Leaderna Therapeutics Ltd.

今天，你不能轻视任何一家Biotech，因为一旦达成BD就翻身。据医药魔方，2025H1，中国创新药License out总金额接近660亿美元，赶超2024全年BD交易总额。从2023年至2024年，肿瘤管线出海授权交易占比从72%下降至61%，而代谢和自免占比从12%提升至25%，未来将跻身主流方向。自信点，中国创新药在二代IO、ADC、CAR-T、血液瘤小分子领域，已取得领导地位。而MNC不缺钱只缺管线，现金储备+可借债务基本上超100亿美元，正站在专利悬崖边上，未来10年需要外购管线填补超2400亿美元市场空缺。BMS未来5年可能面临收入占比69%的专利悬崖且手握109亿美元类现金，默沙东未来5年可能面临收入占比63%的专利悬崖且手握137亿美元类现金。当前创新药已出现中度泡沫，但流水不腐，BD不断，创新大势汹涌向前，与中国在生物科技的领导地位相匹配，必然会出现一批千亿美元市值的药企。随着BD重心向早研阶段前移，潜力品种越来越有隐蔽性，有可能签下大单后，仍靶点未知、机制不明。今天我们越过旧山丘，与新世界撞个满怀，在可见范围内尽力打捞下一个潜在的重磅BD。01 新一代疗法强效低毒虽然资本市场存在各种虚假型叙事、预告式挑逗，但创新药研发越来越正经，整体进入成熟期，高质量药物是主流趋势。所谓高质量药物，即强效低毒，其中肿瘤领域高质量药物以二代IO（PD-1/L1双抗）+新型ADC为主线，相比现有标准治疗显著延长生存期（OS），且具有良好的安全性、耐受性。低毒是更重要的边际变化，唯有低毒，才能Move到一线/联合，成为大品种。细胞因子免疫疗法（二代IO）以K药、O药为代表的一代IO，2024年全球销售额525亿美元，其核心专利序列预计集中在2028-2032年过期。罗氏、BMS、默沙东在下一代IO基石药物方案上探索无果，而中国创新药企依靠排列组合方面的创新禀赋，夺得二代IO的领导地位。二代IO以三大治疗痛点PD-L1低表达、耐药性、冷肿瘤为突破方向，潜在市场规模巨大，或将达到2000亿美元（据长江证券）。MNC延续/抢占下一代肿瘤基石治疗药物市场的需求迫切，国内PD-(L)1/VEGF一直游到海水变红，BD窗口期处于扫尾阶段，二代IO下一个重磅是PD-(L)1+细胞因子（IL），有望覆盖上述三大痛点。当我们对创新药了解越深，越能领略到分子设计之美。信达生物IBI363（PD-1/IL-2-α）实现中国创新药在细胞因子领域的突破，采用全球首创的α偏向性IL-2，与βγ亲和力有所减弱从而减少外周毒性，通过PD-1 抑制剂解除免疫抑制屏障，同时用新一代IL-2激活并扩增效应T细胞，PD-1/IL-2联合策略可实现对T细胞“解封+赋能”的双重调控，其不仅有望替代PD-1 在热肿瘤前线市场的治疗地位，更有望在冷肿瘤或经治耐药人群中实现突破。IBI363 在2025 ASCO读出最新临床数据，ORR 43.3%，DCR 90.0%，均较2024年WCLC会议数据进一步提升。中位随访时间11.3个月时，中位PFS达到9.3个月（95% CI：6.2-11.7），12个月OS率70.9%，是目前抗PD-1/PD-L1免疫治疗失败的单药疗法中最佳数据。奥赛康拥有自研细胞因子前药技术平台SmartKine。细胞因子抑制剂毒性大，前药改造是一种创新策略，通过可逆掩蔽的方式，使其在外周组织保持低活性，在肿瘤组织释放高活性。SmartKine具有四大优势：避免“细胞因子陷阱”，选择性免疫细胞激活，真正的双功能分子，降低全身毒性。遮蔽肽平台IL-15前药ASKG315和ASKG915（PD-1/1L-15）进入临床Ⅰ期。PD-1/IL-2：信达生物、君实生物、恒瑞医药、科弈药业PD-1/1L-15：奥赛康、盛禾生物、汇宇制药、百奥泰、先声药业、齐鲁制药、上海津曼特生物 MNC重磅药物专利悬崖即将到来，BD需求分析  备注：专利到期时间是指核心化合物专利到期时间 据中信建投医药新型ADC肿瘤治疗从PD-1/L1+化疗转向二代IO+新型ADC，下一代ADC包括双抗ADC、双毒素ADC、强效低毒ADC三个创新方向。双抗ADC在机制上双靶点可从协同内吞、增强特异性靶向方面增强ADC药物的疗效；双毒素ADC多采用两类不同作用机制的毒素，相较序贯给药更有机会解决ADC耐药问题。但这两类ADC在控制毒性上都面临挑战，最后胜出者，应该是疗效与安全性、耐受性平衡最好的。强效低毒ADC以复宏汉霖HLX43（PDL-1 ADC）为代表，通过免疫治疗（IO）与毒素杀伤（ADC）的双重作用机制，在PD-1耐药/无效的NSCLC患者中ORR达38.1%，≥3级的不良事件发生率仅为33.3%，血液毒性较低，包括14.3%的贫血，14.3%的淋巴细胞计数下降，未见（0%）血小板下降和中性粒细胞下降。其毒素在血液中稳定性好，更短的半衰期确保毒素清除快。这可以作为模版，以后评价一款ADC的安全性，先看≥3级不良事件发生率，再看血液毒性的细节。