West China Second University Hospital

引言 精子发生是一个高度复杂的生物学过程，涉及精原细胞的增殖分化、减数分裂和精子细胞变形等过程。这一过程需要精确的基因表达调控，尤其是在精子变形期，由于染色质高度浓缩，转录活动逐渐停止，翻译后调控在这一阶段显得尤为重要。近年来，液-液相分离（LLPS）介导的生物分子凝聚体在调控细胞功能方面的作用引起了广泛关注。而在精子变形过程中，一个非常显著的事件是近端中心粒与远端中心粒的迁移与形成，其在精子发生与精子中心体形成中均具有关键作用，目前已鉴定出超过30多种的CEP蛋白，但其在精子变形与受精等过程中的作用尚未完全阐明。 近日四川大学华西第二医院生殖遗传与表观遗传实验室许文明团队和中信湘雅生殖与遗传专科医院谭跃球团队合作在Nature Communications上发表了题为CEP112 Coordinates Translational Regulation of Essential Fertility Genes During Spermiogenesis Through Phase Separation in Humans and Mice的研究论文。这项研究揭示了中心体蛋白112（CEP112）在精子形成过程中的关键作用，并为男性不育的分子机制提供了新的见解。 研究团队首先通过全外显子组测序在两例少弱畸形精子症患者中发现了CEP112基因的双等位基因变异。为深入了解CEP112的功能，研究人员构建了Cep112基因敲除小鼠模型。实验结果显示，Cep112缺失导致雄性小鼠不育，表现为精子数量减少、活力下降和形态异常。研究人员发现CEP112在成熟精子定位于精子的颈部和非典型中心粒，并在精子发育过程中形成RNA颗粒，富集了如Fsip2、Cfap61和Cfap74等调控精子发生的关键mRNA。通过多组学分析和实验验证，研究团队证明了CEP112调控目标mRNA的翻译。通过免疫共沉淀和质谱分析，他们确定了CEP112与翻译相关蛋白的相互作用，包括hnRNPA2B1、EEF1A1和EIF4A1。此外，FRAP与体外生化实验证实CEP112与hnRNPA2B1能够在体外发生液-液相分离，形成凝聚体并招募重要的翻译因子和其调控的mRNA。值得注意的是，患者来源的CEP112突变体显示出相分离能力的降低和翻译效率的下降，为理解CEP112突变导致不育的分子机制提供了线索。这些结果表明CEP112通过液-液相分离介导RNA颗粒的组装，从而控制男性生育关键基因的转录后表达。 模式图（Credit: Nature Communications） 本研究深入阐释了CEP112在精子发生中的关键角色，并拓展了我们对生物分子凝聚体调控生殖细胞功能的认识。继刘默芳团队2022年在Science发表FXR1通过相分离调控精子发生中mRNA翻译的研究之后，当前工作进一步突显了中心体蛋白可通过与精子鞭毛发育过程中的关键RNA结合，并通过液-液相分离机制发挥作用，为生殖生物学中相分离现象的理解奠定了基础。同时与临床相关的分析也发现，尽管Cep112的KO小鼠的ICSI的发育结局正常，CEP112基因突变患者在接受ICSI治疗后,出现胚胎发育停滞和种植失败。这一现象揭示了中心粒在小鼠和人类精子功能中的显著差异，表明其作用并非在物种间完全保守。研究结果强调了人类CEP蛋白在男性因素相关的早期胚胎发育中的关键作用。因此,对CEP相关基因突变的分析对于临床靶向检测和干预策略的制定具有重要意义。这些成果不仅为男性不育症的诊疗提供了新思路，也为针对男性不育的调控相分离过程的药物设计与RNA治疗策略设计均提供了可能的分子靶点与治疗思路。 参考文献 https://doi.org/10.1038/s41467-024-52705-8 责编|探索君 排版|探索君 文章来源|“BioArt” End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版） 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？ 热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术 热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

