Hainan Yuekang Biomedicine Co Ltd

9月13日，中国生物制药子公司正大天晴公布安罗替尼联合派安普利单抗对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌(HCC)的临床结果。结果显示，相较于索拉非尼，安罗替尼联合派安普利单抗显著降低患者的疾病进展或死亡风险达47%，显著延长患者无进展生存期6.9个月vs2.8个月。 盐酸安罗替尼是一种针对肿瘤血管生成的靶向药物，可以有效抑制肿瘤的生长。而派安普利单抗则是一种免疫疗法，通过激活人体免疫系统对抗癌细胞。两者的联合使用，旨在通过多重机制共同战斗，可能更有效地抑制肿瘤发展。III期临床(APOLLO)最新研究成果显示，安罗替尼联合派安普利单抗中位无进展生存期(PFS)为6.9个月，中位总生存期(OS)为16.5个月，PFS和OS均达到预设终点。这是全球第二项口服抗血管生成多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂联合免疫药物组合用于一线治疗晚期肝细胞癌取得阳性结果的III期研究。 药物专利布局是企业知识产权战略的重要组成部分，对于保护研发成果、增强市场竞争力、促进企业发展具有重要意义。智慧芽化学结构库在专利分析中扮演着重要的角色，通过化学结构库，用户可以检索到与特定化合物相关的专利文献，包括专利申请、授权专利以及专利家族信息。利用结构库中的化合物数据，可以分析特定药物或化合物的开发趋势，包括研发活跃度、专利申请量等。在这里，我们基于智慧芽化学结构库检索安罗替尼的专利申请情况，了解正大天晴是如何对安罗替尼进行专利布局的。 首先，我们登录智慧芽Chemical 化学结构库(https://chemical.zhihuiya.com/)。选择结构式检索，输入安罗替尼的常用身份信息（如 CAS 编号、物质通用名称、分子式、SMILES 文件等）。另外也可以直接在结构编辑框中进行结构的编辑，还可以选择上传ChemDraws中画出的结构式文件（MOL格式）。为了检索安罗替尼的专利申请情况，这里我们直接选择精确检索，点击搜索化合物即可。 从结果中我们可以看到，跟安罗替尼相关的专利数为1828，为了确定安罗替尼在中国的专利布局情况，我们可以对专利进行二次过滤，在这里，我们可以在侧边栏中受理局选择中国，当前申请(专利权)人选择正大天晴。 经过二次过滤后，专利数减少到149篇，为了快速找到安罗替尼的原研专利，在检索界面的右侧，在高级排序部分按照申请日从正序进行排序，即可快速定位原研专利。 通过阅读前几位专利的权利要求书以及说明书，我们可以筛选出其原研的马库什美国专利为US8148532B2，其对应的中国同族为CN101809012B(申请日为20080224，授权日为20131127，预估到期日为20280224)。通过阅读CN101809012B的说明书内容，可以发现安罗替尼即为制备例化合物AL3818，其对多种受体酪氨酸激酶具有亚-纳摩尔至微摩尔抑制活性的IC50。 为了便于查看安罗替尼原研企业的专利布局情况，通过仔细阅二次过滤得到的专利对应权利要求书和说明书，对其主要保护主题、专利法律状态以及申请时间进行分类，得到了如下以申请时间为导向的中国专利布局图。 从表中可知，正大天晴其原研专利CN101809012B于2008年申请，目前仍在保护期内。为了尽可能保护原研产品，正大天晴分别于2010年、2016年、2019年、2020年申请保护安罗替尼的晶型，其中2010年的专利CN103664892B及2016年的专利CN110172057B、CN110294741B、CN107771078B均已授权。而2019年的专利CN111630045A目前已被驳回，其分案申请CN114716410A以及2020年的专利申请CN113348166A目前处于实质审查阶段。 从专利类型上看，安罗替尼的专利申请以医药用途为主，到目前为止，已涉及对甲状腺癌、肺癌、胃癌、软组织肉瘤、卵巢癌、结直肠癌等多种癌症的治疗。而从时间线上看，前期以安罗替尼的新用途专利申请为主，而后期则以联合用药(组合物)专利申请为主，特别是涉及安罗替尼与抗PD-1/PD-L1抗体联合用于各种癌症的治疗。这也与康方生物和正大天晴在研的抗PD-1抗体派安普利单抗联合安罗替尼一线治疗晚期肝细胞癌的3期研究相契合。 