HLX43进展神速，获多国批准开展NSCLC国际多中心II期临床，是全球首个进入临床II期的PD-L1 ADC，引领强效低毒ADC全球开发进程。从HLX43的定位可看出复宏汉霖是最懂临床需求的创新药企之一，所有立项都是围绕着能不能上一线、能不能联用这个方向去考虑，也就是奔着大药去的。MNC对二代IO+新型ADC的BD需求 据中信建投医药Lp(a)小核酸疗法Lp(a)作为降脂治疗的最具前景的新靶点之一，全球暂无药物获批上市。在中国，约有20%人群的Lp(a)水平异常。目前全球约有13款用于降低Lp(a)水平的药物处于研发阶段，其中进展最快的3个项目均已进入III期临床试验，分别为ASO疗法诺华Pelacarsen，以及siRNA疗法安进Olpasiran、礼来Lepodisiran。今年3月，礼来长效siRNA疗法II期研究结果出炉，lepodisiran在最高剂量（400mg）下，使Lp(a)水平在治疗后60至180天期间平均降低93.9%，达到主要终点，其中一些患者的降低时间持续近1.5年。慢病领域的FIC/BIC品种BD，一签就是大单。小核酸药物凭借超长效优势，在心血管慢病领域即将爆发，分别靶向PCSK9、Lp(a)、APOC3、ANGPTL3的降脂疗法，靶向AGT的降压疗法，均有BD潜力（详见《千亿市场，鲶鱼来袭》）。Lp(a)靶点：恒瑞医药（口服小分子，2亿美元首付款BD给默沙东）、舶望制药（siRNA）、甘宝利生物（siRNA）、京新药业（ASO）、靖因药业（基因编辑）PCSK9 siRNA：石药集团、悦康药业、瑞博生物、圣因生物ANGPTL3 siRNA：润佳医药/君实生物、Arrowhead Pharmaceuticals/维亚臻、诺华/舶望制药AGT siRNA：信立泰GW906、舶望制药BW-00163、信达生物/圣因生物IBI3016、石药集团/新诺威SYH2062、恒瑞医药HRS-9563、成都先衍生物LDR2402、昂拓生物ART101、施能康/华东医药SNK-2726、大睿生物RN1871mRNA肿瘤疫苗mRNA肿瘤疫苗即将跨过从0 到1的节点，Moderna/默沙东个性化肿瘤疫苗mRNA-4157，预计2027年获批上市，成药性解决。还将跨过可及性的障碍，mRNA肿瘤疫苗不会是天价疗法，据麦高证券推测，海外通用型疫苗年费用仅4.5万美元。mRNA肿瘤疫苗均为多抗原设计，最多每剂可同时搭载数十种肿瘤抗原，多价设计下至少一种抗原响应即有潜力转变为治疗获益，有望进一步提高响应率，克服肿瘤异质性和耐药。多项临床研究显示IO+mRNA联合用药治疗中，与mRNA 肿瘤疫苗相关的三级以上不良反应率低且可控。未来不仅IO+ADC是主流，IO+mRNA也将爆款频出，经测算，中性情景下mRNA 肿瘤疫苗的终端市场约为400亿美元。国内自研产品：云顶新耀进度最快，通用型的现货mRNA肿瘤治疗性疫苗EVM14实现中美双报，今年3月进入全球临床；康希诺预计今年内完成mRNA肿瘤疫苗首例患者给药；思路迪医药的mRNA通用肿瘤疫苗3D124即将进入临床；悦康药业继续成为中药企业转型创新的优等生，小核酸和mRNA两手抓，自研mRNA肿瘤免疫治疗递送系统，实现高效靶向递送；石药集团治疗性疫苗储备丰富，基于LNP-mRNA 的BCMA CAR-T疗法SYS6020已推向临床。免疫与炎症靶点生物学演变：从机制精准化，走向免疫稳态重建 据中信建投医药02 下一代百亿美元分子免疫与炎症是仅次于肿瘤的第二大疾病领域。据方正证券统计，2024年全球销售超50亿美元的大药中，2030年前专利已到期或临近到期的产品销售总额接近2000亿美金，其中自免品种占比约1/5。2024年自免领域Dupixent、Skyrizi、Stelara均超过百亿美元销售额。据中信建投，免疫炎症疾病的核心机制是免疫系统失衡误伤自身组织而导致慢性炎症，而关键信号通路（如细胞因子网络）往往调控多器官炎症，使得单药能够覆盖多病种，具有广谱性，随着新兴靶点STAT6、IRAK4、TL1A、TSLP、PDE3/4逐步验证，TCE多抗临床数据逐步读出，下一代百亿美元分子呼之欲出。PROTAC高开低走，在新兴领域中热度最低，龙头企业Arvinas都跌成狗了，但STAT6、IRAK4两个自免靶点大放光芒，照亮整个赛道前景。STAT6STAT6是IL-4和IL-13信号传导的关键节点，因其特异性、不可替代性及遗传学的高度验证，成为治疗Th2疾病（哮喘、特应性皮炎）的潜力靶点，有望通过降解策略实现类似Dupilumab的疗效+更优安全性。Kymera Therapeutics潜在FIC口服STAT6降解剂KT-621（STAT6 PROTAC）用于治疗特应性皮炎等多项自免疾病，在I期健康受试者的临床试验中远超预期。单次给药后，1.5mg剂量组血液STAT6 降解幅度超过90%，多次给药情况下，50mg及以上剂量组实现血液STAT6 完全降解。