Montelukast sodium

支气管哮喘（bronchial asthma, BA）是儿童常见的一种慢性气道疾病，以慢性气道炎症和气道高反应性为特征。近30年我国儿童哮喘患病率呈明显上升趋势[1]。BA常因接触变应原、刺激物、呼吸道感染、运动以及过度通气等诱发[2]。单一诱因，如变应原暴露导致的哮喘发作病情恢复较快，多在1周内恢复；而多种触发因素、呼吸道感染导致的哮喘发作病情恢复则需要更长时间，通常在1周以上[3]。其治疗原则，强调基于症状控制的管理模式，坚持长期、持续、规范、个体化治疗。急性发作期要求快速减轻急性症状，通过使用速效吸入或短效口服β₂受体激动剂等药物迅速解除支气管痉挛从而缓解哮喘症状[1]。慢性持续期重视抗炎治疗，降低气道高反应，预防复发；根据不同年龄哮喘儿童采用阶梯治疗方案，通过使用吸入型糖皮质激素（inhaled corticosteroids, ICS）等药物维持哮喘临床控制。 尽管我国已规范了儿童哮喘的治疗，但仍有20%以上儿童哮喘未能达到良好控制，我国哮喘儿童总体控制情况尚不理想[1]。既往临床研究表明，中药或中药联合化学药治疗BA患儿安全有效，可以减轻哮喘症状、改善肺功能以及缩短哮喘急性发作恢复时间等[4-5]。 2015年，笔者所在团队发表了《小儿支气管哮喘中药新药临床试验设计与评价技术指南》[6]。随着国际上对本病认识的不断深入、相关诊疗指南的更新以及评价方法的逐渐完善，该文内容已不能满足临床试验设计与评价的现实需要。对此，笔者系统研究了全球哮喘防治创议（global initiative for asthma, GINA）、国内外相关诊疗指南、临床试验技术指导原则、临床试验方案或报告，结合本团队的实践经验，从临床定位、有效性评价、试验总体设计、诊断标准、受试者的选择与退出、治疗方案和安全性观察等方面进行系统整理，为临床及科研工作者在本病的中药临床试验设计中提供借鉴和参考。同时，也为中华中医药学会标准化项目——《儿童支气管哮喘中药临床试验设计与评价技术指南》的制定奠定基础。 1 临床定位 Part.1 主要有2种。一是缩短急性发作期时长或缓解哮喘发作症状，分别以哮喘急性发作缓解比例/时间、哮喘发作症状评分为主要评价指标，也可将肺功能指标，如一秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second, FEV₁）较基线变化值作为关键次要指标[4,7]；二是协同控制或控制哮喘非急性发作期病情，以哮喘控制评估工具[如儿童哮喘控制测试（childhood asthma control test, C-ACT）]评分或哮喘良好控制率、肺功能指标（如FEV₁）为主要评价指标[8]。 2 试验总体设计 Part.2 采用多中心临床研究的设计方法。考虑到哮喘疾病特点和伦理要求，建议在应急治疗和基础治疗前提下，采用安慰剂/极低剂量对照，或开展剂量对照研究[9]。定位于缩短急性发作期时长或缓解哮喘发作症状的试验，也可选择已上市中药作对照，建议做优效设计；或阳性药（丙卡特罗）作对照，建议做差异性设计或非劣效设计[5]。定位于控制哮喘非急性发作期病情的试验，也可选择已上市中药作对照，建议做优效设计；或选择阳性药[如ICS、ICS与长效β₂受体激动剂（long-acting beta-2 agonist, LABA）的复合制剂或白三烯受体拮抗剂（leukotriene receptor antagonists, LTRA）]作对照，建议做非劣效设计或差异性设计[10]。 根据适应证范围和研究需要，一般采用分层区组随机设计。分层因素主要包括年龄段（如<6岁、6~11岁、≥12岁）、哮喘病情严重程度或哮喘急性发作严重程度等。 