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100 项与 Georgetown University in Qatar 相关的临床结果
0 项与 Georgetown University in Qatar 相关的专利(医药)
近年来,诱导多能干细胞(iPSC)衍生细胞逐渐引起了人们的广泛关注。iPSC是指利用病毒或非病毒载体技术对已分化的成体细胞进行重编程,从而获得具有多向分化潜能的干细胞。这种细胞具有类似于人胚干细胞的多能性,具有巨大的研究和应用潜力。iPSC的发展始于2006年。当时日本京都大学的山中伸弥团队通过病毒载体将基因转入成年老鼠皮肤细胞,成功重编程并得到类似胚胎干细胞的新型细胞。经过筛选,他们将转录因子减少至4个,开启了iPSC研究新篇章。次年,该团队与James Thomson合作,成功将人类成体细胞转化为多能性干细胞。此后,iPSC在眼科疾病领域率先完成临床试验,并在2018年实现全球首例利用iPSC治疗帕金森的移植手术。在这个领域,迅速崛起一批专注于iPSC技术的biotech,Kenai Therapeutics(以下简称“Kenai”)便是其中一家。 瞄准退行性神经疾病赛道,管线即将申请IND今年3月,总部位于圣地亚哥的Kenai宣布获得8200万美元的A轮融资。本轮融资由Alaska Permanent Fund Corporation、Cure Ventures和The Column Group共同领投,Euclidean Capital和Saisei Ventures参投。融资所获资金将用于推动先导项目RNDP-001的IND申请,并推进其1期临床试验,预计该试验在今年启动。据新闻稿介绍,Kenai之前已通过Ryne Bio的名义筹集了种子资金。目前,Kenai开发了三条管线,分别为RNDP-001、RNDP-002、和RNDP-003。Kenai管线 图源:Kenai官网去年2月,Kenai宣布获得来自加州再生医学研究所(CIRM)的400万美元资助,用于推进 RNDP-001的研发工作。RNDP-001是一种基于iPSC的同种异体多巴胺祖细胞疗法,目前正处于临床前阶段,旨在治疗特发性和遗传性帕金森氏病。据Kenai披露,RNDP-001在有关帕金森病的临床前模型中展现出了良好的生存能力、神经支配能力和行为挽救能力。据Kenai官网,其开发路线是通过为患者提供由iPSC诱导产生的多巴胺能神经元祖细胞,以替代因病损失的细胞。iPSC的制备涉及将成熟的体细胞(如皮肤或血液中的细胞)通过重编程因子处理,使其回到干细胞状态,进而能够分化为体内几乎任何类型的细胞。当这些iPSC经过特定分子的处理后,它们会发育成能够产生多巴胺的神经元祖细胞。这种“现成”的疗法并非按需制造,而是可以提前生产并在低温下保存,以备将来使用。一旦通过手术将这些祖细胞直接植入大脑,它们就能够支配或供应神经元分支至不同的大脑区域,从而恢复更多的多巴胺信号通路。这一创新疗法有望帮助特发性和遗传性帕金森氏症患者恢复功能。利用精密制造技术,目前Kenai已能够直接替换已损失的多巴胺能神经元。临床前数据表明,该疗法能够在大鼠的多个大脑区域(包括纹状体——帕金森病患者通常会出现多巴胺能输入损失的区域)形成神经支配。此外,在帕金森病大鼠模型中,增加祖细胞的输送量与更强的神经支配、运动功能的恢复以及更高的存活率呈现出正相关关系。RNDP-001的研发工作也得到了迈克尔·J·福克斯帕金森氏症研究基金会的支持。除RNDP-001外,Kenai还在积极开发一系列现成的多巴胺神经元替代细胞疗法,用于治疗神经系统疾病。知名科学家背书,tau蛋白研究或将颠覆传统帕金森治疗当然,Kenai的成功并非偶然,其背后离不开强大的领导团队。公司的两位科学创始人分别是Howard Federoff博士和Jeffrey H. Kordowe博士。Howard Federoff博士是乔治城大学神经病学和神经科学的兼职教授,研究领域包括基因治疗和神经退行性疾病,如帕金森症、阿尔茨海默症和朊病毒疾病。