The University of Sheffield

研究概况 骨质疏松症是一种以骨量减少和骨微结构破坏为特征的骨骼疾病，随之而来的骨质疏松性骨折不仅严重威胁老年人健康，也加剧了医疗成本和社会负担。流行病学研究揭示，全球60岁以上人群中，骨质疏松症患者占比达11%，预计到2050年将升至22%。据世界卫生组织数据，全球每年约有890万例骨折归因于骨质疏松症，其中中国每年就有超过150万例。随着全球人口老龄化，骨质疏松及其相关骨折问题日益凸显。 为全面把握该领域的研究热点与发展趋势，本研究对2014年1月至2024年10月期间发表在Web of Science核心合集（WoSCC）上的相关文献进行了系统的文献计量分析。最终纳入6682篇出版物（包括5130篇文章和1552篇综述）进行可视化分析。年度发文量显示，前期保持稳定，2018年后快速增长，至2021年达到峰值后趋于平稳。 国家、机构与作者合作网络 全球共有110个国家参与了骨质疏松性骨折的研究。美国在发文量（1597篇）和总被引频次（43,742次）上均遥遥领先，中国（962篇）和英国（690篇）分列二、三位。在国家合作网络中，美国与英国与全球几乎所有国家都建立了广泛的合作关系，成为核心研究枢纽。中国的合作网络则更集中于东亚和东南亚国家。 机构分析表明，谢菲尔德大学（Univ Sheffield）在发文量（135篇）和被引频次（8212次）上均位居首位，南安普顿大学、牛津大学等也是重要的研究力量。合作网络呈现出明显的地域聚集性，例如英国境内（谢菲尔德、牛津、南安普顿大学医院NHS信托基金会）、加拿大境内（多伦多大学、麦克马斯特大学、麦吉尔大学）以及美国境内（哈佛医学院、梅奥诊所）均形成了紧密的合作集群。合作主要发生在高校之间以及高校与临床机构之间，来自企业、工业界或政府部门的参与相对较少，提示未来研究成果转化存在巨大空间。 作者方面，Cyrus Cooper是发文量和被引频次均最高的最具影响力作者，J. A. Kanis, E. M. Lewiecki等也是该领域的核心学者。合作网络分析显示研究者之间形成了密集的合作关系网。 期刊与高影响力文献 共有1634种期刊发表了骨质疏松性骨折相关研究。其中，《Osteoporosis International》在发文量（615篇）和被引频次（16,837次）上均大幅领先其他期刊，是该领域的旗舰期刊。其他重要期刊包括《Journal of Bone Miner Research》、《Archives of Osteoporosis》等。值得注意的是，该领域期刊的影响因子（IF）普遍不高，排名前十期刊的平均IF为7.63（按发文量）和3.07（按被引频次），反映了其较强的应用和临床导向性。 高被引文献主要集中在临床指南、临床试验和流行病学分析。Cosman等人2014年发表在《Osteoporosis International》上的《Clinician‘s guide to prevention and treatment of osteoporosis》是被引次数最高的文献（442次），也是引用爆发强度最强的文献（强度=59.78），表明其在确立骨质疏松症预防、风险评估、诊断和治疗标准方面具有里程碑意义。 研究热点与前沿分析 通过对关键词进行共现分析和聚类，研究热点可归纳为6个主要集群： 1.髋部骨折：关注髋部骨折的诊断、预防（如预防跌倒）、以及骨折联络服务（Fracture Liaison Service, FLS）管理模式。 2.骨转换：涉及慢性肾脏病、糖尿病等共病对骨代谢的影响，以及骨转换标志物（bone turnover markers）的研究。 3.地舒单抗：聚焦于骨质疏松的药物治疗，包括特立帕肽（Teriparatide）、双膦酸盐类药物（Bisphosphonates）、唑来膦酸（Zoledronic acid）以及新兴的罗莫索单抗（Romosozumab）等。 4.非典型股骨骨折 5.维生素D 6.骨强度：涉及骨结构（如皮质骨、小梁骨）、筛查方法（如定量计算机断层扫描QCT）以及有限元分析等。自2020年起，人工智能和机器学习技术开始在该集群中出现。 聚类模块值（Q=0.3698>0.3）和平均轮廓值（S=0.7088>0.7）表明聚类结果显著且可信。 关键词爆发分析揭示了研究热点的演变历程。早期热点集中在“随机对照试验”、“小梁骨”、“定量计算机断层扫描”等。近期的爆发关键词包括“特立帕肽”、“髋部”、“脆性骨折”和“结局”，表明研究重点已转向药物治疗、髋部骨折管理和临床预后。此外，“机器学习”、“深度学习”、“孟德尔随机化”等关键词的爆发强度和高中心性，标志着它们已成为当前和未来的重要研究方向。 热点领域深入探讨 药物治疗的演进 聚类#2和关键词爆发分析凸显了药物治疗作为核心研究前沿的地位。研究路径清晰：从经典的抗骨吸收药物（如双膦酸盐）到骨形成剂（特立帕肽），再到具有双重作用机制的单克隆抗体（罗莫索单抗）。特立帕肽已被证实能显著增加骨密度（BMD），改善骨强度，降低再骨折风险。