Sanofi AATD, Inc.

文章摘要 结直肠癌（CRC）是全球第三大常见癌症，也是癌症死亡的第二大原因，其发病率和死亡率呈上升趋势且发病年龄逐渐年轻化。本文系统梳理了结直肠癌的流行病学特征、腺瘤-癌变分子通路与共识分子分型（CMS），详细阐述外科治疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗的标准策略，并重点聚焦2026年ASCO年会上公布的多项重磅临床数据，为临床诊疗与新药研发提供参考。一、结直肠癌概述与流行病学 图1：消化系统解剖结构 — 结肠和直肠是消化道的末段，结直肠癌可发生于结肠或直肠的任何部位1.1 全球流行病学现状 结直肠癌是全球第三大常见癌症，也是癌症死亡的第二大原因。根据国际癌症研究机构（IARC）的数据，2022年全球新发结直肠癌约192万例，死亡约90万例。尽管近年来筛查技术的普及和治疗手段的进步改善了早期患者的预后，但晚期转移性结直肠癌（mCRC）患者的五年生存率仍仅约15%，治疗需求远未得到满足。1.2 中国结直肠癌流行病学特征 我国是全球结直肠癌负担最重的国家之一： 年新发病例约56万例，居恶性肿瘤发病第2-3位 年死亡病例约29万例，占全球CRC死亡的近1/3 发病率呈上升趋势，且发病年龄逐渐年轻化 确诊时分期偏晚，约20-25%的患者确诊时已为转移性1.3 病理分类 结直肠癌按组织学类型分为： 类型 占比 主要特征腺癌 >90% 最常见的组织学类型，包括管状腺癌、黏液腺癌、印戒细胞癌等其他类型 <10% 神经内分泌癌、淋巴瘤、肉瘤等 参考数据：结直肠腺癌中，中分化腺癌最常见（约60-70%），低分化腺癌和黏液腺癌约占10-15%，提示预后相对较差。1.4 风险因素 结直肠癌的发生是遗传因素与环境因素共同作用的结果： 遗传风险：家族性腺瘤性息肉病（FAP）、林奇综合征（LS）等遗传综合征 环境因素：高脂低纤维饮食、肥胖、吸烟、过量饮酒 炎症性肠病：溃疡性结肠炎、克罗恩病 代谢因素：2型糖尿病二、发病机制：从腺瘤到癌变的分子路径 深入理解结直肠癌的发病机制是实现精准治疗的前提。从正常肠上皮到腺瘤再到癌变的演进过程涉及多条信号通路的异常激活与基因突变的累积。2.1 腺瘤-癌序列：渐进式突变累积 结直肠癌的发生遵循经典的腺瘤-癌序列（Adenoma-Carcinoma Sequence），从正常上皮到癌变经历约10-15年的渐进式突变累积： 阶段 分子事件 病理特征 正常上皮 APC基因失活（胚系或体系） 隐窝异常，β-catenin积累 早期腺瘤 KRAS突变激活 小腺瘤形成 中期腺瘤 SMAD4/DCC丢失 大腺瘤，异型增生 晚期腺瘤 TP53失活 高级别异型增生 癌变 染色体不稳定，基因放大 浸润性癌 2.2 三条主要分子通路 结直肠癌根据分子机制可分为三条主要通路： 通路 机制 占比 临床特征染色体不稳定（CIN） APC→KRAS→TP53突变累积 70-80% 散发性CRC，染色体非整倍体微卫星不稳定（MSI） MMR基因失活→MSI-H 10-15% 林奇综合征，免疫治疗获益CpG岛甲基化表型（CIMP） BRAF V600E+MLH1甲基化 10-15% 锯齿状病变，BRAF突变 2.2.1 染色体不稳定通路（CIN） 这是最常见的结直肠癌分子通路，约占70-80%的散发性CRC。其特征是染色体数目和结构的异常，导致基因组不稳定。 