Howard拥有多项医学专利,并且获得了美国国家科学基金会、美国国立卫生研究院和美国国防部的支持。另一位科学创始人Jeffrey Kordower博士,在亚利桑那州立大学任教30多年,是亚利桑那州立大学班纳神经退行性疾病研究所(ASU-Banner Neurodegenerative Disease Research Center)创系主任,并担任 ASU生物设计研究所的The Charlene and J. Orin Edson杰出主任。他在神经移植技术领域造诣颇深,重点研究方向包括基因和干细胞治疗、相关疾病发病机制,涉及神经变性、认知、记忆和衰老过程中的形态和分子变化。2022年2月,Howard Federoff与Jeffrey Kordower团队合作,在Nature Regenerative Medicine上联合发表了一篇论文。在研究中,他们介绍了植入诱导多能干细胞(iPSC)分化为多巴胺能神经元的过程,并评估了iPSC衍生细胞的成熟度和剂量。研究发现,在大鼠模型中,成熟度和剂量最佳的iPSC衍生多巴胺前体细胞成功逆转了6-羟基多巴胺(6-OHDA)诱导的偏侧帕金森病。图源:National Library of Medicine官网两年间,两位科学家继续深入合作,共同创立了Kenai。二人的最新研究成果已于今年2月发表在Brain期刊上。图源:National Library of Medicine官网这项新的研究强调了一种名为tau的关键蛋白在帕金森病早期的作用。研究结果表明,tau蛋白聚集物可能会启动该疾病特有的神经元损伤和死亡过程。这一发现对传统帕金森病病理学观点提出了挑战——长期以来,α-突触核蛋白(alpha-synuclein)一直被视为帕金森病的标志性诊断指标。此外,这项研究还揭示了tau病理学在独立于α-突触核蛋白的情况下积极参与大脑中多巴胺神经元的变性过程。这一发现可能会改变未来帕金森病研究、诊断和治疗的重点。 国内外企业竞相布局,iPSC治疗帕金森进展频频作为全球最常见的神经退行性疾病之一,帕金森病主要影响中枢神经系统,导致运动神经系统的慢性退化。目前主要的药物治疗包括通过多巴胺补充剂(如L-DOPA)或激动剂来提高大脑中的多巴胺水平,以及采用深部脑刺激的方法来产生多巴胺,或者抑制多巴胺降解,但治疗效果通常难以持久。因此,帕金森病成为iPSC衍生疗法最主要的适应症之一,其优势在于:① 有望治愈。通过iPSC在体外定向分化大量再生健康的多巴胺能神经元进行细胞替代性移植治,有望替代性解决多巴胺能神经元的死亡问题,从而逆转帕金森病的发生;② 疗效较长。移植后的iPSC衍生多巴胺能神经元能够整合到大脑中,并长时间稳定地产生和释放多巴胺,从而维持患者的运动功能;③ 稳定安全。iPSC提供了一种稳定且安全的细胞来源,可以进行批量制备和质量控制多巴胺能神经元,解决了原代细胞治疗产品难以规模化生产和质控的问题,还可降低成本。目前国内外也有多家企业在这一领域布局,并取得了不错的进展。从国内来看,去年8月,中国国家药监局药品审评中心官网公示,睿健医药递交的人源多巴胺能前体细胞注射液的新药临床试验申请已获得批准,针对的适应症为帕金森病。图源:中国国家药监局药品审评中心官网NouvNeu001是睿健医药基于其“AI+化学诱导”平台开发的一款通用型细胞治疗产品。它通过化合物调节实现高纯度神经元亚型分化,能与体内原有神经元形成连接,并增强细胞分泌功能,进一步加强了移植细胞对原有病灶的改善,以达到综合性的治疗效果。今年1月,北京医院成功完成NouvNeu001的首例患者给药,并平稳渡过观察期。目前,该项目进展顺利,并显示出良好的安全性及积极的疗效。2023年12月,国家药品监督管理局正式批准了睿健医药在研管线NouvNeu003的IND申请,该管线以早发型帕金森病为适应症,专门针对发病年龄不足50岁的帕金森患者。同月,上海市东方医院(同济大学附属东方医院)与士泽生物医药(苏州/上海)有限公司联合开展的“临床级iPSC衍生多巴胺能神经前体细胞治疗帕金森病的临床研究”项目,正式完成国家卫生健康委员会与国家药品监督管理局备案(备案号:MR-31-24-001927)。