近十年研究进一步探索了其在股骨和椎体骨折、骨折不愈合及颌骨坏死治疗中的应用。特立帕肽与地舒单抗的联合或序贯治疗也显示出更好的骨密度改善和预后。罗莫索单抗作为一种靶向骨硬化蛋白（sclerostin）的人源化单克隆抗体，其III期临床试验（如FRAME, ARCH, STRUCTURE）证实了对绝经后骨质疏松症和男性骨质疏松症的显著疗效。这反映了研究焦点从传统药物向针对特定分子通路的精准治疗转变，从单纯提升骨密度向全面改善骨质量、微结构和降低骨折风险迈进。 髋部骨折与临床管理 “髋部骨折”、“死亡率”等高频率和高爆发强度的关键词，以及其在聚类#1中的核心位置，表明研究日益集中于风险预测、流行病学趋势、经济负担和临床管理改善。髋部骨折是骨质疏松症的常见严重并发症，与患者功能恢复不良和死亡率增加相关。全球髋部骨折发病率呈上升趋势，且东西方人群存在差异。与糖尿病、质子泵抑制剂、衰弱、吸烟、老龄化等相关的风险因素关键词的爆发，强调了识别个体化风险因素和实施本地化、专业化管理策略的重要性。例如，在南欧地区，推广早期骨质疏松的常规CT筛查和骨折联络服务（FLS）模式已被证明具有成本效益。未来研究可能集中于高危骨折风险患者和特定骨折相关风险因素的临床管理。 新兴技术前沿 机器学习、深度学习、孟德尔随机化等关键词标志着骨质疏松性骨折研究正迅速走向数据驱动的精准医学。机器学习研究主要集中于两类：一是利用人工神经网络（ANN）、支持向量机（SVM）、随机森林、决策树（DT）和深度卷积神经网络（CNN）等算法，基于临床数据预测骨质疏松（BMD、跌倒和骨折风险）指标；二是开发用于骨质疏松患者或风险人群图像的自动分割工具。其中，ANN和SVM模型显示出优越的预测性能。孟德尔随机化则利用遗传因素阐明了多种可改变暴露因素（如血清雌激素、BMI、血脂水平）与骨密度之间的因果关系，为骨折预防提供了方向。然而，将这些复杂算法转化为标准化、可靠且临床可用的工具，是当前面临的主要挑战和未来研究的关键前沿。 结论与展望 通过知识图谱和文献计量分析，本研究系统回顾了过去十年骨质疏松性骨折领域的研究进展。年度发文量在前五年保持稳定，后五年稳步增长。美国在发文量和影响力上领先全球。研究热点形成六大集群，分别对应髋部骨折、骨转换、药物治疗（如地舒单抗）、非典型股骨骨折、维生素D和骨强度等方向。当前持续的热点包括特立帕肽、髋部骨折、脆性骨折和临床结局。新兴研究方向如机器学习、孟德尔随机化、罗莫索单抗等，在风险预测、遗传风险因素识别和新药研发方面展现出巨大潜力。 骨质疏松性骨折的研究呈现出多学科深度交叉融合的特点。传统临床研究与新兴技术的结合，为骨质疏松及骨折的预防、诊断、治疗和管理开辟了新的途径。未来需要进一步加强基础研究向临床的转化，推动国际及跨领域合作，以应对全球老龄化背景下日益加重的骨质疏松性骨折负担。

KING OF PRUSSIA, Pa.--(BUSINESS WIRE)--Aclipse Therapeutics LLC (“Aclipse” or “the Company”) today announced that it has entered into a clinical collaboration and Know-How Agreement with Mayo Clinic for the Phase 2 clinical development of M107, the Company’s novel small molecule drug candidate being advanced as a potential disease modifying treatment for gastroparesis (i.e., stomach paralysis). The collaboration leverages the combined scientific and clinical expertise of both organizations to target macrophage related inflammation and seeks to address the biological cause of gastroparesis, a chronic and debilitating disease affecting stomach nerves and muscles resulting in stomach paralysis and delayed stomach emptying. “We are proud to announce this collaboration with Mayo Clinic to bring this potential new treatment to patients,” stated Raymond K. Houck, Chief Executive Officer of Aclipse Therapeutics. Houck continued “M107 is