给药4天后达到稳态，且对Th2通路的biomarker影响与度普利尤单抗类似或更优，其中对血浆Eotaxin-3降低幅度优于Dupilumab，对TARC、IgE降低幅度与Dupilumab相当。安全性表现极佳，未发生严重副作用，仅有1例患者发生轻微副作用。特应性皮炎药物市场空间广阔，KT-621口服给药，较Dupixent（2024年全球销售额142亿美元）具备潜在优势，有望重塑Th2疾病市场格局。国内布局：尚无IRAK4IRAK4是IL-1R/TLR信号通路中的一个必要节点，调控炎症因子的表达，下游关联Th1/Th2/Th17相关通路。传统的小分子IRAK4抑制剂发挥激酶抑制剂功能，但未能抑制支架功能，无法完全阻断信号通路或细胞因子的产生，临床疗效受限。IRAK4靶向PROTAC，通过降解能完全阻断该通路，因此有可能实现广泛、耐受性良好的抗炎作用。赛诺菲（Kymera）KT-474此前进入临床II期，验证POC。近期赛诺菲宣布将推进选择性、活性更好的第二代口服IRAK4降解剂候选药物KT-485进入临床试验阶段，预计2026年进入临床I期。国内布局：百济神州、领泰生物IRAK4 PROTAC进入临床I期，其中百济神州预计2025H2读出POC数据。TL1ATL1A通过与死亡受体3（DR3）结合并激活下游信号传导，并被认为是唯一与DR3结合的配体，其核心价值在于其兼具抗炎+抗纤维化双重功能，突破传统IBD药物（TNF-α 抑制剂）仅控制炎症的局限性，可降低肠道纤维化风险。目前推进最快的是TL1A单抗Tulisokibart（PRA-023），已进入III期临床，是默沙东108亿美元收购Prometheus的核心资产。国内布局：三生国健抗TL1A单抗SSGJ-627中美双报，均进入I期临床试验，进度国内第一。科兴制药GB20(TL1A)+GB24(TL1A/LIGHT)针对炎症性肠炎，处于临床前阶段。TSLP/IL-13TSLP在维持免疫稳态和调节黏膜屏障炎症反应中起着关键作用，是目前唯一被证明对低Th2型哮喘有效的靶点，IL-13在哮喘、慢性阻塞性肺疾病中均能发挥作用。同时抑制IL-13 和TSLP 两条信号通路可产生协同作用，产生更强疗效。赛诺菲Lunsekimig（TSLP/IL-13）用于治疗哮喘、特应性皮炎，处于II期临床研究阶段。在一项1b期研究中，Lunsekimig可降低患者FeNO达40.9ppb，显著高于TSLP 单抗、IL-13 单抗药物临床试验数据。国内布局：康诺亚（TSLP/IL-13）、信达生物（TSLP/IL-4Rα）、华海药业华奥泰（IL-11/TSLP）PDE3/4PDE3/4（磷酸二酯酶3/4）抑制剂能同时抑制PDE3和PDE4，实现支气管扩张以及抗炎效应。7月9日，默沙东宣布以100亿美元收购Verona，获得慢性阻塞性肺病(COPD)药物Ensifentrine（PDE3/4抑制剂）。美国COPD维持疗法销售额超100亿美元，约860万患者单独或联合接受LAMA、LABA或ICS治疗。根据Phreesia研究，49%患者发生衰弱症状超过24天/月，而口服PDE4抑制剂罗氟司特治疗COPD全身暴露导致恶心等胃肠道副作用，COPD疾病负担仍然较重。Ensifentrine耐受性良好，TRAEs与安慰剂相似，去年6月获得FDA批准上市，成为20年来首个新作用机制COPD药物，快速放量，2024Q4销售额3660万美元，2025 Q1销售额7130万美元，环比接近翻倍。国内布局：正大天晴TQC3721（吸入混悬液Ⅲ期临床，吸入粉雾剂1期临床）、海思科HSK39004（吸入混悬液Ⅱ期临床，吸入粉雾剂Ⅱ期临床）、恒瑞医药HRS-9821（吸入混悬液I期临床）。BD体现出生物医药分散式创新的特点。虽然恒瑞医药、信达生物、和铂医药有能力每年获得对外授权的常态化收入，但BD无法被垄断，充满不确定性，任何一个月都有可能冒出不知名、非主流的Biotech拿下大单。不确定性，意味着高风险，也意味着高弹性，这正是创新药让人又恨又爱的地方。识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