该项目是我国首个完成国家两委局备案的iPS衍生细胞治疗帕金森病的临床研究项目,也是国家备案项目中唯一一个iPS衍生细胞治疗神经系统疾病的临床研究备案项目。放眼国际,早在2019年,拜耳就以10亿美元的估值收购这一赛道的领头玩家Bluerock。去年10月,拜耳再斥资2.5亿美元在美国加州伯克利开设其首个细胞疗法生产工厂,以推进拜耳的蛋白质、细胞和基因疗法生物管线。目前,针对帕金森病开发的干细胞衍生疗法BRT-DA01是拜耳在细胞疗法领域进展最快管线,旨在替代帕金森患者体内丧失产生多巴胺功能的神经元。在2023年8月举行的国际帕金森病和运动障碍大会上,BlueRock宣布BRT-DA01在治疗帕金森病的临床1期试验中达到了主要终点。结果显示,参与试验的12名帕金森病患者在接受细胞移植后的一年内,均未报告与该疗法相关的严重不良事件,并且部分患者症状缓解,其2期临床研究预计将于今年上半年招募志愿者。尽管iPSC在治疗帕金森病方面展现出巨大优势,但其应用也面临着诸多挑战。其中,异质性、致瘤性和免疫原性是三大主要难题。具体而言,使用iPSC生成的细胞疗法可能包含未分化的细胞,这些细胞进入患者体内后,除了可能引起免疫排斥反应外,还可能无限增殖分化,从而导致肿瘤的生长。此外,生产工艺的复杂性、监管政策的严格性、诱导效率低、操作难度大以及产业化人才的匮乏等问题也亟待解决。近期推荐声明:动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可,禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网,未来医疗服务平台
导读近日,DataRevive德顺达全球总裁Michele K. Dougherty博士在Global XDC2023大会上发表演讲,从前FDA专家的角度,深入分享了关于ADC药物生产的IND/BLA审评要点及退审补发原因解析。应广大听众及读者要求,DataRevive德顺达将Dougherty博士的精彩分享集结成文,全面解析ADC药物生产的成功监管路线。一什么是抗体偶联药物(ADC)抗体偶联药物(ADC)是一种新型疗法,结合了单克隆抗体的靶向功能和小分子化疗药或毒素的细胞毒性活性。单克隆抗体对癌细胞或其他靶细胞群中表达的抗原具有特异性,一般来说,抗原在正常组织中的表达量较低或不表达。然后,抗体通过化学连接子与化疗药物或毒素连接,细胞毒性分子在靶细胞内内化或在靶细胞周围的微环境中释放后,导致细胞死亡。 二FDA对ADC产品的监管ADC产品作为一种生物制品受到FDA监管,也被视为一种组合产品。“Questions and Answers on Biosimilar Development and the BPCI Act (September 2021, rev 2): Q.ll.3” 和“Clinical Pharmacology Considerations for Antibody-Drug Conjugates (Draft February 2022)” 这两份指南提供了有关抗体偶联药物监管的更多详细信息。出于ADC产品的上市目的,申办方需要向FDA提交351(a)生物制剂许可申请。FDA的产品质量审评组成员包括生物制品审评员和小分子产品审评员。ADC产品于20多年前首次在美国获批,目前,FDA已批准12款此类产品。绝大多数正在开发的ADC产品都集中在肿瘤领域。据估计,截至今年春季,正在开发的ADC产品大约有428个。三ADC产品临床开发的生产注意事项支持临床开发期间的生产在为ADC临床开发(如首次人体一期研究)准备监管申报材料时,与其他类型的重组治疗蛋白相比,申报材料的模块3部分将包括几个不同的组成部分:一般情况下,包括多个原料药文件夹。第一个原料药文件夹需要说明未偶联抗体的生产和控制情况。值得注意的是,美国FDA将未偶联的单克隆抗体视为关键中间体。这样可使抗体的生产和许可完全符合良好生产规范要求。剩余的原料药文件夹将包括连接子-有效载荷和偶联抗体的信息。就连接子-有效载荷而言,可以引用药物主文件来获取连接子有效载荷的信息。