an orally available small molecule drug with anti-inflammatory benefits and a clinically favorable safety profile that has been shown to promote increased expression of M2 macrophages and decreased expression of M1 macrophages, thereby addressing macrophage dysregulation and highlighting its disease-modifying potential in gastroparesis.” The M107 Phase 2 study, Lobeglitazone for the treatment of idiopathic gastroparesis (the LOGAST trial), is to be conducted under the direction of Principal Investigator Dr. Pankaj Jay Pasricha, MBSS, MD, Chair, Department of Internal Medicine, Mayo Clinic Arizona. The LOGAST trial, expected to begin enrollment during the first quarter of 2026, is slated to involve approximately 10 clinical investigators at three Mayo clinical and research campuses: Rochester, MN, Phoenix, AZ, and Jacksonville, FL. The study is an investigator initiated clinical trial sponsored by Mayo Clinic and supported through a research grant from Aclipse Therapeutics. Mayo Clinic has a financial interest in the technology referenced in this press release. Mayo Clinic will use any revenue it receives to support its not-for-profit mission in patient care, education, and research. About Aclipse Therapeutics Aclipse Therapeutics develops novel and highly differentiated immunological and anti-inflammatory therapeutics to treat life-threatening and severe diseases. Aclipse focuses on molecular pathways that regulate cellular stress, protein misfolding and inflammation in neuromuscular diseases that are strongly impacted by these molecular pathways. In addition to our M107 program, we are initiating a Phase 1 trial of M102, our NRF2 and HSF1 motor neuron protectant for the treatment of ALS (also known as Lou Gerhig’s or Motor Neuron Disease) in collaboration with the Sheffield Institute for Translational Neuroscience at the University of Sheffield, UK. For more information about Aclipse Therapeutics, visit the website at https://www.aclipsetherapeutics.com or email info@aclipsetherapeutics.com.

