达下降，从而抑制红系终端分化。 多维干预策略 利福昔明清除靶向菌、限制苯丙氨酸饮食或使用HBO1抑制剂WM-3835，均显著降低修饰水平并改善衰老相关贫血。 长按更精彩 识别二维码提交纠错解锁更多深度解读 AI解读仅供参考 36 中山大学赵萌团队Cell子刊：心理压力如何让血细胞"早衰"？脑-肠-骨髓轴新通路被揭示 心理应激造血干细胞前额叶皮层 IF: 23.3 Psychological stress drives aging-like hematopoietic stem cell dysfunction through a brain-gut-bone marrow axis Xiaobin Tian Binghuo Wu, Keyue Yang, Ying Wang, Yishan Li, Jingjing Guan, Kaitao Wang, Yijun Zhao, Kexin Sun, Yanjun Ling, Jiayin Zheng, Mengyun Xie, Weiming Liu, Xiaojing Ye, Changzheng Li 蒋琳加, 赵萌 Article|2026-07-02 10.1016/j.stem.2026.05.012 研究背景与设计 针对心理压力调控造血干细胞（HSC）功能机制不明的问题，利用多种小鼠压力模型结合化学遗传学及多组学技术解析了脑-肠-骨髓轴的网络。 核心发现与意义 心理压力通过交感神经重塑肠道微环境并消耗微生物源性精胺，进而诱发HSC铁死亡应激，驱动衰老样造血功能障碍。 关键神经环路 压力显著抑制内侧前额叶皮层（mPFC）和中脑导水管周围灰质（PAG）神经元活动，化学遗传学抑制该脑区可复现HSC数量减少及淋巴系分化受损。 肠道微环境重塑 神经示踪及交感神经切除证实，mPFC和PAG活动降低通过交感神经通路减少肠道黏蛋白分泌，导致罗伊氏乳杆菌（L. reuteri）丰度显著下降及系统性精胺耗竭。 干细胞代谢机制 骨髓微环境中精胺缺乏显著抑制HSC线粒体自噬，促进线粒体过氧化应激并诱发铁死亡。 多维干预挽救 补充外源性精胺、L. reuteri或使用铁死亡抑制剂，均可显著挽救压力诱导的HSC自噬缺陷及衰老样功能障碍。 长按更精彩 识别二维码提交纠错解锁更多深度解读 AI解读仅供参考 37 深圳先进院戴磊/左文龙等CHM专刊：牵一发而动全身，肠道菌群的涟漪效应（观点） 涟漪效应肠道微生物组靶向扰动 IF: 23.2 Understanding ripple effects in the gut microbiome 左文龙 刘洋彧, 沈俊涛 戴磊 Opinion|2026-07-08 10.1016/j.chom.2026.06.002 总体框架 靶向移除或抑制单一肠道微生物类群，可能经生态网络产生涟漪效应，重塑菌群组成、代谢功能、定植抗性及宿主免疫，为精准菌群工程提出新的预测与控制需求。 涟漪效应定义 局部扰动可沿竞争、交叉喂养、信号传递及宿主反馈等相互作用传播，引发超出靶菌范围的群落结构与功能变化。 靶向扰动证据 在合成菌群中，移除大肠杆菌可伴随普通拟杆菌增加和脆弱拟杆菌减少；同时靶向脆弱拟杆菌与粪肠球菌时，二者相反的生态影响可部分抵消。 代谢与环境机制 单形拟杆菌多糖利用位点突变会削弱对厚壁菌门丁酸产生菌的交叉喂养并降低丁酸生成；pH改变也可重塑菌群组成及短链脂肪酸谱。 宿主反馈环路 胆汁酸代谢、免疫调控和肠道屏障共同改变营养可及性与定植抗性；定植斯氏梭菌可通过重塑胆汁酸池保护小鼠免受艰难梭菌感染。 预测与应用 基石类群的作用具有情境依赖性，不能仅凭网络中心性判断；需结合合成菌群、噬菌体或溶菌酶扰动、广义洛特卡-沃尔泰拉（gLV）模型及数据驱动的计算模拟，预测靶向干预的群落后果。 长按更精彩 识别二维码提交纠错解锁更多深度解读 AI解读仅供参考 38 南中医单进军 /罗子晨等Cell子刊：肠道共生拟杆菌分泌维生素B5，修复屏障改善代谢 泛酸代谢综合征脆弱拟杆菌拟杆菌属 IF: 23.2 Gut commensal Bacteroides-derived pantothenic acid alleviates metabolic syndrome 罗子晨, Zihan Xiao, 袁天杰 Xuan Wang, Chen Shi, Weichen Xu, Ying Chong, Xionglin Hou, Peifeng Wu, Mingxiao Li, Xiaofang He, Yi Zhou, 张涛, Xinyu Ji, Ke Su, Tao Chen, Xuzhuo Wang, Tong Xie, 狄留庆 李后开, 徐斌, 程海波, 单进军 Article|2026-07-01 10.1016/j.chom.2026.06.005 背景与设计 整合临床代谢综合征队列与高脂饮食小鼠模型，探究肠道共生菌来源的泛酸（维生素B5）在调节肠道屏障及代谢稳态中的核心机制。 