如果没有药物主文件,则需要说明连接子和有效载荷的生产和控制,以及与这两种成分相关的杂质。此外,还需要包含将连接子和小分子与单克隆抗体偶联的生产工艺信息。最后是药物制剂文件夹,描述产品的灌装/包装过程。一期IND申请中应包含的生产信息 对于未偶联的单克隆抗体,药物原液部分应列出任何其他重组治疗性单克隆抗体通常包括的所有信息。应列出有关细胞基质的建立、表征,以及对该细胞基质的任何外源性因子安全性评估的信息。还应包含有关原材料的信息。FDA希望在一期IND中对未偶联抗体进行全面表征。还应提供未偶联抗体的放行和稳定性标准、工艺流程摘要、除病毒验证信息、分析方法说明,以及未偶联单克隆抗体至少一个月的稳定性数据,但最好有三个月的稳定性数据。如果可以参考药物主文件来支持连接子-有效载荷的生产信息,试验性新药申请应包括一份授权书,授权书一般放在模块1中。在模块3的DS部分,应提供连接子-有效载荷的化学结构、质量标准、连接子和有效载荷的杂质谱,以及毒理和临床批次的分析证书(CoA)。如果没有新药主文件供参考,则应在模块3的DS部分列出连接子-有效载荷的完整生产信息。包括结构表征、杂质信息,以及使用液相色谱-质谱和一期IND。杂质谱应包括与产品相关的杂质、与工艺相关的杂质,以及任何有关立体化学的信息。应提供连接子-有效载荷的合成方案、工艺流程说明。还应评估临床批次中与小分子药物有关的游离杂质,这些杂质应根据ICH指南或通过毒理学研究进行鉴定。应提供质量标准、分析方法说明和足够的稳定性数据。基于相同合成路径的开发批次可为临床产品的稳定性提供良好支持数据。此外,还应提供毒理学和临床批次的分析证书。对于偶联抗体产品,模块3的DS部分应包括偶联过程的描述、偶联过程中使用的任何原材料、与工艺和产品相关的杂质鉴定、杂质限值,以及偶联抗体的完整表征。应提供评估偶联抗体效力的试验,其中应包括结合试验和基于细胞的细胞毒性试验。还应提供放行和稳定性标准、稳定性方案和稳定性数据,并提供至少一个月、最好是三个月的数据。还需要注意的是,对于未偶联抗体和偶联抗体原液,应在一期纳入微生物负荷监测点,并收集这些微生物负荷监测点的数据和趋势。在开发过程中,这些数据可为微生物控制策略提供参考,对最终上市阶段的控制策略非常重要。对于处于一期的药物制剂,与其他重组治疗蛋白类似,应提供辅料的说明和质量、最终制剂处方的信息、无菌灌装/包装的工艺描述、容器的信息、放行和稳定性标准。与最终制剂的其他成分类似,也应提供稳定性数据,同样,应提供至少一个月、最好是三个月的稳定性数据。表征和控制策略 ADC产品的表征和控制策略的制定是整个临床开发计划的重点,需要牢记一些要点: 对产品的全部作用机制进行表征(包括与单克隆抗体Fab区域相关的结合和阻断活性)评估抗体产品的Fc区域。若单克隆抗体是IgG1,则应评估与抗体相关的效应功能潜力,包括未偶联产品和偶联产品。对于通过突变特定氨基酸残基来排除效应功能的IgG1抗体,应确定突变对Fc区域活性的影响在偶联前和偶联后鉴定单克隆抗体的结合活性,以评估偶联对结合活性的影响,并确保保留适当水平的活性。对于偶联产品来说,必须在一期前完成细胞毒性检测,这也是上市阶段的控制策略的必要条件重视分析方法开发计划的管理,以便在三期研究开始前对分析方法进行优化和验证。控制策略应在临床开发过程中不断改进。根据对产品和工艺的理解,可能会发现需要将放行或稳定性检测添加到实验方案中,或将其从实验方案中删除对于产品的连接子-有效载荷部分,一期的表征和控制策略应考虑以下几点:临床批次中的游离药物和相关杂质应根据ICH指南或通过毒理学研究进行鉴定确保毒理批次与临床批次之间保持可比的药物抗体比(DAR)对于二期及之后的生产,需要确保连接子-有效载荷的杂质情况得到充分表征(包括对含量超过0.1%的单个杂质进行结构测定),这种表征应在关键临床试验开始前完成在二期结束时,应该能够与FDA讨论选择连接子-有效载荷成分的起始原料。这是与FDA进行讨论的关键所在,因为在获批上市时,监管起始原料是GMP监管的实施对象管理临床开发期间的变更 任何类型的产品在临床开发过程中都不可避免会发生生产变更,ADC产品也不例外。