3 诊断标准与中医辨证标准 Part.3 西医诊断标准建议参照《儿童支气管哮喘诊断与防治指南（2025）》[1]及《Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2025》[11]。《儿童支气管哮喘诊断与防治指南（2025）》[1]指出，哮喘的诊断及急性发作严重程度均以6岁为界。6岁以下儿童BA的诊断，在GINA的基础上增加哮喘危险因素的诊断条目。由于6岁以下儿童哮喘症状多不典型，且难以进行肺功能检测，故其诊断主要依据哮喘危险因素、病情严重程度、抗哮喘治疗反应、特异性体质等综合判断。 儿童BA的中医辨证标准，建议参照《儿童哮喘中医诊疗指南（修订）》[12]执行。 4 受试者的选择与退出 Part.4 4.1 受试人群与入选标准 一般以符合儿童BA西医诊断、分期标准和中医辨证标准的2~11岁（<12岁）儿童为受试人群。根据中药人用经验、哮喘临床分期、肺功能检查与量表评估需要，可将年龄下限定为4岁或6岁以上[9]；也可将12~16岁儿童/青少年纳入受试人群。制定入选标准时，还应注意： 缩短急性发作期时长或缓解哮喘发作症状的试验，因病毒诱发的哮喘起病稍缓、病程较长，契合中医药、儿童特点，可以考虑选择入选其中轻、中度哮喘急性发作或进入"黄区"的患儿[13]； 控制哮喘非急性发作期病情的试验，应选择症状尚未得到良好控制、病情为轻度或/和中度的持续性哮喘患儿[8,14]；正在接受控制治疗者，应规律接受固定剂量维持治疗至少4周； 为避免干扰疗效评价，可能需要对急性发作病程、诊前用药等予以限定[8,14]。 4.2 排除标准 基于儿童支气管哮喘疾病特点的排除标准，主要包括但不限于： 可能引起哮喘症状的其他疾病，包括肺炎，先天性喉、气管、支气管异常，先天性心血管异常，异物吸入，心源性哮喘，纵隔气道周围肿物压迫，胃食管反流，喉返神经麻痹，以及肺部变态反应性疾病（如过敏性肺炎、变态反应性支气管曲霉菌病、肺嗜酸性粒细胞增多症、过敏性肉芽肿）等[2]； 非典型哮喘，包括咳嗽变异性哮喘、胸闷变异性哮喘； 已出现哮喘较严重并发症，包括但不限于：呼吸系统并发症，主要包括支气管扩张、肺不张、呼吸衰竭、自发性气胸及皮下气肿和纵膈气肿等；其他系统并发症，主要包括肺源性心脏病及由于缺氧引起头痛、头晕、意识模糊、昏迷等神经系统症状等[15-16]； 重度持续哮喘或难治性哮喘患儿，除非作为适应证，一般均应排除； 以轻中度急性发作为适应证时，已应用全身糖皮质激素，或对规范增加缓解药物无反应，或既往有危及生命的哮喘发作，曾给予气管插管、机械通气治疗，或过去1年中曾因哮喘严重发作紧急就医或住院的患儿； 若基础治疗或应急治疗中包含ICS，应考虑排除近期曾发生严重消化道出血的患儿； 使用过同类中药，影响疗效评价者等； 对制剂使用存在问题的患儿，如不能正确使用气雾剂。 4.3 试验干预终止标准 为保护受试者，应制定试验干预终止标准，包括： 受试儿童发生过敏反应或严重不良事件，经研究者判断需终止给药； 试验过程中，受试儿童因病情加重需改变治疗方案，如哮喘急性发作加重至重度或危重度，或经规范的应急缓解治疗，病情缓解时间短于3~4h；或持续哮喘需要进行持久升级治疗及短程加强治疗，或每日按需使用β₂受体激动剂≥10揿、持续2d等； 出现哮喘严重并发症，或合并其他疾病，影响疗效和安全性评价者。 5 给药方案 Part.5 5.1 用药方法 根据试验药物作用特点、既往临床经验及前期研究结果，结合研究目的，确定各年龄段给药的剂量、次数和疗程。儿童用药年龄段，建议在基础上，结合《诸福棠实用儿科学》年龄分期[2]及前期人用经验等，做出决定。