儿童呼吸道合胞病毒（RSV）感染疾病负担重。根据《柳叶刀》报告，2019年全球5岁以下儿童RSV相关急性下呼吸道感染病例高达3300万例，住院患儿约360万例，死亡病例逾10万例，其中近一半死亡（近4.6万例）发生在6个月以下的儿童中。这相当于，全球5岁以下儿童中，每50人就有1人死于RSV感染，6个月以下儿童中，每28人就有1人死于RSV感染。但目前，全球范围内尚无治疗RSV感染的特效药获批上市。齐瑞索韦（ziresovir）是一种口服RSV F蛋白抑制剂，既往研究显示，相比于安慰剂，使用齐瑞索韦的1~24月龄的参与者RSV病毒载量更低、相关症状更轻。 日前，评估齐瑞索韦治疗因RSV感染住院患儿效果的3期临床试验（AIRFLO）结果于权威医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）发布，研究结果显示，在因RSV感染住院的婴幼儿中，齐瑞索韦可减轻细支气管症状、降低病毒载量。 截图来源：NEJM 中日友好医院呼吸与危重症医学科曹彬教授团队于《NEJM医学前沿》发表的评述高度评价道：“AIRFLO是全球首个获得阳性结果的小分子抗RSV病毒药物3期临床试验，我们可以想象在该年龄人群中开展临床试验所面临的巨大困难和考验，而且不仅仅是来自于监管机构、伦理审查和参与者监护人的考验。该试验体现了研究者和申办方的担当”。公开新闻稿也指出，这一研究成果标志着中国科学家在RSV感染领域取得了“从无到有”的突破性创新成果，领跑全球抗RSV临床开发和未来应用。 该研究第一作者为北京儿童医院赵顺英教授，通讯作者为首都医科大学附属北京儿童医院倪鑫教授、四川大学华西第二医院刘瀚旻教授和上海爱科百发邬征博士。药明康德内容团队特邀倪鑫教授、赵顺英教授深度解读这项研究。 论文解读 药明康德内容团队：当前儿童RSV感染临床用药情况如何？本研究结果对于RSV感染治疗有何重要价值？ 研究团队：目前，儿童RSV感染的治疗主要依赖于支持和对症治疗，包括畅通气道、辅助氧疗、液体管理、营养支持等，但全球范围内尚无抗RSV病毒的特效药物获批上市。本研究的新型抗RSV药物齐瑞索韦在3期临床试验中显示出积极结果，能够显著降低RSV感染婴幼儿的病毒载量，改善临床症状，这标志着在RSV感染治疗领域取得了突破性进展，为临床提供了一种新的、有效的治疗方法。 药明康德内容团队：在1~24月龄患儿中开展临床试验面临着哪些挑战？ 研究团队：在1~24月龄患儿中开展临床试验面临着诸多挑战。试验过程中，我们要对受试者进行多次采血来观察药代动力学，还要多次取受试者的鼻洗液或鼻咽抽吸物进行病毒学检测，在低龄儿童中开展这样的临床试验实属不易。特别感谢参与这次临床试验的家长和儿童受试者，是这些孩子的参与为未来治疗RSV打下了基础；同时，也感谢参与本次临床试验的所有儿科临床团队，正因为大家严谨的科研态度和无数个日日夜夜的访视才使研究可以顺利完成。当然，从试验设计到执行我们也采取了很多关键举措：首先，从研究设计上我们选择了随机、双盲、安慰剂对照、多中心的试验方法，确保了研究的科学性和严谨性；其次，通过与全国30家研究中心合作，扩大了研究的覆盖范围和样本量；再次，采用了严格的入选和排除标准，确保了研究对象的代表性和数据的可靠性；最后，通过密切监测和评估药物的安全性和有效性，确保了研究的伦理性和患儿的福祉。 药明康德内容团队：鉴于本次积极结果，未来齐瑞索韦是否有望拓展到更广泛的年龄群体？ 研究团队：根据研究结果提示，齐瑞索韦能够显著降低RSV感染婴幼儿的病毒载量，改善临床症状，且具有良好的安全性，这为齐瑞索韦在更广泛年龄群体中的应用提供了科学依据。2岁以下的婴幼儿是RSV易感人群，但这一病毒对2岁以上的儿童乃至成人依然存在感染致病的可能，尤其是存在免疫缺陷或合并基础疾病的成年人，可能出现重症感染，以及呼吸系统后遗症等严重影响。我们研究团队已经完成了齐瑞索韦在2 ~ 5岁RSV感染住院患儿的2期临床试验；同时，爱科百发研发团队也完成了在老年及高风险成年RSV患者中的临床试验。我们期待可以观察到齐瑞索韦在更广泛年龄群体中的临床获益，进一步降低RSV感染所带来的疾病负担。 药明康德内容团队：研究团队后续在RSV感染治疗方面还有哪些研究计划? 研究团队：RSV感染会引起患儿日后的再发喘息甚至哮喘，对肺功能有长期的不良影响，爱科百发研发团队正在研究哪些儿童患者更容易发生长期不良预后，哪些指标能够预测再发喘息及哮喘的发生，临床中又应该采取哪些措施来预防。可喜的是，目前研究数据已经初步发现了齐瑞索韦能够减少再发喘息的发生，未来会在更大的样本量下去观察这些远期获益，进一步评估齐瑞索韦对儿童患者远期肺功能和生活质量的影响。 