由上表可知，自原研基础专利申请授权公布后，原研企业正大天晴随后以安罗替尼为基础进行了多项专利申请，其从产品、医药用途、组合物和制备方法等多角度对安罗替尼进行了全方位保护，确保了企业的合法权益和市场竞争力。 进一步的，我们也可以基于智慧芽化学结构库检索与安罗替尼结构相似的化合物专利申请情况，了解安罗替尼相似药物潜在的专利侵权风险。我们可以在首页选择结构式检索，输入安罗替尼的结构，然后通过相似搜索(设置Tanimoto系数为0.7)来检索与安罗替尼结构类似的专利申请情况。 从结果中看，涉及安罗替尼相似结构的化合物有190个，其中大部分为安罗替尼原研公司公布的化合物，我们针对申请(专利权)人及化合物结构对化合物进行筛选，将得到的化合物保存到LabBench中。 在LabBench勾选所有化合物，点击查看相关专利。 在化合物界面中，每个化合物提供了首次公开的专利号，我们可以直接点击专利号跳转到智慧芽专利数据库，详细查看专利的申请信息。我们也可以直接点击Analytics中查看，在智慧芽专利数据库中查看所有化合物的相关专利。 通过阅读相关化合物的专利可以发现，北京康辰药业股份有限公司的专利申请CN112912373B于2022年8月23日授权，从授权的权利要求保护范围上看，其与安罗替尼的主要区别在于:其化合物分子支链上为环丁基，而安罗替尼为环丙基。该申请说明书中提到环丁基具有明显的优势。环丙基与环丁基相比，含有环丙基支链的化合物存在明显的代谢问题，半衰期特别长。所述结构的简单修饰导致活性发生改变应该是该申请能够授权的主要原因。 无独有偶，北京越之康泰生物医药科技有限公司的专利申请CN112996784B(授权日20230530)的发明点同样是在分子侧链上，在分子侧链引入哌嗪基后，所述化合物相对于安罗替尼具有更好的抗VEGFR活性。 而江苏威凯尔医药科技有限公司的专利申请CN110577546B(授权日20210907)则是在环上的改进，构建二氢呋喃并喹啉环后，抗VEGFR活性显著优于安罗替尼。 武汉众诚康健生物医药科技有限公司的涉及抗VEGFR抑制剂的专利申请(CN116120284A,公开日20230516)已进入实质审查，从权利要求中涉及的化合物结构上看，其与安罗替尼的主要区别在于吲哚环氮上取代基的差异，所述结构是否能够授权的关键点可能还是在于所述化合物的活性相对于现有技术中的化合物是否具有明显优势。 智慧芽化学结构库作为一个高效的检索工具，为用户提供了丰富的数据资源，帮助用户深入了解特定化合物或药物的专利保护状况。这不仅有助于避免重复研发和降低专利侵权风险，还能通过分析竞争对手的专利布局来评估潜在的侵权可能性，并制定相应的风险规避策略。此外，该工具还支持用户进行专利性评估和自由操作（Freedom to Operate, FTO）分析，以保护知识产权并减少在竞争激烈的市场中的侵权风险。智慧芽化学结构库的这些功能为用户提供了强有力的支持，促进了用户在药物研发和知识产权管理中的决策制定。

注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需要得到授权。据药融云数据库，3月23日，有两款EGFR药物启动临床。分别为来自海南越康生物的第3代EGFR-TKI药物YK-029A和来自百利药业的国内首款EGFR/HER3双抗ADC BL-B01D1。 海南越康生物：第3代EGFR-TKI药物YK-029A YK-029A是苏州浦合医药控股的子公司海南越康生物医药有限公司开发的第3代EGFR-TKI药，最早于 2017 年 8 月 17 日在国内首次递交临床申请，次年 1 月获批临床，2022年9月，拟纳入突破性治疗药物，用于未经系统治疗的 EGFR 20 外显子插入突变（EGFR ex20ins）晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者。目前，该药共公示了2项临床试验。其中，I期临床于2018 年 5 月首次启动。本次启动的随机、开放、多中心的III期临床试验，旨在评估YK-029A片对比含铂双药化疗一线治疗 EGFR 20 号外显子插入突变的局部晚期或 转移性非小细胞肺癌患者的有效性和安全性。截图来源：药融云中国临床试验数据库2022年CSCO年会上，公布了YK-029A项目一线治疗EGFR Exon20ins肺癌患者的临床1期研究（CTR20180350），入组队列1共15例（经治，150mg，QD）、队列2共10例（经治，200mg，QD）和队列3共28例（初治，200mg，QD），主要研究终点为ORR，次要研究终点包括PFS、DOR、DCR和安全性。