在考虑生产变更时,目标应该是管理变更,以便在三期之前最终确定或尽可能接近最终的商业工艺规模。凡事预则立,不预则废。如果能对变更进行适当管理,就能大大降低生产变更导致产品质量变化的风险,同时还能保护临床开发项目中所生成所有临床数据的相关性。 关于在三期实施重大变更的问题,其中一个风险是,可能已经在三期研究中收集了安全性和有效性信息。根据变更的性质和对产品质量的影响,可能需要在变更前和变更后的产品之间生成一些桥接数据,确保在三期临床研究中收集的所有数据都与最终确定产品的安全性和有效性相关。 临床开发过程中的生产变更始终需要进行可比性分析。所需的可比性分析程度取决于对工艺实施的变更类型。在考虑生产变更时,尤其是在进入后期开发阶段时,在考虑变更类型,更重要的是考虑变更时间时,应进行相应的稳定性研究,以支持商业有效期。 对于小分子,连接子和连接子-有效载荷,变更后的批次应符合现有标准,并与历史批次相当。如果在变更后的产品中发现额外的杂质,则应说明杂质安全性的理由。 管理临床开发过程中的变更以及支持一般开发计划的另一个重要考虑因素是如何管理批次间的差异性。未偶联单克隆抗体是一种生物产品,我们知道这种产品在不同批次之间会有差异和异质性。在临床开发过程中,应该考虑和计划捕捉产品异质性和工艺差异性。需要尝试使用多个临床单克隆抗体和偶联原液批次,来生产临床制剂批次,以便在临床研究中捕捉抗体和偶联抗体原液生产过程的差异性。在制定质量标准,特别是支持上市申请的可接受标准时,临床批次的差异性将变得非常重要。如果只使用单一批次的未偶联单克隆抗体来生产所有临床材料,那么当试图建立可接受标准时,就会面临一些困难,因为不能让患者接触到与该单克隆抗体相关的不同水平的质量属性。四商业化生产考量要点在进行商业化规划时,需要重点关注的一个主要方面就是工艺验证或工艺确证计划。需要牢记的一些一般注意事项包括:充分了解自己的工艺和工艺中的差异性来源。这对支持工艺验证方法至关重要,尤其是在确定PPQ计划所需的批次数量时。在三期或关键研究开始之前,应确保所有分析方法都应得到充分验证。这一点很重要,因为要确保有稳健、可重复、精确的方法来评估病人在三期研究中接触到的产品的质量。如果方法存在问题,就会导致患者接触的产品质量受到质疑,这可能会影响临床数据的解释,并影响有关疗效和安全性的总体结论。还需要确保PPQ计划包括所有计划的制造选项,举例来说:一个原液批次是否会被用于生产多个制剂批次?如果是,是否会多次冻存所有原液批次,以支持药物制剂的生产?如果是,需要进行冻融研究。能否将多个原液批次合并为一个药物制剂批次进行生产?如果是,那么需要考虑进行混匀研究。药品制剂批次的大小允许有多大差异?这对于确定如何对工艺鉴定计划进行分级非常重要。这些问题的答案将最终推动验证研究的设计,并有助于确定需要生产多少批次的单克隆抗体、原液和制剂。对于连接子和连接子-有效载荷,通常的期望是连续三批使用商业化规模工艺。同样,连接子和有效载荷批次的选择应支持原液和制剂的验证。关于用于工艺鉴定的未偶联单克隆抗体,任何重组治疗性单克隆抗体都有类似的考虑因素,要确保进行病毒清除研究。需要考虑填料和膜的重复使用研究。然后,可能在大规模上生成的任何数据都应纳入提交的申请材料中。要仔细考虑微生物控制策略。需要确定适当的取样点和限度(应该以以往生产经验为基础)。还应该牢记,FDA要求的微生物控制是随着生产流程的进行越来越严格。需要进行缓冲液暂存时间研究。如果在生产过程中会有中间品暂存期,也需要考虑中间品暂存时间研究。重要的是,FDA要求微生物暂存时间研究应在放大规模批次中进行。化学稳定性暂存研究可在可代表商业规模的小规模容器中进行。还需要考虑进行一些与工艺相关的杂质清除研究。这些都是加标研究,用以证明工艺的过剩清除能力。如果想尝试管理控制策略,从而无需检测宿主细胞蛋白、宿主细胞DNA或其他与未偶联单克隆抗体工艺相关的杂质,那么这些类型的加标研究至关重要。对于偶联抗体和连接子中的小分子,类似的考虑因素也适用于驻留膜重复使用研究、缓冲液暂存时间、工艺中间体暂存时间研究,以及与工艺相关的杂质清除研究。至于制剂,则有不同的考虑。要确保对制剂生产过程中使用的所有与产品接触的材料、部件和设备进行了灭菌和去热原验证。