10月22日，专注于调研生物医药行业趋势和创新的BioPharmaTrend发布文章：From Gene Editing to Pathway Design: How AI is Transforming Synthetic Biology。 以下是作者的核心观点： 合成生物学指为服务实用功能而进行新的生物元件、设备与系统的目的性设计与构建，以及对现有天然生物系统的重新设计。该领域扩展了基因工程原理，采用融合标准化、模块化和抽象化概念的设计驱动方法。其发展基于数十年对细胞及生物系统运作机制的研究成果，以及在数学建模、DNA测序与DNA合成等领域的技术进步。 自1960年代兴起至今，合成生物学持续扩大市场版图。SynBioBeta数据显示，2024年该领域风险投资达122亿美元（2023年为107亿美元）。诺森比亚大学学者Kathryn Garner在2021年《Essays Biochem》刊文指出，到2030年全球大多数人可能接触过合成生物衍生品，但大规模市场应用仍受制于经济规模效益、监管政策与消费者接受度。 鉴于现代生物学研究本质具有"数据密集"特性，人工智能已成为推动合成生物学发展的关键工具。AI通过分析海量数据集，极大加速了生物系统的设计、构建与优化进程——其效率远超传统方法。AI能揭示实验规律、预测新型生物分子、优化生物制造流程，从而提升研究速度与精确度。 CRISPR基因编辑技术 科学家运用CRISPR核酸酶、碱基编辑器和先导编辑器三类工具进行差异化基因编辑：核酸酶实施切割，碱基编辑器置换单核苷酸，先导编辑器则重写基因组片段。但三者共同面临编辑效率不确定和脱靶效应的挑战。 机器学习与深度学习模型现已能预测最具效力的向导RNA（引导Cas酶的分子），识别脱靶风险，乃至预判各类系统产生的编辑结果。例如DeepSpCas9预测核酸酶活性，BE-Hive与BE-DICT优化碱基编辑，DeepPE则指导先导编辑的pegRNA选择。 AI在CRISPR新系统开发领域的作用日益凸显。通过蛋白语言模型等结构预测与生成式AI工具，研究者得以设计体型更小、精度更高或针对特定应用的新型Cas变体。近期Profluent Bio报道了首款AI设计的CRISPR基因编辑器OpenCRISPR-1，其成功修饰人类细胞靶点，在保持标准Cas9编辑效率的同时脱靶编辑减少95%，并显现更低免疫原性。 OpenCRISPR-1在PAM、指南和基础编辑中的特征 2024年4月，Regeneron与诺奖得主Jennifer Doudna联合创立的Mammoth Biosciences合作开发体内基因疗法。该合作整合Regeneron的腺相关病毒递送平台与Mammoth超微型核酸酶技术，协议包含1亿美元预付款（主要为股权）及单靶点最高3.7亿美元里程碑款项。这是Regeneron继与Intellia Therapeutics长期合作后达成的第二项CRISPR重大联盟。Doudna的影响力更延伸至其他领域：阿斯利康与其实验室衍生的Algen Biotechnologies签署协议，获得通过AlgenBrain人工智能-CRISPR平台研发疗法的独家授权。10月公布的协议最高价值5.55亿美元里程碑付款，阿斯利康由此获得合作标识靶点的独家开发与商业化权利。 2025年6月，礼来宣布以10亿美元预付款加3亿美元里程碑款项收购专注心血管疾病基因疗法的Verve Therapeutics。其核心项目采用体内碱基编辑技术靶向PCSK9基因，已取得积极的一期临床结果。 学界方面，《Nature Biomedical Engineering》2025年7月刊文介绍CRISPR-GPT系统。这款由斯坦福大学、普林斯顿大学、Google DeepMind及加州大学伯克利分校团队开发的大语言模型多智能体系统，旨在辅助研究人员规划实施CRISPR实验，有望降低基因编辑技术门槛。 CRISPR-GPT概述 基因序列优化 合成生物学中，基因密码子优化是提升外源宿主蛋白表达量的关键步骤。传统方案是将稀有密码子替换为宿主高频使用密码子以提高翻译效率，但基于使用频率的方法可能破坏蛋白质折叠路径，引发聚集或功能丧失。 为破解这一难题，多个量化指标指导优化实践。应用最广的密码子适应指数（CAI）衡量基因密码子使用与宿主高表达基因的匹配度，CAI越高通常预示更佳表达潜力。%MinMax等同义密码子相对使用频率等指标则进一步结合tRNA丰度与mRNA稳定性优化选择。不过这类经验法则常忽略密码子使用的复杂性本质，表明AI模型更能精准捕捉决定表达与稳定性的微妙关联。 2025年4月由Vector人工智能研究所、多伦多大学和索邦大学研究者发布的CodonTransformer即属此类创新工具。该模型利用Transformer神经网络（与ChatGPT同架构）跨物种优化蛋白表达DNA序列——基于164种生物超百万个基因-蛋白对训练，学习不同物种密码子偏好后生成符合偏好且规避调控"风险位点"的DNA序列。该开源工具具备基因设计的上下文感知能力。 具有组合生物氨基酸密码子嵌入的CodonTransformer多物种模型 密码子优化应用覆盖广泛生物技术领域，涵盖重组蛋白药物生产及核酸疗法（如基因治疗、mRNA药物与DNA/RNA疫苗）。 