结果显示ORR为68.4%，6个月DOR为65.3%，DCR为94.7%，中位PFS未达到，6个月的PFS率为68.4%，同时安全性良好，常见不良反应类型与传统的EGFR抑制剂类似。肺癌是发病率及死亡率常年位居 TOP3 的大癌种。有资料显示，非小细胞肺癌占肺癌患者的 90%，而对于亚洲患者而言，EGFR 突变占到了 40% 以上。因此针对 EGFR 突变 NSCLC，各大药企前赴后继开发新药。其中，针对 EGFR 20 外显子插入突变的 NSCLC，NMPA于今年1月，首款获批了武田的口服小分子新药琥珀酸莫博赛替尼胶囊（Mobocertinib）。迪哲医药/合全医药的舒沃替尼片于今年1月递交两项上市申请，均陆续纳入优先审评程序，有望成为国产首款获批用于EGFR 20号外显子插入突变的口服药。除此之外，上海艾力斯医药旗下伏美替尼、必贝特医药旗下BEBT-109胶囊等品种对EGFR 20外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的研究已至II期临床阶段（登记号分别为：CTR20221165、CTR20213409），进展在国内靠前。 百利药业：EGFR/HER3双抗ADC药物BL-B01D1 BL-B01D1是由百利药业自主研发的靶向EGFR/HER3的双抗ADC，为国内首个申报临床的双抗 ADC 新药，可同时靶向 EGFR/HER3，于去年 11 月首次启动临床。该药物可实现针对EGFR依赖肿瘤的靶向杀伤并防止HER3引起的耐药。此外，它还能实现对肿瘤细胞的精准杀伤，减少小分子毒素对体内正常细胞的破坏。2022年10月19日，百利药业双抗ADC BL-B01D1的临床试验申请获得NMPA的默示许可，用于治疗晚期或转移性上皮肿瘤。据药融云数据库，目前，BL-B01D1共有4项I期临床试验和2项II期临床试验正在进行中（点击查看详情），癌种主要涉及妇科、泌尿系统和消化系统。最新公示的为评价注射用BL-B01D1在复发或转移性妇科恶性肿瘤等多种实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学及有效性的 Ib/II 期临床研究。 截图来源：药融云中国临床试验数据库今年1月6日，百利天恒在上海证券交易所科创板正式上市。据其招股书，双特异性抗体、四特异性抗体、抗体偶联药物（ADC）等新型抗体领域为百利天恒发展方向和研发重点，拥有核心创新生物药在研品种16个，其中双特异性抗体候选药物SI-B001已陆续开展六个2期临床试验，另有8个候选药物处于1期临床研究阶段。 来源：企业招股书END本文为原创文章，未经许可禁止转载联系我们，体验药融云更多专业服务会议合作园区服务数据库咨询定制服务媒体合作数据库咨询 | 琳琳 18983288589（微信同号）会议合作 | 赖老师 13550291524（微信同号）会议合作 | 周慧芬 15858667450（微信同号）园区合作 | 周老师 18725665133（微信同号）定制服务 | 陈老师 18908392210（微信同号）媒体合作 | 小薇  18908208341（微信同号）报告咨询定制 | 袁弋18983687563（微信同号）报告咨询定制 | 苏超15123121321（微信同号）点击阅读原文，申请药融云企业版免费试用！

信息速递2023年2月8日，CDE官网显示，迪哲医药自主研发1类新药舒沃替尼片（Sunvozertinib，研发代号DZD9008）被国家药品监督管理局（NMPA）新药审评中心（CDE）纳入拟优先审评品种，用于既往经含铂化疗治疗时或治疗后出现疾病进展、或不耐受含铂化疗，并且经检测确认存在表皮生长因子受体（EGFR）20号外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的成人患者。2020年12月18日，舒沃替尼片的该适应症已获得CDE“突破性治疗认定资格”。2022年1月28日，FDA授予舒沃替尼片的该适应症“突破性疗法认定”。2023年1月6日，舒沃替尼片的该适应症已被CDE纳入“优先审评品种”名单。舒沃替尼是肺癌领域首个且目前唯一获中、美双“突破性疗法认定”的1类新药。2023年1月10日，迪哲医药向NMPA递交的EGFR-TKI抑制剂舒沃替尼片的上市申请（NDA）已获受理。来源：CDE官网关于EGFR Exon20ins NSCLC在全球恶性肿瘤导致的死亡中，肺癌排名第一。