如果需要进行混合研究,要确保这些研究设计得当,并包含适当的取样。如果工艺中包含任何工艺中间体暂存时间,则需要进行这些研究。要确保进行适当的无菌过滤器验证研究和适当的微生物挑战研究,以反映制剂生产过程。大多数抗体偶联药物都通过静脉输注给药,这意味着很有可能要复溶冻干制剂产品,用适当的稀释剂稀释,并有可能在一定条件下将稀释后的药物产品在静脉输液袋中保存一段时间。至关重要的是,在设计使用中稳定性研究时,要捕捉到暂存期,然后延长保持时间,以充分评估输液袋中微生物生长的可能性,此类研究需要包括在上市申请中。除了微生物挑战研究外,还应该评估保留期间的化学稳定性。如果要把制剂装瓶,那么为保证容器完整性,需要进行压接/封盖研究,需要在申请批准上市的时候提供这些数据。制剂生产过程中的均一性研究至关重要。应基于最坏情况下的罐装条件来进行。需要在PPQ测试的开始、中间和结束阶段都进行采样。要确保每个点提取的样本数量都是合理的。还要证明为均一性研究评估的批次数量是合理的。可提取物和浸出物评估是对生产过程中使用的所有设备和部件以及所有容器封盖的要求。我们始终建议客户遵循BPOG的建议,对生产过程中使用的部件(如过滤器、管道和短期储存容器)进行可提取物和浸出物研究。一般来说,全面的风险评估有助于证明无需对这些成分进行额外的研究。对于容器封口系统、未偶联抗体、原液和制剂,都需要对容器封口组件进行可提取物和浸出物研究。这些研究应考虑生产过程中具有代表性的最坏情况溶剂。如果研究设计考虑到工艺和产品的最坏情况,那么申办方就可以采用供应商的可提取物研究。应在长期条件下使用商用容器封闭系统进行可浸出物研究。此类应在提交申请时启动。如果有特定时间点的数据,则应在申报资料中提供这些数据和研究方案。在美国,BLA 和NDA也需要进行运输验证。这个要求不仅限于抗体偶联药物产品。研究应验证在时间、温度和运输方式等最恶劣的运输条件下的温度控制和产品质量。无论是空运、卡车运输还是某些组合运输,模拟运输研究可确保运输容器符合保护原液或药物制剂容器封口免受物理损坏的要求。模拟运输研究还可以确证温度控制方法,包括内置集成冷却装置的卡车,还有采用机械方法确保冷却的环保集装箱,抑或是装有干冰的集装箱,模拟可以帮助确证实际运输模式。有必要进行实时运输研究,以确认支持温度控制的确证研究和对产品质量的任何影响。这需要对将要运输的产品的任何部件进行运输研究。如果在一个地方生产抗体,然后运到另一个地方进行偶联,就应该对运输过程的这一部分进行运输研究。如果偶联的原液将被运往另一工厂生产制剂,则同样需要对运输过程中的这一部分进行运输研究。五商业有效期的稳定性数据申请的另一个重要组成部分是支持商业有效期的稳定性数据包。要确保有足够的单克隆抗体、原液和制剂的稳定性数据,以支持最终制剂的每个成分和制剂产品本身至少18个月的有效期。对于单克隆抗体和原液,即偶联后的单克隆抗体,根据储存方式的不同,储存容器应该是有代表性的商业储存容器。用于稳定性研究的小型容器是可以接受的,但应提出合理理由,证明其在结构材料和容器几何形状方面与商用储存容器具有代表性。六拒绝受理和完成回应函(拒信)的常见陷阱拒绝受理当研发计划完成,三期研究结果出来,并达到了主要和次要终点后,就可以将准备好的生物制剂许可申请(BLA)提交给 FDA。在提交过程中,需要注意以下几个决策点。首先是BLA的申请期。向FDA提交BLA后的前60天视为申请期,在此期间,FDA将对的申请进行综合审查,以确保生物制剂许可申请中包含在预申请阶段商定的所有关键数据元素。BLA本质上是一个可审查的单元,因此要有足够的数据和信息,以便FDA可以查看所有数据和信息,并就的申请是否可获批准得出结论。法规对申请期进行了说明,并提供了一些有关FDA重点评估内容的背景信息。值得注意的是,如果在pre-BLA会议上达成一致,有些小的材料可以在提交后30天内受理。但这些材料必须在前30天内提交,申请才被视为可受理。关于拒绝受理问题,尤其是在药学研究和制造领域,有几个关键方面需要引起注意:其中一个问题就是在提交的材料中缺少摘要信息。要确保把所有的报告和研究都记录下来,并提供详细的摘要,描述所做的工作,总结这些研究的数据和结论。