今天，你不能轻视任何一家Biotech，因为一旦达成BD就翻身。据医药魔方，2025H1，中国创新药License out总金额接近660亿美元，赶超2024全年BD交易总额。从2023年至2024年，肿瘤管线出海授权交易占比从72%下降至61%，而代谢和自免占比从12%提升至25%，未来将跻身主流方向。自信点，中国创新药在二代IO、ADC、CAR-T、血液瘤小分子领域，已取得领导地位。而MNC不缺钱只缺管线，现金储备+可借债务基本上超100亿美元，正站在专利悬崖边上，未来10年需要外购管线填补超2400亿美元市场空缺。BMS未来5年可能面临收入占比69%的专利悬崖且手握109亿美元类现金，默沙东未来5年可能面临收入占比63%的专利悬崖且手握137亿美元类现金。当前创新药已出现中度泡沫，但流水不腐，BD不断，创新大势汹涌向前，与中国在生物科技的领导地位相匹配，必然会出现一批千亿美元市值的药企。随着BD重心向早研阶段前移，潜力品种越来越有隐蔽性，有可能签下大单后，仍靶点未知、机制不明。今天我们越过旧山丘，与新世界撞个满怀，在可见范围内尽力打捞下一个潜在的重磅BD。01 新一代疗法强效低毒虽然资本市场存在各种虚假型叙事、预告式挑逗，但创新药研发越来越正经，整体进入成熟期，高质量药物是主流趋势。所谓高质量药物，即强效低毒，其中肿瘤领域高质量药物以二代IO（PD-1/L1双抗）+新型ADC为主线，相比现有标准治疗显著延长生存期（OS），且具有良好的安全性、耐受性。低毒是更重要的边际变化，唯有低毒，才能Move到一线/联合，成为大品种。细胞因子免疫疗法（二代IO）以K药、O药为代表的一代IO，2024年全球销售额525亿美元，其核心专利序列预计集中在2028-2032年过期。罗氏、BMS、默沙东在下一代IO基石药物方案上探索无果，而中国创新药企依靠排列组合方面的创新禀赋，夺得二代IO的领导地位。二代IO以三大治疗痛点PD-L1低表达、耐药性、冷肿瘤为突破方向，潜在市场规模巨大，或将达到2000亿美元（据长江证券）。MNC延续/抢占下一代肿瘤基石治疗药物市场的需求迫切，国内PD-(L)1/VEGF一直游到海水变红，BD窗口期处于扫尾阶段，二代IO下一个重磅是PD-(L)1+细胞因子（IL），有望覆盖上述三大痛点。当我们对创新药了解越深，越能领略到分子设计之美。信达生物IBI363（PD-1/IL-2-α）实现中国创新药在细胞因子领域的突破，采用全球首创的α偏向性IL-2，与βγ亲和力有所减弱从而减少外周毒性，通过PD-1 抑制剂解除免疫抑制屏障，同时用新一代IL-2激活并扩增效应T细胞，PD-1/IL-2联合策略可实现对T细胞“解封+赋能”的双重调控，其不仅有望替代PD-1 在热肿瘤前线市场的治疗地位，更有望在冷肿瘤或经治耐药人群中实现突破。IBI363 在2025 ASCO读出最新临床数据，ORR 43.3%，DCR 90.0%，均较2024年WCLC会议数据进一步提升。中位随访时间11.3个月时，中位PFS达到9.3个月（95% CI：6.2-11.7），12个月OS率70.9%，是目前抗PD-1/PD-L1免疫治疗失败的单药疗法中最佳数据。奥赛康拥有自研细胞因子前药技术平台SmartKine。细胞因子抑制剂毒性大，前药改造是一种创新策略，通过可逆掩蔽的方式，使其在外周组织保持低活性，在肿瘤组织释放高活性。SmartKine具有四大优势：避免“细胞因子陷阱”，选择性免疫细胞激活，真正的双功能分子，降低全身毒性。遮蔽肽平台IL-15前药ASKG315和ASKG915（PD-1/1L-15）进入临床Ⅰ期。PD-1/IL-2：信达生物、君实生物、恒瑞医药、科弈药业PD-1/1L-15：奥赛康、盛禾生物、汇宇制药、百奥泰、先声药业、齐鲁制药、上海津曼特生物 MNC重磅药物专利悬崖即将到来，BD需求分析  备注：专利到期时间是指核心化合物专利到期时间 据中信建投医药新型ADC肿瘤治疗从PD-1/L1+化疗转向二代IO+新型ADC，下一代ADC包括双抗ADC、双毒素ADC、强效低毒ADC三个创新方向。双抗ADC在机制上双靶点可从协同内吞、增强特异性靶向方面增强ADC药物的疗效；双毒素ADC多采用两类不同作用机制的毒素，相较序贯给药更有机会解决ADC耐药问题。但这两类ADC在控制毒性上都面临挑战，最后胜出者，应该是疗效与安全性、耐受性平衡最好的。强效低毒ADC以复宏汉霖HLX43（PDL-1 ADC）为代表，通过免疫治疗（IO）与毒素杀伤（ADC）的双重作用机制，在PD-1耐药/无效的NSCLC患者中ORR达38.1%，≥3级的不良事件发生率仅为33.3%，血液毒性较低，包括14.3%的贫血，14.3%的淋巴细胞计数下降，未见（0%）血小板下降和中性粒细胞下降。其毒素在血液中稳定性好，更短的半衰期确保毒素清除快。这可以作为模版，以后评价一款ADC的安全性，先看≥3级不良事件发生率，再看血液毒性的细节。HLX43进展神速，获多国批准开展NSCLC国际多中心II期临床，是全球首个进入临床II期的PD-L1 ADC，引领强效低毒ADC全球开发进程。从HLX43的定位可看出复宏汉霖是最懂临床需求的创新药企之一，所有立项都是围绕着能不能上一线、能不能联用这个方向去考虑，也就是奔着大药去的。MNC对二代IO+新型ADC的BD需求 据中信建投医药Lp(a)小核酸疗法Lp(a)作为降脂治疗的最具前景的新靶点之一，全球暂无药物获批上市。在中国，约有20%人群的Lp(a)水平异常。目前全球约有13款用于降低Lp(a)水平的药物处于研发阶段，其中进展最快的3个项目均已进入III期临床试验，分别为ASO疗法诺华Pelacarsen，以及siRNA疗法安进Olpasiran、礼来Lepodisiran。