关键突变序列：APC（85%）→ KRAS（40%）→ TP53（50-60%）2.2.2 微卫星不稳定通路（MSI） 约10-15%的结直肠癌存在MSI-H（高度微卫星不稳定），主要由错配修复（MMR）基因（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）失活导致。 图2：错配修复缺陷与微卫星不稳定 — dMMR导致微卫星不稳定（MSI-H），是免疫治疗疗效的重要预测标志物 MSI-H/dMMR是免疫检查点抑制剂疗效的强预测因子，帕博利珠单抗和纳武利珠单抗已获批用于MSI-H/dMMR mCRC的一线/二线治疗。2.2.3 CpG岛甲基化表型（CIMP） CIMP阳性CRC约占10-15%，通常与BRAF V600E突变和MLH1启动子甲基化相关，常见于锯齿状息肉来源的肿瘤，预后相对较差。2.3 关键驱动基因与信号通路 驱动基因 CRC中占比 突变类型 临床意义APC ~85% 失活突变 Wnt/β-catenin通路激活，癌变启动事件KRAS 35-45% G12D/G12V/G12C等 RAS/RAF/MEK通路激活，EGFR靶向治疗耐药标志TP53 50-60% 失活突变 细胞周期调控失调，晚期事件PIK3CA 15-20% 激活突变 PI3K/AKT通路激活BRAF 8-12% V600E CIMP通路，靶向治疗靶点MMR基因 10-15%（MSI-H） 失活突变 免疫治疗获益标志 2.4 Wnt/β-catenin信号通路 Wnt/β-catenin通路是结直肠癌最核心的信号通路，约80-90%的CRC存在该通路的异常激活： 正常状态：APC与β-catenin结合，促进其降解，维持β-catenin低水平 APC失活：β-catenin在细胞核积累，与TCF/LEF转录因子结合 下游效应：激活c-MYC、cyclin D1等靶基因，促进细胞增殖2.5 CRC共识分子分型（CMS） 结直肠癌分为四种共识分子亚型（CMS）： 分型 占比 分子特征 免疫微环境 预后CMS1 （MSI免疫型） ~15% MSI-H，高突变负荷，BRAF突变 免疫浸润丰富 预后中等（早期好，晚期差）CMS2 （经典型） ~35% CIN高，Wnt/MYC通路激活，EGFR/SRC激活 免疫荒漠型 预后相对较好CMS3 （代谢型） ~15% CIMP阳性，代谢重编程，PIK3CA突变 免疫中等 预后中等CMS4 （间质型） ~25% EMT通路激活，血管生成，TGF-β激活 免疫抑制型 预后最差 2.6 MSI-H/dMMR vs MSS/pMMR的临床意义 MSI-H/dMMR和MSS/pMMR的分型是结直肠癌精准治疗的核心生物标志物： 分型 特征 免疫治疗疗效 代表药物MSI-H/dMMR 高突变负荷，新抗原丰富显著获益 帕博利珠单抗、纳武利珠单抗MSS/pMMR 低突变负荷，免疫荒漠 免疫单药疗效有限 联合策略探索中三、标准治疗策略3.1 外科治疗 外科切除是早期结直肠癌的根治性治疗手段： 根治性手术：包括肿瘤切除及区域淋巴结清扫，是I-III期CRC的标准治疗 腹腔镜/机器人手术：微创手术已成为标准术式，创伤小、恢复快 肝转移灶切除：约50%的mCRC会发生肝转移，手术切除肝转移灶可获得长期生存 新辅助治疗：局部晚期直肠癌推荐新辅助放化疗3.2 化疗 化疗是结直肠癌治疗的基石，联合靶向/免疫治疗可进一步改善预后。