论文简介 这是一项双盲、随机、安慰剂对照试验，研究纳入中国28家医院、30个临床医学中心年龄1~24个月龄，体重2.5~20.0 kg的婴幼儿，所有患儿均经病毒学确诊RSV感染并住院接受治疗。患儿Wang氏细支气管炎评分（由呼吸频率、哮鸣、呼吸肌凹陷和全身状况4个部分构成，每个部分0~3分，总分0~12分，分数越高，症状越严重）至少为5分，且在确诊RSV感染后7天内首次接受齐瑞索韦或安慰剂治疗。研究人员以2：1的比例随机将患儿分配接受齐瑞索韦或安慰剂治疗。 整个研究分为两部分，第一部分于2020年9月至2021年1月期间纳入了54例患儿，其中33例接受了齐瑞索韦治疗，21例使用了安慰剂，目的是评估用药安全性和药代动力学分析，结果显示安全性可控。第二部分于2021年1月至2022年1月期间纳入了248例患儿，其中167例接受了齐瑞索韦治疗，81例使用了安慰剂，目的是评估用药效果。两个部分最终共有244例患儿被纳入意向治疗分析人群，所有302例患儿被纳入安全性分析人群。基线时，意向治疗人群平均Wang氏细支气管炎评分6.7分，平均RSV病毒载量为7.4 log10 copy/ml。 研究结果显示，治疗第2天时，齐瑞索韦组较基线Wang氏细支气管炎评分下降幅度开始优于安慰剂组，且这种优势持续至第6天。相比于安慰剂组，齐瑞索韦组治疗第3天较基线时Wang氏细支气管炎评分降低更多（降低3.4分 vs. 降低2.7分，P=0.002），且齐瑞索韦组Wang氏细支气管炎评分的各单项评分也均优于安慰剂组，相比于安慰剂组，齐瑞索韦组呼吸频率评分多降低0.8分、哮鸣评分多降低0.24分、呼吸肌凹陷评分多降低0.22分，全身状况评分多降低0.18分。 ▲两组Wang氏细支气管炎评分（图A）和单项评分（图B）对比（图片来源：参考文献[1]） 治疗第5天时，齐瑞索韦组RSV病毒载量较基线降幅更大（降低2.5 log10 copy/ml vs. 降低1.9 log10 copy/ml，P=0.006），治疗第3天、第4天和第6天结果也类似。治疗第2天至第6天期间，齐瑞索韦组RSV病毒载量低于定量下限（LLOQ）的受试者比例始终高于安慰剂组。 ▲两组RSV病毒载量变化（图C）和LLOQ受试者比例（图D）对比（图片来源：参考文献[1]） 安全性方面，齐瑞索韦组和安慰剂组不良事件发生率分别为16%和13%，经研究者评估药物相关常见不良事件为腹泻、肝酶水平升高和皮疹，但安全可控。 这些研究结果支持在国际3期试验中进一步评估齐瑞索韦治疗RSV感染的疗效。NEJM发表的同期社论表示：“若研究结果后续得以更多证实，则齐瑞索韦将可能使严重免疫缺陷感染RSV的患儿获益，其可能与最近获批的母体疫苗及单克隆抗体起到协同作用，降低婴儿期RSV感染的负担”。 参考文献： [1] Shunying Zhao, Yunxiao Shang, Yong Yin, et al. Ziresovir in Hospitalized Infants with Respiratory Syncytial Virus Infection. Published September 25, 2024. N Engl J Med 2024;391:1096-1107. DOI: 10.1056/NEJMoa2313551 [2] 国家儿童健康与疾病临床医学研究中心 中华医学会儿科学分会感染学组 上海市医学会感染病分会. 儿童呼吸道合胞病毒感染临床诊治中国专家共识（2023年版）[J]. 临床儿科杂志, 2024, 42(1): 1-14. [3] 附属北京儿童医院、科技处. 附属北京儿童医院倪鑫教授团队《NEJM》发表抗呼吸道合胞病毒新药研究结果. 2024.09.26. https://news.ccmu.edu.cn/syyw_12977/590410119ab5425c9be8d53b2bd197ed.htm#:~:text=%E8%AF%A5%E7%A0%94%E7%A9%B6%E7%BB%93%E6%9E%9C%E6%8F%90%E7%A4%BA%EF%BC%8C [4] NEJM医学前沿.NEJM发表中国抗病毒新药3期试验，减轻RSV细支气管炎症状. 2024-09-26. https://mp.weixin.qq.com/s/Sct4-EE0G5TKDGI3VkhhyA 撰文 | 医学新视点 编辑 | 阿拉斯加宝 ●深思！规培生从三甲学了腹腔镜手术，回到基层没法做！只会腹腔镜不会开腹，是误入歧途？腹腔镜已成主流，卫生院不开展，到底能做啥？ ●重磅！在三明医改深刻变革下，选择大医院还是基层医院？当地医生爆料基层工资可超三甲，不拖欠！江浙沪城市社区医院必将越来越吃香！ ●睡了等于没睡！川大华西最新：碎片化睡眠损害代谢和认知能力，但补充这个东西能逆转 版权说明：梅斯医学（MedSci）是国内领先的医学科研与学术服务平台，致力于医疗质量的改进，为临床实践提供智慧、精准的决策支持，让医生与患者受益。欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。 点击下方「阅读原文」 立刻下载梅斯医学APP！