今年3月，礼来长效siRNA疗法II期研究结果出炉，lepodisiran在最高剂量（400mg）下，使Lp(a)水平在治疗后60至180天期间平均降低93.9%，达到主要终点，其中一些患者的降低时间持续近1.5年。慢病领域的FIC/BIC品种BD，一签就是大单。小核酸药物凭借超长效优势，在心血管慢病领域即将爆发，分别靶向PCSK9、Lp(a)、APOC3、ANGPTL3的降脂疗法，靶向AGT的降压疗法，均有BD潜力（详见《千亿市场，鲶鱼来袭》）。Lp(a)靶点：恒瑞医药（口服小分子，2亿美元首付款BD给默沙东）、舶望制药（siRNA）、甘宝利生物（siRNA）、京新药业（ASO）、靖因药业（基因编辑）PCSK9 siRNA：石药集团、悦康药业、瑞博生物、圣因生物ANGPTL3 siRNA：润佳医药/君实生物、Arrowhead Pharmaceuticals/维亚臻、诺华/舶望制药AGT siRNA：信立泰GW906、舶望制药BW-00163、信达生物/圣因生物IBI3016、石药集团/新诺威SYH2062、恒瑞医药HRS-9563、成都先衍生物LDR2402、昂拓生物ART101、施能康/华东医药SNK-2726、大睿生物RN1871mRNA肿瘤疫苗mRNA肿瘤疫苗即将跨过从0 到1的节点，Moderna/默沙东个性化肿瘤疫苗mRNA-4157，预计2027年获批上市，成药性解决。还将跨过可及性的障碍，mRNA肿瘤疫苗不会是天价疗法，据麦高证券推测，海外通用型疫苗年费用仅4.5万美元。mRNA肿瘤疫苗均为多抗原设计，最多每剂可同时搭载数十种肿瘤抗原，多价设计下至少一种抗原响应即有潜力转变为治疗获益，有望进一步提高响应率，克服肿瘤异质性和耐药。多项临床研究显示IO+mRNA联合用药治疗中，与mRNA 肿瘤疫苗相关的三级以上不良反应率低且可控。未来不仅IO+ADC是主流，IO+mRNA也将爆款频出，经测算，中性情景下mRNA 肿瘤疫苗的终端市场约为400亿美元。国内自研产品：云顶新耀进度最快，通用型的现货mRNA肿瘤治疗性疫苗EVM14实现中美双报，今年3月进入全球临床；康希诺预计今年内完成mRNA肿瘤疫苗首例患者给药；思路迪医药的mRNA通用肿瘤疫苗3D124即将进入临床；悦康药业继续成为中药企业转型创新的优等生，小核酸和mRNA两手抓，自研mRNA肿瘤免疫治疗递送系统，实现高效靶向递送；石药集团治疗性疫苗储备丰富，基于LNP-mRNA 的BCMA CAR-T疗法SYS6020已推向临床。免疫与炎症靶点生物学演变：从机制精准化，走向免疫稳态重建 据中信建投医药02 下一代百亿美元分子免疫与炎症是仅次于肿瘤的第二大疾病领域。据方正证券统计，2024年全球销售超50亿美元的大药中，2030年前专利已到期或临近到期的产品销售总额接近2000亿美金，其中自免品种占比约1/5。2024年自免领域Dupixent、Skyrizi、Stelara均超过百亿美元销售额。据中信建投，免疫炎症疾病的核心机制是免疫系统失衡误伤自身组织而导致慢性炎症，而关键信号通路（如细胞因子网络）往往调控多器官炎症，使得单药能够覆盖多病种，具有广谱性，随着新兴靶点STAT6、IRAK4、TL1A、TSLP、PDE3/4逐步验证，TCE多抗临床数据逐步读出，下一代百亿美元分子呼之欲出。PROTAC高开低走，在新兴领域中热度最低，龙头企业Arvinas都跌成狗了，但STAT6、IRAK4两个自免靶点大放光芒，照亮整个赛道前景。STAT6STAT6是IL-4和IL-13信号传导的关键节点，因其特异性、不可替代性及遗传学的高度验证，成为治疗Th2疾病（哮喘、特应性皮炎）的潜力靶点，有望通过降解策略实现类似Dupilumab的疗效+更优安全性。Kymera Therapeutics潜在FIC口服STAT6降解剂KT-621（STAT6 PROTAC）用于治疗特应性皮炎等多项自免疾病，在I期健康受试者的临床试验中远超预期。单次给药后，1.5mg剂量组血液STAT6 降解幅度超过90%，多次给药情况下，50mg及以上剂量组实现血液STAT6 完全降解。给药4天后达到稳态，且对Th2通路的biomarker影响与度普利尤单抗类似或更优，其中对血浆Eotaxin-3降低幅度优于Dupilumab，对TARC、IgE降低幅度与Dupilumab相当。安全性表现极佳，未发生严重副作用，仅有1例患者发生轻微副作用。特应性皮炎药物市场空间广阔，KT-621口服给药，较Dupixent（2024年全球销售额142亿美元）具备潜在优势，有望重塑Th2疾病市场格局。国内布局：尚无IRAK4IRAK4是IL-1R/TLR信号通路中的一个必要节点，调控炎症因子的表达，下游关联Th1/Th2/Th17相关通路。传统的小分子IRAK4抑制剂发挥激酶抑制剂功能，但未能抑制支架功能，无法完全阻断信号通路或细胞因子的产生，临床疗效受限。