肺癌分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌两大类，其中NSCLC约占肺癌的85%，而表皮生长因子受体（EGFR）突变是 NSCLC最常见的基因突变类型，特别是针对EGFR 19del、21号外显子L858R及T790M等经典的突变，而对于预后较差的EGFR 20号外显子插入突变（EGFR Exon20ins，约占EGFR突变NSCLC患者的4%-12%），因其对EGFR-TKI靶向治疗不敏感，被称之为“难治突变”。此外，有研究表明23%–39%的EGFR Exon20ins突变型晚期NSCLC患者治疗初期即存在脑转移，尽管过去一年有针对该疾病的 EGFR-TKI药物在美国附条件上市，但对脑转移的疗效仍十分有限，ORR不足20%。迄今为止，NSCLC中已发现多种不同的EGFR Exon20ins亚型，各亚型对特定的EGFR-TKI敏感性不同，因此，亟需开发出能够高效抑制EGFR Exon20ins各突变亚型的EGFR-TKI。关于舒沃替尼舒沃替尼是迪哲医药自主研发的具有高选择性、不可逆的特异性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），从EGFR 20号外显子插入突变非小细胞肺癌（EGFR Exon20ins NSCLC）这一未被满足的临床需求出发，通过对EGFR Exon20ins蛋白结构以及已有EGFR-TKI化学结构（奥希替尼）的分析，经过多轮设计、合成、测试，研发出舒沃替尼这一高效、高选择性及具有良好药代动力学特征的全新一代EGFR-TKI，能够有效抑制EGFR Exon20ins，并对EGFR敏感突变、T790M双突变和罕见突变均有效，同时保持对野生型EGFR的高选择性。来源：M Z Wang, et al. Cancer Discov. 2022 Jul 6; 12(7): 1676 - 1689.舒沃替尼具备良好的药代动力学特征。人体半衰期长达约50小时，PK曲线平缓，因此连续用药达到稳态时药物峰值浓度和谷底浓度差距小。上述PK特征有利于对靶点的持续抑制，且降低由于药物峰值浓度过高带来的不良事件发生的可能性。此外，舒沃替尼与已获批EGFR-TKI相比具备更好的安全性，因为药物相关的TEAE（治疗期间出现的严重不良事件）导致永久停药和减剂量、3级药物相关TEAEs发生率较低。舒沃替尼的药物研发、转化科学和临床研究成果在多个国际学术会议（2019AACR壁报、2021ASCO口头报告、2021WCLC口头报告、2022ASCO壁报讨论、2022WCLC壁报报告、2022NACLC口头报告、2022ESMO壁报报告）和美国癌症研究协会（AACR）官方影响因子最高期刊Cancer Discovery（影响因子：39.397）发表。根据迪哲医药2022年半年度报告披露的信息，已累计投入约5595万人民币用于舒沃替尼的研发，预计总投资规模为11429万人民币。此次递交NDA是基于一项舒沃替尼用于治疗既往接受过铂类化疗、EGFR 20号外显子插入（Exon20ins）突变型晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的中国注册临床试验（WU-KONG6，临床试验登记号：CTR20211009）的结果，主要终点为盲态独立中心评估委员会（BICR）确认的肿瘤客观缓解率（cORR）。截至2022年7月31日，中国注册临床试验数据显示，舒沃替尼治疗既往接受含铂化疗失败的EGFR Exon20ins突变型晚期NSCLC，在2期推荐剂量（RP2D）300 mg下，cORR达59.8%，基线伴有脑转移患者经确认的ORR为48.4%，研究共纳入30种EGFR Exon20ins突变亚型，不论插入突变发生位点，均观察到显著的抗肿瘤活性：2例患者发生在c-螺旋结构（c-helical），ORR达100%，疾病控制率（DCR）达 100%；71例患者插入突变发生在近环端 (nearloop)，ORR达62.0%，DCR达88.7%；24例患者插入突变位置发生在远环端（far-loop），ORR达50.0%，DCR达83.3%。舒沃替尼整体安全性良好，常见不良反应类型与传统 EGFR-TKI类似，且绝大多数为1-2级不良反应，临床可管理及恢复。