这对工艺开发、方法验证、工艺验证和相关研究以及应用的其他部分都很重要,需对产品、工艺和模块3进行详细说明,绝不能把一大堆报告扔给FDA,然后让他们整理出来,这不是他们的工作。他们的工作是阅读提交的所有材料、所有摘要和结论,然后决定是否同意你的结论。缺乏有关无菌工艺的适当信息是导致拒绝受理的另一大原因。一定要遵循FDA关于无菌加工无菌药品的指南,这是FDA仍在使用和遵循的指南。缺乏工艺性能鉴定和验证数据。在递交申请时,需要将PPQ研究的所有数据都包含在材料中。完整回应函审查上市申请的另一个决定点是收到最终批准或完整回应函。如果收到完整回应函,就意味着FDA不批准当前形式的上市申请。如果存在一些跨学科问题,很可能会收到完整回应函。如疗效或安全性临床试验问题;非临床研究的问题,这种情况非常罕见。在研发过程中,FDA 总是愿意与申办方沟通,有关非临床研究的任何问题一般都可以在开发期间得到解决。如果缺乏具体信息,或存在系统性缺陷,或整个档案质量不高,也会导致收到完整回应函。然后是生产设施问题,这些都是在上市批准前检查或许可前检查期间出现,到审批截止日期尚未解决的常见问题。优势、安全性和病毒控制策略是另一个需要关注的领域,这些方法也可以导致收到完整回应函。要确保在三期之前进行验证,确保对方法进行强有力的验证,确保了解该方法。如果在研发过程中变更方法,要确保在早期方法和后期方法之间有适当的衔接数据,这样就可以把所有的临床数据都纳入到的申报材料中。如果使用合同定制生产服务,无论是原液、制剂生产,还是放行或稳定性测试,所有这些设施都必须符合现行药品生产质量管理规范。设备准备从工厂的角度来看,无论是在自有工厂生产,还是与CDMO合作生产,都要确保对工厂进行早期评估,以确定其已准备好接受上市前检查。无论进行什么准备状态评估,都要留出足够的时间,以便开展必要的补救活动,必须留足时间准备接受FDA上市前检查。由于抗体偶联药物是一种剧毒物质,在偶联和制剂的生产设施方面还有一些其他的注意事项。首先要确保设施的设计和装备能够适当管理与有毒物质相关的风险,其次要保证有相应的程序来最大限度地降低整个设施的交叉污染风险,然后要明确设施的流程和隔离(包括人员和材料)是适当的,最后是要有适当的清洁和设施管理,同时也要关注清洁验证研究。七结论对于ADC产品的质量期望是有阶段性的,在临床开发过程中,会生成越来越多有关过程和产品的信息和数据。此外,需要考虑生物制品和小分子药物的监管预期,要确保为工艺性能鉴定制定了全面、周密的计划,进而保持生产灵活性。生产设施的准备程度对许可证和申请的成功与否至关重要,而且应考虑到与生物制剂和小分子药物生产相关的所有风险。在与FDA的监管团队就关键开发里程碑进行互动时,也将有助于降低出现负面监管结果的风险。DataRevive(德顺达)提供从临床前开发到产品生命全周期的全程监管和合规支持服务。我们拥有一支优秀的由前美国FDA和业界领军翘楚组成的团队,为客户提供战略性监管建议,协助加速临床开发计划,并构建符合cGMP标准的强大质量体系和制造流程,以及支持与全球各地监管机构进行沟通交流。DataRevive专注于为小分子药物和生物制品(包括单克隆抗体、细胞和基因治疗产品以及疫苗)提供战略性监管咨询并准备监管文件。我们专精于梳理临床开发阶段的数据信息,高效转化为符合监管机构标准的申报资料,用于临床试验和上市的审批申请,助力客户加速产品开发及上市进程。作者 | Michele K. Dougherty 博士全球总裁DataRevive德顺达Michele K. Dougherty博士拥有10年以上美国FDA工作经验,作为前FDA CDER OBP审评主管,曾负责制定美国生物仿制药审查指南,在生产和产品质量生命周期领域具备专业经验,包括审评早期阶段的IND、BLA及批准后的生产变更,并参与GMP检查。Dougherty博士在乔治城大学获肿瘤生物学博士学位,并在美国国立癌症研究院的细胞和发育信号实验室完成博士后培训。