定位于缩短急性发作期时长或缓解哮喘发作症状的试验，疗程一般设为5~7d[5]，或更长时间[9]；定位于控制哮喘非急性发作期病情的试验，疗程一般较长通常为数周至数月。 5.2 基础治疗与合并用药 基础治疗与允许合并用药的选择，既要考虑临床治疗的基本需求和伦理学要求，又要避免天花板效应。 基础治疗：对于轻、中度哮喘发作或轻、中度病情的持续哮喘患儿，建议将正在使用的控制治疗，在试验期间维持药物种类、剂量和使用方法不变； 应急缓解治疗：试验过程中，应允许应急、按需使用吸入性短效β₂受体激动剂（short-acting beta-2 agonist, SABA）和ICS缓解症状，但需要如实记录药名、使用数量、使用原因和时间等，建议尽量统一使用药物的种类与使用方法（如雾化吸入、气雾剂/干粉剂吸入），减少混杂； 允许合并使用的药物：合并变应性鼻炎，因症状需要使用药物者，可使用局部喷剂用药，不可全身性用药；合并其他疾病，应允许使用相应的治疗药物，但应尽量避免影响疗效评价； 禁用的药物与治疗：原则上不允许使用基础控制治疗、应急缓解治疗及对照治疗以外的其他抗哮喘药物及治疗。例如：白三烯调节剂（如孟鲁司特钠），长效抗胆碱能药物（如异丙托溴铵、噻托溴铵），茶碱类药物（如氨茶碱、多索茶碱、茶碱缓释片），抗过敏、抗组胺药物（如酮替芬、氯雷他定、阿司咪唑、氮卓司汀、特非那定、曲尼司特），以及具有平喘作用的中药与中医外治法等。 6 有效性评价 Part.6 6.1 评价指标 缩短急性发作期时长或缓解哮喘发作症状的试验：应分别以哮喘发作缓解比例/时间、哮喘发作症状评分较基线变化值作为主要评价指标[4,9]，也可将肺功能指标（如FEV₁）较基线变化值作为关键次要指标[9]。次要疗效指标包括但不限于： 不作为主要指标或关键次要指标的其他指标； 其他肺功能指标[如FEV₁/用力肺活量（forced vital capacity, FVC）、呼气峰值流速（peak expiratory flow, PEF）日变异率][5,17]； 重度哮喘发作发生率或中国儿童哮喘行动计划（China Childrens Asthma Action Plan, CCAAP）进入"红区"的哮喘患儿比例[18]； 呼出气一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide, FeNO）检测值[17]； 缓解药物（SABA、ICS）使用次数； 血清免疫球蛋白（如IgE）、炎症因子（如IL-4、IL-5等）相关指标较基线的变化情况[4]； 嗜酸粒细胞计数（Eosinophils, EOS）较基线的变化情况[4]； 治疗后中医证候疗效（有效率）、中医证候积分较基线的变化值。 控制哮喘非急性发作期病情的试验：应以基于哮喘控制评估工具[如C-ACT、哮喘控制问卷（asthma control questionnaire 7-item version, ACQ-7）]的评分或哮喘良好控制率、肺功能指标（如FEV₁），共同作为主要评价指标[8,19]。次要指标包括但不限于： 未作为主要指标的其他指标（如C-ACT、ACQ-7评分）； 其他肺功能指标（如FEV₁/FVC、PEF周平均日变异率）[8]； 哮喘急性发作次数[8,20]； 标准化儿科哮喘生命质量调查问卷[Paediatric Asthma Quality of Life Questionnaire      (Standardised), PAQLQ (S)]评分变化值[21]； FeNO检测[19]； 缓解药物（SABA、ICS）使用次数[20]； 血清免疫球蛋白（如IgE）、炎症因子（如IL-4）相关指标较基线的变化情况[20]； 治疗后中医证候疗效（有效率）、中医证候积分较基线的变化值。 