儿童健康关系国家和民族的未来。近年来，党和国家做出许多卓有成效的努力，使得儿童健康水平不断提高，用药保障体系也进一步完善。 9月8日，在2024年全国医药工业信息年会举办期间，由中国医药工业信息中心主办的儿童药物创新发展大会在成都顺利召开。本次会议将邀请儿童药物政产学研医相关领域的代表，共同就儿童药物的政策法规、研发趋势、市场需求等议题进行深入交流，探讨儿童药物的创新路径，促进儿童药物领域的创新与合作，为儿童健康事业贡献力量。 国家卫生健康委员会科技教育司副司长  顾金辉 国家卫生健康委员会科技教育司副司长顾金辉在开场致辞中表示，国家卫生健康委高度重视儿童健康和儿童药物研发，已出台多项政策并取得显著成果。他强调了儿童药物的特殊性，指出儿童药物研发面临的临床研究难度和招募受试者困难等挑战。未来，新一轮的“重大新药创制”科技重大专项将继续把儿童药物作为重点，以期提高研发效率、降低成本，并推动中国儿童药物走向世界，为全球儿童健康做出贡献。 四川大学华西第二医院院长  刘瀚旻   四川大学华西第二医院院长刘瀚旻在“医院视角下的儿童药物研发策略”报告中强调了医院在儿童药物研发中的多重关键作用，包括作为临床需求的发起方、收集和分析数据的中心、提供研发支持的平台，以及促进跨学科合作的枢纽。他认为，医院需重新定义药学的角色，构建从基础科研到临床试验，最终到药品市场化的完整流程，并建议医院应与政府、制药企业及研究机构等多方合作。 国家应急防控药物工程技术研究中心主任  钟武 国家应急防控药物工程技术研究中心主任钟武在主题为“易致儿童呼吸道感染的病毒防治药物研究进展”的报告中指出，全球能引起传染病的病毒有19颗129种，对我国构成威胁的主要有13种。目前，抗病毒药物主要针对艾滋病、乙肝、丙肝、流感和疱疹等，而许多病毒如鼻病毒等仍缺乏有效治疗药物。他提倡，医院应构建从基础研究到商业化的研发链条，并与多方协作，共同推进儿童药物研发。 中国医药工业信息中心主任  郭文 中国医药工业信息中心主任郭文分享了“鼓励研发申报儿童药品清单药物的研发进展”的主题报告。她总结了我国儿童用药供应保障政策体系的进展和成效。政策体系主要包括加快审评审批、加强政策扶持、保障生产供应、完善体系建设、提高临床使用评价能力、强化监管等方面。自2016年以来，国家卫健委联合其他部委发布了4批鼓励研发申报儿童药品清单，共计136个品种、145个品规。     赛诺菲（中国）赛诺菲中国医学部 真实世界研究团队负责人  谢小平 赛诺菲（中国）赛诺菲中国医学部真实世界研究团队负责人谢小平在名为“真实世界证据与儿童药物研发”的主题报告中，通过分享国内外的案例，展示了RWE如何在药物发现、临床试验设计、审评审批等不同阶段提供支持，并强调了政策引导在推动RWE应用中的关键作用。他提出，RWE的有效应用需要政府、监管机构、法务、伦理和患者等多方的合作和创新解决方案。 首都医科大学附属北京儿童医院 研究型病房副主任  王晓玲 首都医科大学附属北京儿童医院研究型病房副主任王晓玲在名为“政策驱动儿童用药供应保障高质量发展”的主题报告中指出，儿童用药不仅要保证不断药，还要确保药品的安全性、有效性、可及性和适宜性。最后，她总结了未来儿童药物供应保障的策略，包括研发、生产、市场定价、政策执行、监管挑战、公众教育和国际合作等方面，以期构建可持续发展的儿童药物生态环境。 以上环节由中国医药工业研究总院院长陆伟根，四川大学华西第二医院副院长张伶俐，北京大学第三医院药学部主任赵荣生共同主持。 圆桌对话：1.构建政产学研医融合发展的儿药生态环境                2.《中国儿童药品发展现状报告》专题讨论 圆桌对话环节由武汉大学医院管理研究所副所长林丽开主持。军事医学研究院毒物药物研究所研究员郑爱萍，四川大学华西第二医院药学部主任林芸竹，海南葫芦娃药业股份有限公司产品总监毛水燕围绕“构建政产学研医融合发展的儿药生态环境”和“《中国儿童药品发展现状报告》专题讨论”开展了深入浅出的讨论。 END 如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001