IRAK4靶向PROTAC，通过降解能完全阻断该通路，因此有可能实现广泛、耐受性良好的抗炎作用。赛诺菲（Kymera）KT-474此前进入临床II期，验证POC。近期赛诺菲宣布将推进选择性、活性更好的第二代口服IRAK4降解剂候选药物KT-485进入临床试验阶段，预计2026年进入临床I期。国内布局：百济神州、领泰生物IRAK4 PROTAC进入临床I期，其中百济神州预计2025H2读出POC数据。TL1ATL1A通过与死亡受体3（DR3）结合并激活下游信号传导，并被认为是唯一与DR3结合的配体，其核心价值在于其兼具抗炎+抗纤维化双重功能，突破传统IBD药物（TNF-α 抑制剂）仅控制炎症的局限性，可降低肠道纤维化风险。目前推进最快的是TL1A单抗Tulisokibart（PRA-023），已进入III期临床，是默沙东108亿美元收购Prometheus的核心资产。国内布局：三生国健抗TL1A单抗SSGJ-627中美双报，均进入I期临床试验，进度国内第一。科兴制药GB20(TL1A)+GB24(TL1A/LIGHT)针对炎症性肠炎，处于临床前阶段。TSLP/IL-13TSLP在维持免疫稳态和调节黏膜屏障炎症反应中起着关键作用，是目前唯一被证明对低Th2型哮喘有效的靶点，IL-13在哮喘、慢性阻塞性肺疾病中均能发挥作用。同时抑制IL-13 和TSLP 两条信号通路可产生协同作用，产生更强疗效。赛诺菲Lunsekimig（TSLP/IL-13）用于治疗哮喘、特应性皮炎，处于II期临床研究阶段。在一项1b期研究中，Lunsekimig可降低患者FeNO达40.9ppb，显著高于TSLP 单抗、IL-13 单抗药物临床试验数据。国内布局：康诺亚（TSLP/IL-13）、信达生物（TSLP/IL-4Rα）、华海药业华奥泰（IL-11/TSLP）PDE3/4PDE3/4（磷酸二酯酶3/4）抑制剂能同时抑制PDE3和PDE4，实现支气管扩张以及抗炎效应。7月9日，默沙东宣布以100亿美元收购Verona，获得慢性阻塞性肺病(COPD)药物Ensifentrine（PDE3/4抑制剂）。美国COPD维持疗法销售额超100亿美元，约860万患者单独或联合接受LAMA、LABA或ICS治疗。根据Phreesia研究，49%患者发生衰弱症状超过24天/月，而口服PDE4抑制剂罗氟司特治疗COPD全身暴露导致恶心等胃肠道副作用，COPD疾病负担仍然较重。Ensifentrine耐受性良好，TRAEs与安慰剂相似，去年6月获得FDA批准上市，成为20年来首个新作用机制COPD药物，快速放量，2024Q4销售额3660万美元，2025 Q1销售额7130万美元，环比接近翻倍。国内布局：正大天晴TQC3721（吸入混悬液Ⅲ期临床，吸入粉雾剂1期临床）、海思科HSK39004（吸入混悬液Ⅱ期临床，吸入粉雾剂Ⅱ期临床）、恒瑞医药HRS-9821（吸入混悬液I期临床）。BD体现出生物医药分散式创新的特点。虽然恒瑞医药、信达生物、和铂医药有能力每年获得对外授权的常态化收入，但BD无法被垄断，充满不确定性，任何一个月都有可能冒出不知名、非主流的Biotech拿下大单。不确定性，意味着高风险，也意味着高弹性，这正是创新药让人又恨又爱的地方。

CVM（心血管及代谢），此词重量将堪比ADC、GLP-1。国内心血管疾病患者约3.3亿人、代谢性疾病患者约4.5亿人。据药融云，2018-2022年，中国心血管药物销售额市场规模保持在1450亿元左右。然而，这个超级市场一潭死水，长期被MNC和仿制药企盘踞。死水微澜，创新例外，国内创新药唯一接近百亿大单品，有望诞生于CVM，验证结构性增量逻辑成立。创新靶点成药，以及创新靶点进一步开发小分子药（口服优势）、小核酸药（超长效），让增量Buff拉满。Biotech在站稳肿瘤领域后，正挟创新靶点集体进军CVM。CVM市场将分层，保底层是集采仿制药，量大管饱，承担普惠的社会责任，中间层是口服创新药和次新靶点单抗药或多肽药，顶层是高价值的小核酸药、基因编辑疗法和全新靶点单抗药或多肽药。拿下中间层和顶层，Biotech将改变命运，享受慢病用药品牌依赖度高、生命周期长的红利。散发着腐烂气息的千亿江湖，因为鲶鱼涌入而重生。2023年主要降脂药品种价格梳理，初步呈现价格分层   资料来源：新康界，赛柏蓝，药智网，各药品说明书，华福证券研究所01  MNC凭老药霸屏依旧，仿制药拼老命只赚吆喝国内CVM慢病用药，曾经几乎被MNC垄断。据米内网，2021年中国城市实体药店终端降压药TOP10品牌市场份额、降糖药TOP10品牌市场份额、降脂药TOP10品牌市场份额，外企分别占9席、9席、6席。集采让原研药出局，打破药品阶层板结化？据米内网，2024年Q1-Q3重点省市公立医院终端高血压用药市场品牌TOP20中，外企占据15席；2024年中国零售药店终端糖尿病用药（化+生）品牌TOP20中，外企占据17席；2024年Q1-Q3中国零售药店终端内服血脂调节剂品牌TOP20中，外企占据7席。