6.2 指标观测方法 哮喘急性发作症状评分[3]：参照《CCAAP·悠然呼吸APP哮喘日志》。受试者通过日志卡对哮喘急性发作症状（喘息、气促、咳嗽、胸闷及夜间因哮喘憋醒等），按照"无、轻、中、重"分级记录。 肺功能检测： FEV₁、FEV₁/FVC：6岁及以上患儿采用肺通气功能测量方法（肺量计法），测量并记录FEV₁、FEV₁/FVC数值[22-23]。入组前的肺功能检测，因诊断需要做支气管舒张试验时，应测量支气管舒张前后FEV₁的变化值。若FEV₁增加≥12%，则为支气管舒张试验阳性。试验观察期访视点的肺功能检测，需在当日使用药物前进行检测，且检测时间较基线避免相差2h以上； PEF日变异率/PEF周平均日变异率：使用峰流量计，采用昼夜检查法，通过日志卡记录，监测哮喘病情变化趋势。PEF周平均日变异率需连续监测至少7d；其作为诊断指标（原文此处截断，通常以PEF日变异率>13%等作为参考）。 儿童哮喘控制水平： C-ACT[24]：用于评估4~11岁儿童的哮喘控制水平的测试问卷，4周测评1次。C-ACT包括7个问题（4题由儿童回答，3题由家长回答），总分27分。≥23分提示哮喘完全控制；20~22分提示哮喘部分控制；≤19分提示哮喘未得到妥善控制。12岁以上儿童及成人使用哮喘控制测试（ACT）：总分25分，≥20分提示哮喘控制良好；16~19分提示哮喘控制不佳；5~15分提示哮喘控制很差； ACQ-7[25]：用于评估6~16岁儿童哮喘控制水平，每周测量1次，需将7个问题的得分相加后取平均值。总分范围为0~6分，≤0.75分提示控制良好；0.75~1.5分提示未良好控制；≥1.5分提示未控制； 改良中文版儿童呼吸和哮喘控制测试（Test for Respiratory and Asthma Control in Kids, TRACK）[26]：用于5岁以下儿童的客观评估哮喘控制水平的量化工具，4周测评1次。通过5个问题评估5岁以下儿童哮喘控制水平，总分0~100分，≥80分提示哮喘控制良好； 哮喘控制水平分级[1]：通过评估近4周的哮喘症状和缓解药物使用情况，来确定哮喘控制水平，分为良好控制、部分控制、未控制三级。 FeNO检测[27]：使用FeNO分析仪测量并记录FeNO数值。FeNO水平与气道嗜酸粒细胞炎症密切相关，可协助判断患儿是否存在II型炎症、预测哮喘急性发作风险等。 PAQLQ (S)[28]：是2012年由Elizabeth Juniper教授团队与法国MAPI生命质量研究机构合作研发。PAQLQ (S)有2种版本：一个是推荐11至17岁的儿童和青少年使用的自我施测版本[PAQLQ (S)-SA]，由受试者自行填写；另一个是推荐7至11岁儿童使用的访谈者施测版本[PAQLQ (S)-IA]，由受过培训的研究者询问儿童填写。PAQLQ (S)为1周测评1次，共有23道题，涵盖3个维度，包括症状10题、活动受限5题和情感8题。该问卷采用7分制评分法，1分为最差，7分为最好，总分为3个维度得分的平均值。 中医证候分级量化表[6,12]：分为主症（喘息、气促、咳嗽、胸闷、夜间因哮喘憋醒、咯痰）及次症，按程度分级记分。 并发症 呼吸系统：主要包括气道感染（如支气管炎、肺炎）、支气管扩张、肺不张、呼吸衰竭、自发性气胸，以及皮下气肿、纵膈气肿等； 其他系统：主要包括肺源性心脏病、过敏性支气管肺曲霉菌病、生长发育迟缓、以及因缺氧引起的头痛、头晕、意识模糊、昏迷等神经系统症状； 药物相关：主要包括糖皮质激素、β₂受体激动剂及LTRA相关的并发症等[15-16]。 