核心发现与意义 脆弱拟杆菌通过panC基因合成泛酸，经由宿主PANK2/3-CoA轴驱动肠上皮分化以增强屏障功能，改善代谢综合征。 临床与表型关联 代谢综合征患者及高脂饮食小鼠粪便中，泛酸水平显著降低，且与肠道屏障受损标志物及胰岛素抵抗显著相关；补充泛酸可改善小鼠肠道屏障和代谢。 关键菌与基因 宏基因组学和体外实验锁定脆弱拟杆菌等拟杆菌属细菌是产泛酸的关键菌；同位素示踪、构建突变菌株及无菌小鼠定植证实，脆弱拟杆菌依赖panC基因向结肠微环境提供泛酸，以恢复屏障功能及代谢表型。 宿主机制 结肠靶向敲低和类器官实验表明，微生物源泛酸经宿主结肠上皮的泛酸激酶2/3（PANK2/PANK3）转化为辅酶A（CoA）/乙酰CoA，进而促进组蛋白H3K27ac修饰，驱动KLF4依赖的肠上皮细胞分化与黏液分泌。 益生元干预 口服植物多糖（桔梗多糖）显著富集产泛酸的拟杆菌属，提升肠道泛酸水平，显著改善高脂饮食小鼠的代谢紊乱与内毒素血症。 长按更精彩 识别二维码提交纠错解锁更多深度解读 AI解读仅供参考 39 复旦大学戚建平团队Cell子刊：口服菌膜纳米疫苗靶向肠道，激活抗癌免疫级联 纳米疫苗黏膜免疫药物递送系统 IF: 23.2 Engineering oral commensal nanovaccines to activate mucosal-systemic immune cascades against tumor Zirong Dong Shuyan Li, Yuning Wei, Jiaxin Zhao, Weiwen Kong, Wenjuan Liu, Jian Chen, Haisheng He, Jinlong Yang 戚建平 Article|2026-07-24 10.1016/j.chom.2026.06.021 研究背景与设计 针对口服肿瘤疫苗递送效率低与免疫原性弱的问题，利用FimH富集的大肠杆菌膜杂合纳米疫苗（EcoM@L），通过GP2介导的M细胞转胞吞激活肠道相关淋巴组织。 核心发现与意义 该疫苗驱动黏膜-系统-肿瘤免疫级联，通过CCR7依赖性树突细胞迁移与PD-1调控的T细胞脱抑制，实现远端黑色素瘤微环境重编程，为非侵入性癌症疫苗提供新范式。 M细胞靶向机制 FimH-GP2互作驱动疫苗高效跨上皮转运至派尔集合淋巴结，△FimH突变体或甘露糖竞争显著削弱此过程。 GALT免疫重编程 EcoM@L促进CD103+树突细胞向肠系膜淋巴结迁移，扩增cDC1/cDC2亚群并增强抗原交叉呈递，同时上调IFN-γ与IgA+B细胞。 TME重塑效应 口服免疫显著增加瘤内CD8+T细胞（23.5倍）、GZMB+效应分子及凋亡肿瘤细胞，降低Ki67+增殖与调节性T细胞。 联合PD-1增效 PD-1阻断进一步增强组织驻留记忆T细胞浸润，减少耗竭表型，并将肿瘤抑制率提升至87.3%。 级联依赖性验证 CCR7抗体或FTY720阻断可废除DC迁移与T细胞归巢，证实黏膜启动的全身抗肿瘤应答严格依赖CCR7与S1PR1双轴协同。 长按更精彩 识别二维码提交纠错解锁更多深度解读 AI解读仅供参考 40 北大雷晓光/郭富生等CHM专刊：药物代谢的第二器官，肠道菌群重塑精准医疗（综述） 肠道微生物群药物代谢药代动力学 IF: 23.2 Gut microbiota alters drug metabolism and therapeutic outcomes 郭富生, Yingjie Bai 雷晓光 Review|2026-07-08 10.1016/j.chom.2026.06.001 菌群—药物互作 肠道菌群通过代谢转化、毒性调控和非代谢途径双向影响药物反应，是驱动个体间疗效与不良反应差异的重要因素。 前药活化机制 梭菌属、真杆菌属等共生菌的偶氮还原酶和硫酸酯酶可将奥沙拉秦、匹可硫酸钠等前药转化为活性分子，影响局部或全身治疗效果。 药物失活途径 菌群可经还原、水解或乙酰化降低活性药物有效浓度，例如迟缓埃格特菌还原地高辛，进而影响其生物利用度和临床响应。 毒性调控效应 粪拟杆菌的β-葡萄糖醛酸酶释放伊立替康毒性代谢物SN-38，可引发腹泻；特定硝基还原酶活化氯霉素代谢物，可能加重造血毒性。 非代谢影响 菌源二肽基肽酶4可降解胰高血糖素样肽-1，削弱降糖药效；Clostridium bolteae和植物乳杆菌可通过生物蓄积降低孟鲁司特或度洛西汀的可利用度。 药物反向塑形 抗生素及部分宿主靶向药物可重塑菌群组成和代谢输出，并可能由此介导非预期的药效变化或副作用。 精准干预方向 粪菌移植、靶向菌群酶抑制剂、工程菌和后生元有望调控菌群—药物互作，推动“先预测、后治疗”的个体化用药模式。 长按更精彩 识别二维码提交纠错解锁更多深度解读 AI解读仅供参考