关于PH001PH001（又称YK-029A）是苏州浦合医药控股的子公司海南越康生物医药有限公司开发的第3代EGFR-TKI药物，适用于未经系统治疗的EGFR 20外显子插入突变（EGFR  Exon20ins）晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。2022年9月5日，该适应症已获得CDE“突破性治疗认定资格”。2022年CSCO年会上公布了PH001（YK-029A）项目一线治疗EGFR Exon20ins肺癌患者的临床1期研究（CTR20180350），入组队列1共15例（经治，150mg，QD）、队列2共10例（经治，200mg，QD）和队列3共28例（初治，200mg，QD），主要研究终点为ORR，次要研究终点包括PFS、DOR、DCR和安全性。结果显示ORR为68.4%，6个月DOR为65.3%，DCR为94.7%，中位PFS未达到，6个月的PFS率为68.4%，同时安全性良好，常见不良反应类型与传统的EGFR抑制剂类似。竞争格局真实世界研究发现，晚期EGFR Exon20ins NSCLC患者一线接受化疗、免疫单药治疗和EGFR-TKIs靶向治疗的比例分别约为60%、10%和20%，ORR均不足20%，中位OS分别为17.4个月、12.1个月和9.5个月；总体上看，临床上治疗此类患者仍以化疗为首选，且疗效最优，但即使相对疗效较好的化疗方案，OS也仅为17.4个月左右。因此，这部分患者治疗需求亟待满足，生存亟待改善。目前，三代 EGFR-TKI针对EGFR 20号外显子插入突变NSCLC的治疗主要通过高剂量给药的形式实现，对相应药物的安全性提出了较高要求。国际上，FDA分别于2021年5月21日、2021年9月14日批准强生的Rybrevant（Amivantamab，研发代号JNJ6372，双抗）和武田的Mobocertinib（莫博赛替尼，研发代号TAK-788，EGFR-TKI）用于治疗EGFR Exon20ins NSCLC患者。国内，2023年1月11日，NMPA通过优先审评审批程序附条件批准武田制药公司申报的1类创新药琥珀酸莫博赛替尼胶囊（Mobocertinib，商品名：安卫力/EXKIVITY）上市。该药适用于含铂化疗期间或之后进展且携带表皮生长因子受体（EGFR）20号外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者，这是第一款也是目前唯一一款获批用于EGFR 20号外显子插入突变的口服疗法。据药渡数据的不完全统计，目前临床上有十数款用于治疗EGFR Exon20ins NSCLC的EGFR-TKI抑制剂药物正在推进中，其中处于临床2/3期的有10款。全球范围内，研发进展较快的是武田的莫博赛替尼。国内企业研发进展较快的是迪哲的舒沃替尼、Cullinan Oncology/再鼎的CLN-081和浦合医药的PH001，均处于临床2/3期。来源：Yaning Y, Yan W. 4.Curr Opin Oncol. 2023 Jan 1;35(1):37-45.莫博赛替尼莫博赛替尼（Mobocertinib，研发代号TAK-788）是武田原研的一款EGFR-TKI药物，是第一款也是目前唯一一款获批用于EGFR 20号外显子插入突变的口服疗法。此前被FDA授予优先审评资格和突破性疗法认定，并于2021年9月16日在美国获得加速批准，用于治疗EGFR Exon20ins NSCLC患者，这是FDA批准的首款专门为携带EGFR外显子20插入突变的NSCLC患者设计的口服疗法。国内上市进程方面，2021年5月24日，莫博赛替尼针对上述适应症的NDA获得NMPA受理并被纳入优先审评。2023年1月11日，NMPA官网公示，武田申报的1类新药琥珀酸莫博赛替尼胶囊（Mobocertinib，商品名：安卫力/EXKIVITY）已通过优先审评获得附条件批准上市，用于含铂化疗期间或之后进展且携带表皮生长因子受体（EGFR）20号外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。此次NDA提交基于一项既往接受过≥1线方案治疗的28例患者使用TAK-788治疗的临床2期（NCT02716116）研究，结果显示ORR为28%，DCR为86%，中位PFS为7.3个月。根据是否有脑转移进行分组分析，基线时有脑转移的患者ORR为25%，DCR为67%，基线时无脑转移的患者ORR为56%，DCR为100%，而且无脑转患者的PFS更长（3.7 vs 8.1个月）。