降压药、降糖药原研霸屏依旧，原研崇拜本质上是一种品牌依赖，客户粘度高，服用周期长，不会轻易中途换药。降脂药市场格局表面上受到国产集采品种的强劲冲击。据药智数据，阿托伐他汀钙片作为首批国家集采的血脂调节药大品种，在执行中标结果前的最后一个完整年度（2018年），在国内公立医疗机构的销售量为16.08亿片，辉瑞原研药为8.87亿片，占比55%，到2023年，阿托伐他汀钙片已增长至30.46亿片，辉瑞原研药为8.51亿片，占比降至28%。齐鲁制药勇夺阿托伐他汀钙片市场销量第一，销量占比47%，紧随其后的是乐普制药和东瑞制药（原兴安药业），销量占比分别为10%和9%。一看销售额，结局就反转。阿托伐他汀钙片2018年国内公立医疗机构销售额为105.01亿元，其中，辉瑞原研药占市场份额71%，集采之后，辉瑞市场份额不降反升，2023年达到83%。国产负责管饱，进口负责赚钱？然而，一旦涉及集采，终究没有赢家。CVM大品种被集采暴击，阿托伐他汀钙片销售额由2018年超100亿下滑至2020年不足55亿元；瑞舒伐他汀钙片由2018年超60亿元下滑至2021年不足25亿元；苯磺酸氨氯地平片由2018年近50亿元下滑至2020年不足23亿元。在CVM未被集采的领域，一个接近百亿元的大单品正冉冉升起。阿斯利康当家花旦达格列净（SGLT-2抑制剂），身披未被集采+原研战袍，据米内网，2024H1在国内三大终端六大市场的销售额接近35亿元，同比增长39.16%，按此趋势（据阿斯利康财报，达格列净全球销售额2024年同比增长31%，2025Q1同比增长16%），2025年或2026年将接近100亿元。达格列净被视为新型降糖药，其实不太新了，最早于2012年11月在欧洲批准上市，2017年3月在中国获批上市，到2022年，达格列净仍然占据国内SGLT-2药物82.6%的市场份额。整个CVM药物迭代缓慢。即使上市近30年，即使是被集采按在地上摩擦，他汀类药物仍是血脂异常治疗基石，据药智数据，2024年前三季度的样本医院血脂调节剂化药销售额中，阿托伐他汀钙片和瑞舒伐他汀钙片的占比超过50%。这一潭死水，体现为药物迭代缓慢，MNC凭借原研老药霸屏依旧，仿制药拼了老命只赚一个吆喝。是时候，来一群鲶鱼了。这群鲶鱼正是迅速崛起的创新药企。创新药大本营在港股，而港股跟踪创新药最权威的指数是HSHKBIO，恒生医药ETF（159892）是HSHKBIO指数下规模最大的ETF，最新规模达到约47亿元。今年以来（截至5月14日），HSHKBIO累计上涨26.35%，跑赢同期恒生科技指数。随着源头创新、差异化创新能力的增强，创新药是未来中国投资主线之一，不要错过这一历史机遇。由于对专业知识要求太高，港股医药投资，最稳妥的选择还是ETF基金（159892恒生医药ETF）。这只基金也有对应的场外基金(A类：016970；C类：016971)，费率在同类属于最低档水平，可供长期定投。02 国产创新靶点药物，冲击三大旧格局仿制药未竟的任务，将由国产创新药完成。如果非要给恒瑞医药的创新转型找一个拐点标志，当属2025年3月将Lp (a)口服小分子项目HRS-5346海外权益许可给默沙东，首付款2亿美元，交易总额19.7亿美元。这次BD令人全然耳目一新，不仅含新量远超恒瑞既往BD，而且在整个国产创新药出海事件中都属顶级水平，体现出恒瑞早研能力的巨大飞跃。这次BD不是发生于我们擅长的工程抗体领域，而是长期落后的CVM领域，更加意义非凡。对标海外大厂阿斯利康、罗氏的CVRM（心血管、肾脏及代谢疾病）业务线，信达生物搭建CVM领域全方位能力体系：降脂管线首个国产PCSK9单抗新进入国家医保目录生效；代谢管线玛仕度肽（GLP-1R/GCGR）——全球首个进入III期GLP-1R/GCGR双靶点减重药，预计2025年中获批；痛风管线替古索司他（XO抑制剂）美国II期数据疗效优异，海外II期和国内II期同时推进；降压管线小核酸药物AGT siRNA国内I期已启动。CVM三大旧格局将经受国产创新靶点药物冲击。代谢领域，以信达生物玛仕度肽为代表的GLP-1药物即将汹涌而至，围绕GLP-1升级，以来凯医药LAE102（ActRIIA单抗）为代表的早研药物，在增肌、增加能量消耗、停药不反弹的痛点上进行探索；降压领域，中国约有2.6亿高血压患者，且高血压控制率较低，仅为16%，AGT是RAAS通路的上游靶点，RNA疗法可沉默肝源性AGT基因表达，有望克服RAS逃逸，解决高血压治疗耐药和依从性差的问题，半年给药一次，国产8款靶向AGT小核酸药物已进入临床，包括舶望制药 BW-00163、圣因生物/信达生物SGB-3908、石药集团SYH2062、恒瑞医药HRS-9563、成都先衍生物LDR2402、昂拓生物ART101、施能康/华东医药SNK-2726、大睿生物RN1871；限于篇幅，今天分析重点为新型降脂药。