6.3 相关指标定义 哮喘发作缓解：定义为哮喘发作症状（喘息、气促、咳嗽、胸闷、夜间憋醒等）消失，或达到哮喘发作前状态，西医控制治疗方案不变（如有），随访1周，病情稳定[3]； 哮喘良好控制：参照《儿童支气管哮喘诊断与防治指南（2025）》[1]，可定义为4周内无须使用应急缓解药，未见哮喘症状（喘息、气促、胸闷、咳嗽、夜间喘憋）及活动受限。参照不同哮喘控制评估工具，可分别定义为ACT/C-ACT评分≥20，或ACQ评分≤0.75，或TRACK总分≥80分； 哮喘急性发作：定义为患儿喘息、气促、胸闷、咳嗽及夜间因哮喘憋醒等症状突然发生，或原有症状急剧加重[1]； 中医证候有效：参照《中药新药临床研究一般原则》[29]制定，通常指证候疗效指数≥50%为有效。 7 安全性观察 Part.7 一般只需选用常规安全性指标，包括临床不良事件、实验室理化检查、生命体征等。根据处方特点、毒性试验及前期临床研究结果等，可以选择有针对性的安全性指标。化学药常作为中药临床试验的基础治疗、应急用药或对照药，可能出现相关的安全性问题。本团队更新完善了哮喘药物相关不良反应，主要包括： ICS常见的不良反应：主要包括咳嗽（尤其是吸入时）、嘶哑（声音变沙哑）、咽炎、口腔念珠菌感染（鹅口疮）、唇周皮炎、舌肥大、口干及咽部刺激感；生长抑制、肾上腺轴抑制（可能引发低血糖、低血压）、骨矿密度下降（长期大剂量吸入可能影响骨骼发育）、皮肤变薄、紫癜、血糖代谢改变等； SABA的相关不良反应：主要包括心悸、手颤、低血钾等； LTRA相关不良反应：主要包括头痛、恶心、呕吐、转氨酶升高等，个别患儿还可能出现嗜睡、精神神经症状等。 8 试验流程 Part.8 针对非急性发作期的试验，必要时可考虑设计1~4周的导入期，以对诊前用药进行洗脱，并稳定基线；导入方式可以采用基础治疗或安慰剂[30]；导入期内出现哮喘急性发作者，应按照规范的流程处理，不再纳入。 治疗观察期：针对急性期的试验，可每3~7d设一个访视时点。应设立《受试者日志》，每日记录哮喘相关症状变化情况，或每日早、晚进行肺功能PEF测定等。针对非急性发作期的试验，控制哮喘非急性发作期病情的试验，应每2~4周设一个访视时点。 随访期：根据试验目的和指标观察需要，考虑是否进行有效性随访。针对急性期的试验，症状消失或用药结束后应至少随访24h；针对非急性发作期的试验，一般随访3~6个月。试验中出现不良事件应按规范记录和随访。 9 试验的质量控制 Part.9 做好以下几点： 制定肺功能检测和FeNO检测的标准操作流程，试验前对检查医生、受试儿童及其家长进行培训； 应对研究者及研究人员开展方案及相关附属文件、评估量表等内容的培训； 设立《受试者日志》，急性发作期日志卡的内容可包括PEF测定值、哮喘发作症状评分等；非急性发作期日志卡的内容可包括PEF测定值、缓解药使用次数、哮喘急性发作次数及PAQLQ (S)等。应根据选择的评估工具，做好测量方法的解释和培训工作，规定填写时间和填写人。研究人员应对《受试者日志》填写情况及时核查。 10 总结与展望 Part.10 本文从临床定位、有效性评价、试验总体设计、诊断标准与中医辨证标准、受试者的选择与退出、治疗方案、试验流程、安全性观察及试验的质量控制等方面，系统阐述了中药治疗儿童BA临床试验设计与评价的技术要点。对于急性发作期的临床定位，提出了以"缩短急性发作期时长"为方向，以"哮喘急性发作缓解比例/时间"为主要评价指标，尤其适用于病毒诱发的哮喘发作。病毒诱发的哮喘起病稍缓、病程较长，更契合中医药、儿童特点[31]。试验设计方面，考虑到哮喘疾病特点和伦理要求[32]，建议在应急治疗和基础治疗前提下，采用加载设计；可采用分层区组随机，分层因素主要包括年龄段（如<6岁、6~11岁、≥12岁）、哮喘病情严重程度或哮喘急性发作严重程度等。