在安全性方面，莫博赛替尼大多数治疗相关不良反应为1-2级且可逆，与其他EGFR-TKI的类似。根据2022年5月发布的最新结果显示，经过一年多的随访，接受莫博赛替尼治疗的患者仍显示出有临床意义的获益，中位生存期为24个月，1年生存率达70%，中位PFS为7.3个月。波齐替尼波齐替尼（Poziotinib）是一款HER2外显子20插入突变的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），由韩国韩美药品研发。2014年8月，绿叶制药以2000万美元从韩美获得了该产品在中国市场的权利，现已终止。2015年3月，Spectrum与韩美达成协议，拥有中国和韩国市场之外的权利。2022年11月25日，Spectrum官宣，已收到FDA就波齐替尼的新药申请（NDA）发出的完整回复函（CRL）。基于目前的数据，FDA拒绝批准Poziotinib用于先前接受过治疗的携带HER2外显子20插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。CRL要求，Spectrum需要提供更多的数据，包括随机对照临床研究，方能获得该适应症的批准。此次NDA提交基于临床2期ZENITH20研究（NCT03066206）中Cohort 2的积极结果。Cohort 2的ORR为27.8%，DCR为70%， DOR为5.1个月，中位PFS为5.5个月。安全性方面，87%的患者发生治疗中断，11例因不良事件永久停药，13例发生治疗相关严重不良事件。然而，这些单臂临床试验的结果，未能支持Poziotinib获得FDA批准上市。2022年9月22日，FDA召开肿瘤药物咨询委员会会议（ODAC）讨论了波齐替尼的疗效。会议上，专家组以9:4的投票结果认为波齐替尼的治疗风险大于益处。FDA表示，波齐替尼的问题在于：1）ORR低，DOR短；2）推荐剂量的安全性较差；3）剂量优化不足，确证性临床试验尚未招募患者。而对于治疗EGFR Exon20ins NSCLC，波齐替尼的临床2期ZENITH20研究（NCT03066206）结果显示，ORR仅为14.8%，疗效差强人意，并且，近2/3的患者因毒性需要减量治疗，严重的限制了其临床应用。CLN-081CLN-081（前称TAS6417）是Cullinan Oncology/再鼎合作开发的一种新型、不可逆的口服小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可以选择性地靶向作用于表达EGFR突变型的细胞。一项多中心1/2a期剂量递增和扩展研究（NCT04036682）的中期结果显示，ORR为38.4%（28/73），DCR为95.9%（70/73），中位PFS为10个月（6-12）。CLN-081使用＜150mg BID剂量长期治疗的安全性可接受，绝大多数TRAEs为1~2级，未观察到≥3级的皮疹、腹泻。2020年12月29日，再鼎医药与Cullinan Oncology联合宣布，双方已达成一项独家授权合作，推进CLN-081在大中华区（包括中国内地、香港、澳门和台湾地区）的开发、生产和商业化。根据协议条款，Cullinan Oncology旗下子公司Cullinan Pearl将获得2000万美元的预付款，并有资格获得最高至2.11亿美元的开发、监管、基于销售的里程碑付款。此外，再鼎医药将根据CLN-081在大中华地区的年度净销售额，向Cullinan支付特许权使用费。再鼎医药将获得在大中华区开发、制造和商业化CLN-081的独家权利。阿法替尼第2代EGFR-TKI药物阿法替尼由德国勃林格殷格翰开发，于2013年7月12日首次获得FDA的注册批准，用于治疗外显子19缺失或外显子21 L858R置换的转移性NSCLC。2017年2月21日在我国获批上市，用于治疗EGFR基因突变阳性的NSCLC。在2021年ASCO年会，一项阿法替尼联合西妥昔单抗治疗EGFR Exon20ins NSCLC患者的单臂临床2期（NCT03727724）的中期结果显示，ORR为47%，17例患者的中位PFS为5.5个月，59%的患者出现3级治疗相关不良事件(TRAEs)，最常见的是腹泻和皮疹(均为18%)。奥希替尼第3代EGFR-TKI药物奥希替尼由阿斯利康开发，2015年11月，FDA加速批准奥希替尼用于治疗正在或已经接受EGFR激酶抑制剂治疗且呈转移性EGFR T790M突变阳性的NSCLC患者。