业务咨询,敬请垂询:info_china@datarevive.us+86 21 6082-1970关于德顺达DataReviveDataRevive (德顺达健康咨询) 是一家专业的法规监管服务公司,专注于新型小分子药物和生物制品领域,为创新药企和生物科技公司提供全球主要市场的真实世界监管、CMC、非临床、临床和GxP专业咨询服务。我们在美国、中国等地设有办公室,团队包括前FDA CMC部门及临床部门专家、业界CMC、非临床和临床领域的领军翘楚,以及拥有丰富法规监管经验的项目管理精英。我们与全球客户携手合作,致力于加速产品上市进程,从药品开发的最初阶段到批准后的监管支持,始终秉持高质量、高效率的服务。更多资讯,请访问 www.data-revive.com
来自乔治城大学等机构的科学家们通过研究深入揭示了参与癌症发生的生化途径的复杂性,同时他们还发现了一种特殊形式的葡萄糖或许与用来构建DNA分子的通路之间存在着复杂的关联。
O链β-N-乙酰氨基葡萄糖(O-GlcNAc,O-linked β-N-acetyl glucosamine)处于细胞代谢的十字路口,包括葡萄糖和谷氨酰胺等,其功能失调会导致诱发机体疾病的分子和病理学改变。近日,一篇发表在国际杂志Nature Chemical Biology上题为“Direct stimulation of de novo nucleotide synthesis by O-GlcNAcylation”的研究报告中,来自乔治城大学等机构的科学家们通过研究深入揭示了参与癌症发生的生化途径的复杂性,同时他们还发现了一种特殊形式的葡萄糖或许与用来构建DNA分子的通路之间存在着复杂的关联,当该通路过度激活时,其就会导致癌症及对放化疗的耐受。
研究者Huadong Pei说道,很长一段时间以来,我们的实验室一直在深入研究细胞信号和DNA转录机制,而通过这些机制,细胞代谢就会对环境和遗传线索产生反应并发生改变,研究人员旨在设计新型疗法来治疗癌症和其它疾病。我们都知道,癌细胞通常会快速生长且需要比正常细胞更多的葡萄糖来重编程其代谢,而这也是科学家们启动这项最新研究的关键,他们希望能更好地理解如何在细胞水平甚至是在亚细胞水平上对抗人类癌症。
揭示一种特殊的糖分子影响癌细胞对放化疗反应的分子机制。
图片来源:Nature Chemical Biology (2023). DOI:10.1038/s41589-023-01354-x
这项研究中,研究人员开始分析观察细胞为了生存所吞食的营养物质如何在蛋白质中添加一种名为O-GlcNAc的糖类来诱发蛋白质的修饰,这种动态和可逆的修饰过程如今正在成为机体一系列不同细胞过程的关键调节子。通过在实验室对小鼠进行一系列实验,研究人员就能确定有一种重要的酶类或参与到了核苷酸的合成过程中,即磷酸核糖基焦磷酸合成酶1 (PRPS1),其能被O-G1cNAc所修饰,而靶向作用糖类分子或该酶或许是影响癌症治疗结局的关键。
最终,研究人员希望能开发出新型药物从而靶向作用DNA核苷酸的合成,其中包括已经在蛋白质中添加糖分子和PRPS1酶作用的催化步骤的修饰过程;尤其是,研究人员还能开发出用于促使肺癌变得更加敏感或对放疗和化疗更有反应性的药物,因为癌细胞对这些疗法的耐受性目前仍然非常普遍,尽管后期还有很长的路要走,但在研究人员考虑进行药物设计之前,或许还需要进行更多的实验。
与此同时,他们下一步计划开始在动物模型中检验这些研究发现的应用,即通过使用移植了人类肺癌组织的小鼠来观察是否靶向作用核苷酸合成的药物能促使肺癌对放疗和化疗变得敏感;综上,本文研究结果表明,研究人员建立了O-GlcNAc信号、从头合成的核苷酸以及人类疾病(包括癌症和Arts综合征)之间的直接关联。(生物谷Bioon.com)
原始出处:
Chen, L., Zhou, Q., Zhang, P. et al. Direct stimulation of de novo nucleotide synthesis by O-GlcNAcylation. Nat Chem Biol (2023). doi:10.1038/s41589-023-01354-x
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