国内哮喘的诊断及急性发作严重程度均以6岁为界。由于6岁以下儿童哮喘症状多不典型，且难以进行肺功能检测，故其诊断主要依据哮喘危险因素、病情严重程度、抗哮喘治疗反应等综合判断。国内外新药研发及临床研究多以6和12岁为节点，故建议2~11岁（<12岁）符合诊断及辨证儿童为受试人群，也可根据中药人用经验、肺功能检查与量表评估需要，对其年龄、病情严重程度及病程进行限定。根据处方特点、毒性试验、前期临床研究结果、哮喘相关并发症及基础治疗常用化药的安全性风险，合理设计安全性观察指标。 本研究尚存在一些局限性。主要是针对缓解期（预防哮喘急性发作的试验，多以一年内哮喘急性发作次数为主要评价指标，虽具有较高的临床价值，也有相应的文献报告，但因所研究的中药制剂多非哮喘专用，特异性不高，暂未采纳）。此外，针对非急性发作期预防哮喘复发的试验，可选择慢性持续期症状良好控制或临床缓解期患儿，以降级/停止治疗后的哮喘症状复发比例为主要评价指标，但迄今尚缺乏临床研究实践的支持。 参考文献 [1] 中华医学会儿科学分会呼吸学组, 中华儿科杂志编辑委员会, 中国医药教育协会儿科专业委员会. 儿童支气管哮喘诊断与防治指南(2025)[J]. 中华儿科杂志, 2025, 63(4): 324-337.  [2] 王天有, 申昆玲, 沈颖. 诸福棠实用儿科学[M]. 9版. 北京: 人民卫生出版社, 2022.  [3] 国家呼吸系统疾病临床医学研究中心, 中华医学会儿科学分会呼吸学组哮喘协作组, 中国医药教育协会儿科专业委员会, 等. 中国儿童哮喘行动计划临床应用专家共识[J]. 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●中国上市公司网● 一品红(300723)10月16日公告，全资子公司广州一品红制药有限公司近日收到国家药监局核准签发的帕拉米韦注射液《药品注册证书》。该品种按化学药品3类申报，视同通过一致性评价，规格为15ml：0.15g，批准文号有效期至2031年10月12日。 帕拉米韦是一种流感病毒神经氨酸酶抑制剂，通过阻断病毒颗粒从感染细胞表面的释放与扩散发挥抗流感作用，适应症为甲型或乙型流行性感冒。该品种已被纳入国家医保乙类目录。据米内网数据，2025年帕拉米韦在中国城市和县级公立医院的销售规模约为80,860万元，具备一定的终端市场基础。此次获批意味着一品红具备了在国内市场销售该规格帕拉米韦注射液的资格，抗感染产品线得到进一步补充。 近年来，公司产品批件持续扩容。9月以来，盐酸舍曲林口服溶液、复方聚乙二醇(3350)电解质口服溶液、盐酸非索非那定口服混悬液、艾曲泊帕乙醇胺干混悬剂相继获得药品注册证书。 与此同时，一品红创新药研发持续推进。公司9月披露，创新药AR882治疗痛风伴高尿酸血症的Ⅲ期临床研究达到主要终点。除AR882外，2026年以来公司已有APH03571片、APH04935片、APH03867片等多个1类创新药获批临床，创新管线正从单一品种向多靶点、多适应症延伸。 准入层面，2026年版国家基药目录中，公司作为上市许可持有人的盐酸克林霉素棕榈酸酯颗粒、孟鲁司特钠颗粒、托拉塞米注射液等5个产品被纳入;在第十二批全国药品集采中，注射用硫酸艾沙康唑和培哚普利氨氯地平片(Ⅲ)获得中标入围资格，后续执行有望带动基层与集采渠道覆盖面扩大。 往期回顾 -【A股】沐曦股份前三季度营收大幅预增105.60%至151.29%，扭亏为盈 -【A股】标准背书时代：欧福蛋业巴氏杀菌蛋白液获清洁标签及低GI验证 -【深交所IPO】季丰电子IPO过会：一站式检测筑牢半导体产业链自主可控根基 -【A股】去宁化的下半场：当电动车开始“退役”，格林美的1100家合作方名单亮了