2017年3月在我国获批上市，用于治疗EGFR T790M突变阳性的NSCLC。一些回顾性研究评估了其单药治疗EGFR Exon20ins NSCLC患者的疗效，ORR为5%-6.5%，中位PFS为2.5-3.6个月。常规剂量对此类患者似乎无益处，尝试增加剂量（从80mg提高至160mg）后，一项临床2期ECOG-ACRIN 5162研究（NCT03191149）结果显示，ORR提高至25%，DCR为85%，中位PFS为9.7个月，中位缓解持续时间（DOR）为5.7个月。在前瞻性研究中，高剂量奥希替尼显示出对EGFR Exon20ins NSCLC适度的抗肿瘤活性。伏美替尼第3代EGFR-TKI药物伏美替尼（Furmonertinib，研发代码AST2818，曾用名艾氟替尼（alflutinib））由艾力斯开发，2021年3月3日，NMPA通过优先审评审批程序附条件批准艾力斯申报的1类创新药甲磺酸伏美替尼片（商品名：艾弗沙）上市。获批适应症为既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌（NSCLC）成人患者的治疗。2022年6月30日，NMPA批准其用于一线治疗EGFR突变的NSCLC。2022年4月26日，适用EGFR Exon20ins NSCLC患者的适应症已获得CDE“突破性治疗认定资格”。2021年ESMO年会上，一项伏美替尼治疗既往接受呋喃替尼无效的EGFR Exon20ins NSCLC患者的临床1期（NCT04858958）结果显示，经IRC确认的ORR为60%，DCR为100%，未观察到3级不良事件（AEs）。小结由于罹患EGFR Exon20ins NSCLC晚期恶性肿瘤的患者，在缺乏有效治疗手段的情况下，生存期较短，可能没有时间等待需要大样本随机对照确证性临床试验结果数据支持上市的新药，急需尽早获得可能有效的新治疗机会，因此基于单臂临床2期研究结果的附条件获批上市是可行方案。对比几种小分子靶向药物的临床2期ORR，无论是肿瘤ORR（莫博赛替尼28% vs 舒沃替尼48.4% vs CLN-081 38.4% vs 奥希替尼25%），还是脑转移的患者ORR（莫博赛替尼25% vs 舒沃替尼59.8%），舒沃替尼和CLN-081的疗效表现均十分突出，且考虑到转移患者后的临床应用上，舒沃替尼的表现一骑绝尘。由于结合EGFR野生型受体所致的皮疹、腹泻等相关AEs是研发过程中对EGFR Exon20ins NSCLC抑制剂安全性关注的重点。几种小分子靶向药物中，局限性较为突出的是波齐替尼，从其2期ZENITH20研究（NCT03066206）可以看到，皮肤和胃肠道毒性反应发生率很高，近2/3的患者需减量治疗，严重限制了临床应用；此外，莫博赛替尼单药3级以上不良反应为21%，应用时也需谨慎。相比之下，舒沃替尼和CLN-081的安全性表现更为令人放心。华泰证券对迪哲医药的证券研究报告中提到“舒沃替尼属于全球best-in-class（BIC）产品，出海潜力较大，预计产品有望在中国/海外分别实现销售峰值25.1/77.7亿元，分别对应产品估值46.7/121.1亿元。”。此次舒沃替尼获CDE拟纳入优先审评，有望在EGFR Exon20ins NSCLC市场竞争中拔得头筹，然而浦合医药PH001作为目前唯一获EGFR Exon20ins突变 NSCLC一线治疗BTD认定的1类创新药，虽后发，但未必不能弯道超车，更有后来者虎视眈眈，究竟谁能在EGFR Exon20ins NSCLC领域脱颖而出，药渡数据会持续关注。参考来源CDE官网；各公司官网；M Z Wang, et al. Sunvozertinib, a Selective EGFR Inhibitor for Previously Treated Non-Small Cell Lung Cancer with EGFR Exon 20 Insertion Mutations [J]. Cancer Discov. 2022 Jul 6; 12(7): 1676 - 1689.Yaning Y, Yan W. Targeting exon 20 insertion mutations in lung cancer [J]. Curr Opin Oncol. 2023 Jan 1;35(1):37-45.《迪哲医药 具备全球竞争力的创新型biotech》，华泰证券，2022-12-5.END👇关注药渡数据媒体矩阵