降脂领域仍存较大未满足需求。任何一种他汀类药物剂量倍增时，LDL⁃C（低密度脂蛋白胆固醇）进一步降低幅度仅约6%，此所谓“他汀类药物疗效6%效应，即LDL-C疗效不足；部分患者存在他汀不耐受的情况，包括肝功能异常、他汀类药物相关肌肉并发症、新发糖尿病以及其他不良反应；脂蛋白(a)也称Lp(a)，Lp(a)水平的增加与心血管疾病风险的增加直接相关，其浓度几乎完全由遗传决定，传统降脂药物（如他汀类）作用有限。全球靶向PCSK9药物在研情况梳理  截至2025年2月PCSK9PCSK9蛋白与LDL-R直接结合，相较他汀类药物的间接作用，PCSK9抑制剂可以更精准地降低LDL-C水平，对他汀不耐受的血脂异常患者，或难治性高胆固醇血症患者，均有较好疗效，肝肾副作用也相对较小。PCSK9单抗可使LDL-C水平降低达50%~70%，每2周1次皮下注射，但“一辈子打针”的心理负担沉重，长期依从性不佳。安进依洛尤单抗（2015年上市）、赛诺菲/再生元阿利西尤单抗（2015年上市）2024年全球销售额分别为22.2亿美元、12.5亿美元，分别同比增长35.4%、14.7%，并没有成为超级爆款。PCSK9三个潜力方向或可期待。一是开发小核酸药物，诺华Leqvio是全球首款上市的siRNA降血脂药物，2024年全球销售额7.5亿美元，同比增长108.3%，能够强效持久降低LDL-C，长期达标率达80%，亚洲人群降幅高于PCSK9单抗，关键是一年仅需两针（第三个月加强针后）。阿斯利康反义寡核苷酸（ASO）AZD8233可显著降低PCSK9及LDL-C水平73%~79%，这是迄今为止报道的所有PCSK9靶向药物中可使LDL-C水平降低最高的药物。国内石药集团、悦康药业、瑞博生物、圣因生物均在开发PCSK9 siRNA。二是开发口服药物。默沙东MK-0616是全球首个口服PCSK9抑制剂，属于大环肽类药物，可阻断PCSK9蛋白和LDLR的结合，IIb期临床研究中30mg组降低LDL-C水平达60.9%，已推至临床III期。阿斯利康AZD0780是一种PCSK9小分子抑制剂，基于瑞舒伐他汀再用药，LDL-C水平下降52%（联用下降78%）。三是开发PCSK9基因编辑技术。通过CRISPR–Cas基因编辑技术可实现PCSK9的永久抑制，有望实现一次注射，终生降血脂。今年4月，信立泰从尧唐生物引进的靶向PCSK9碱基编辑药物YOLT-101临床试验申请获得受理。YOLT-101 IIT研究数据显示，4周时，高剂量组受试者LDL-C最高降幅近80%。Lp（a）Lp(a)作为降脂治疗的新靶点，全球暂无药物获批上市。在中国，约有20%人群的Lp(a)水平异常。目前全球约有13款用于降低Lp(a)水平的药物处于研发阶段，其中进展最快的3个项目均已进入III期临床试验，分别为ASO疗法诺华Pelacarsen，以及siRNA疗法安进Olpasiran、礼来Lepodisiran。今年3月，礼来长效siRNA疗法II期研究结果出炉，lepodisiran在最高剂量（400mg）下，使Lp(a)水平在治疗后60至180天期间平均降低93.9%，达到主要终点，其中一些患者的降低时间持续近1.5年。国内进展最快的为舶望制药siRNA药物BW-01，已进入II期临床。恒瑞医药、石药集团、信立泰、京新药业、靖因药业均在布局靶向Lp(a)药物。APOC3siRNA热门靶点之一，改善脂质紊乱的新途径，主要针对高甘油三酯血症及罕见疾病。瑞博生物RBD5044是全球第二个进入临床开发的APOC3 siRNA。Arrowhead Pharmaceuticals/维亚臻研发的APOC3 siRNA 药物Plozasiran（VSA001），2025年 3 月针对中国家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）患者的 III 期临床试验获得积极顶线数据，成功达到主要疗效终点和所有关键次要终点。ANGPTL3主要针对他汀类药物无效的高甘油三酯血症和家族性混合型高脂血症，有望成为罕见遗传病患者的曙光，目前全球仅有一款药物获FDA批准上市。恒瑞医药SHR-1918是ANGPTL3靶向单抗药物，进入Ⅲ期临床。润佳医药/君实生物、Arrowhead Pharmaceuticals/维亚臻、诺华/舶望制药均在开发ANGPTL3 siRNA。CETP一度被视为心血管重要靶点，却成为MNC的坟场，辉瑞、罗氏、礼来和默沙东均受阻。现存在研药物仅4款，均为口服小分子，NewAmsterdam制药公司于2024年12月公布了ObicetrapibⅢ期BROADWAY试验的积极结果，或成为该靶点的破局者。在CVM创新靶点上，国内创新药与MNC不存在技术代差，部分甚至站在同一起跑线上。恒瑞医药、信达生物、信立泰已成为CVM领军企业，大量Biotech更是风起云涌，不仅分享国内千亿市场的增量机会，还将出现更多大型BD。