2025年2月发布的Ginkgo Bioworks mDD-0模型突破传统序列修饰模式，采用离散扩散方法直接生成包含5'与3'非翻译区及编码区的完整mRNA序列。该模型结合氨基酸序列与宿主物种信息，捕捉物种特异性密码子偏好和非翻译区GC含量、Kozak序列等特征。据Ginkgo白皮书披露，mDD-0在内部评估的计算稳定性与翻译指标上超越遗传算法，但尚未获得外部验证。 蛋白质设计 在蛋白质设计中应用人工智能，即利用机器学习与深度学习模型，通过学习氨基酸序列、三维构象及功能间的复杂关联，实现蛋白质序列与结构的预测、生成与优化。现代方法融合蛋白质语言模型（如AlphaFold3结构预测工具）以及变分自编码器、扩散模型（如RFdiffusion）等生成算法，创造具有特定稳定性、结合性或催化特性的新型蛋白质。这些计算预测结果通过实验验证与优化，相较传统试错法或基于物理模拟的方法，显著加速了靶向发现进程。 2025年2月，DeepMind孵化的Latent Labs公司携5000万美元融资揭开面纱，其集成生成式AI从头设计蛋白质与湿实验室验证技术。同期凯捷咨询宣布开发生成式AI蛋白质工程方案——采用蛋白质大语言模型（pLLM）预测最优蛋白质变体，据称数据需求量降低超99%，使研发过程在有限实验数据下更快速经济。该技术由凯捷旗下生物技术实验室Cambridge Consultants开发，已使塑料降解酶效率提升60%，并以仅43次实验（替代数千次）成功创制亮度提升7倍的绿色荧光蛋白变体。 由George Church实验室衍生的Nabla Bio公司正通过融合AI基础模型与高通量湿实验验证推进生成式蛋白质设计。该公司近期将武田制药的合作拓展为价值超10亿美元里程碑付款的多年协议。其联合原子模型（JAM）平台针对GPCR、离子通道及转运蛋白等多重跨膜难成药靶点，设计高选择性抗体与蛋白质疗法。 传统药企2025年亦有新突破：阿斯利康、谢菲尔德大学与南安普顿大学研究人员6月开发出MapDiff框架，该系统发表于《Nature Machine Intelligence》，破解“逆向蛋白质折叠”难题——推演能折叠成特定三维结构的氨基酸序列，大幅加速创新治疗蛋白开发进程。 用于蛋白质反向折叠的掩模先验引导去噪扩散（MapDiff）。 诺华则与Generate:Biomedicines达成超10亿美元合作（含6500万美元预付款），利用其生成式AI平台共研蛋白质疗法。该技术可设计包括难成药靶点全新结合蛋白在内的创新结构，据报道已在多个验证靶点显示卓越命中率。 2025年9月，美国国家科学基金会（NSF）选定Arzeda领衔630万美元联合项目，推进基于AI设计酶的无细胞生物制造。该项目隶属"蛋白质设计应用驱动加速计划"（USPRD），延续了Arzeda在ViaLeaf Reb M天然甜味剂生产中融合物化蛋白质设计与AI算法的成功经验。 代谢通路工程 人工智能正在将代谢通路工程从低速试错过程转变为可编程的精确学科。TeselaGen Biotechnology等公司通过提供AI驱动平台设计优化酶制剂、代谢通路及工业生物生产菌株，引领这一变革风潮。 在亚洲地区，BioGeometry于2025年5月与华熙生物合作构建AI驱动细胞工厂，将机器学习应用覆盖代谢工程全链条——从酶分子挖掘、通路优化到宿主菌株设计。Cradle Bio与Evogene等企业则运用生成式AI与多组学平台提升酶活性和宿主性能，这两项关键技术构成代谢通路工程基石。 学术研究同步并进：《Nature Communications》2025年发文展示自主AI-生物铸造平台设计酶制剂底物选择性提升达90倍，实证机器学习对代谢通路核心元件的加速优化作用；《Energy Advances》综述强调AI驱动菌株优化是新一代生物燃料与可持续生物制造的关键赋能要素。 自动化实验设计 合成生物学中，AI驱动的实验设计运用机器学习与优化技术系统规划调整实验流程，加速"设计-构建-测试-学习"循环周期。通过分析多组学与历史实验数据，AI模型能识别知识空白、提出高信息量实验条件，优化基因回路、代谢通路或宿主菌株等变量参数。主动学习与贝叶斯优化等方法优先选择可最大化实验洞见同时最小化成本时间的方案，实现高效可预测的生物系统工程。 2025年5月，Benchling与Moderna延续合作建立AI就绪型研发平台，在统一数字生态中整合Moderna研发与技术开发团队，通过单一系统优化实验设计、样本追踪与结果分析，替代分散的电子表格、实验记录本及专用仪器。 Lila Sciences获1.15亿美元融资打造"AI科学工厂"——由AI模型全天候设计执行实验的自动化实验室，本轮估值达13亿美元。公司近期租用马萨诸塞州剑桥市235,500平方英尺实验空间（本年度当地最大新增实验室），并计划通过企业软件开放AI模型与自动化平台商用权限。据称能源、半导体与药物开发领域企业已展现合作意向。 人工智能正推动合成生物学领域重大变革，助力应对当今紧迫挑战。但值得注意的是，人工智能与生物学的融合仍面临复杂生物系统的特性局限、数据匮乏困境、模型验证挑战以及跨学科协同等多重壁垒亟待突破。 智药邦