3.2.1 主要化疗方案 方案 药物组成 作用机制 临床应用FOLFOX 5-FU+亚叶酸钙+奥沙利铂 胸苷酸合成酶抑制+DNA交联 一线标准CAPEOX（XELOX） 卡培他滨+奥沙利铂 5-FU口服前药+DNA交联 一线标准FOLFIRI 5-FU+亚叶酸钙+伊立替康 胸苷酸合成酶抑制+拓扑异构酶I抑制 一线/二线CAPIRI 卡培他滨+伊立替康 5-FU口服前药+拓扑异构酶I抑制 二线FOLFOXIRI 5-FU+亚叶酸钙+奥沙利铂+伊立替康 三药联合 适合转化治疗 3.2.2 化疗药物作用机制 药物 类别 作用机制5-FU/亚叶酸钙 抗代谢药 抑制胸苷酸合成酶（TS），阻断胸苷酸合成奥沙利铂 铂类 DNA交联剂，形成DNA-DNA和DNA-蛋白质交联伊立替康 喜树碱类 拓扑异构酶I抑制剂，阻止DNA复制和转录卡培他滨 抗代谢药 5-FU口服前药，在肿瘤组织中转化为5-FU 3.2.3 后线治疗 TAS-102（曲氟尿苷替匹嘧啶）+贝伐珠单抗： SUNLIGHT研究显示，TAS-102联合贝伐珠单抗对比TAS-102单药： mOS：10.8个月 vs 7.5个月（HR=0.61，p<0.001） mPFS：5.6个月 vs 2.4个月（HR=0.44，p<0.001）3.3 靶向治疗 靶向治疗是转移性结直肠癌（mCRC）的重要治疗手段，根据作用靶点可分为以下几类。3.3.1 EGFR抑制剂 EGFR/HER2信号转导通路：EGFR激活下游RAS/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT通路，药物通过阻断EGFR发挥抗肿瘤作用。 药物 靶点 适应症 备注西妥昔单抗 EGFR RAS/BRAF野生型mCRC 左半结肠优势帕尼单抗 EGFR RAS/BRAF野生型mCRC 仅用于左半结肠 重要限制：EGFR抑制剂仅适用于RAS野生型（包括KRAS和NRAS外显子2/3/4）患者。约40-50%的CRC存在RAS突变，这类患者使用EGFR抑制剂无获益甚至可能有害。 左半结肠优势：多项回顾性分析显示，EGFR抑制剂在左半结肠癌（降结肠、乙状结肠、直肠）中的获益大于右半结肠癌。3.3.2 VEGF/VEGFR抑制剂VEGFR在肿瘤血管生成中的作用：抗VEGF/VEGFR药物通过抑制肿瘤血管生成"饿死"肿瘤。 药物 靶点 适应症贝伐珠单抗 VEGF-A mCRC一线/二线阿柏西普 VEGF-A/B/TIE-2 mCRC二线雷莫芦单抗 VEGFR-2 mCRC二线瑞戈非尼 多靶点VEGFR/TIE-2 mCRC三线呋喹替尼 VEGFR-1/2/3 mCRC三线 3.3.3 BRAF抑制剂 BRAF抑制剂通过抑制突变型 BRAF 激酶阻断 MAPK 异常增殖信号，同时需联合 EGFR 单抗以阻断负反馈激活，从而发挥抗肿瘤作用。 药物组合 研究 适应症 关键数据恩可拉非尼+西妥昔单抗±比尼替尼 BEACON CRC BRAF V600E mCRC后线 mOS 9.3个月 vs 5.9个月恩可拉非尼+西妥昔单抗+FOLFIRI BREAKWATER BRAF V600E mCRC一线 中位PFS 15.2个月 3.3.4 KRAS G12C抑制剂 突变型KRAS抑制剂：KRAS G12C抑制剂共价结合突变半胱氨酸残基，将KRAS锁定在非活性状态。 药物组合 研究 适应症 关键数据索托拉西布+帕尼单抗 CodeBreaK 300 KRAS G12C mCRC mPFS 5.6个月 vs 2.4个月阿达格拉西布+西妥昔单抗 KRYSTAL-1 KRAS G12C mCRC 后线初步数据积极 3.4 免疫治疗3.4.1 MSI-H/dMMR患者 免疫检查点抑制剂在MSI-H/dMMR mCRC中展现出显著疗效： 药物 研究 适应症 关键数据帕博利珠单抗 KEYNOTE-177 MSI-H/dMMR mCRC一线 mPFS 16.5个月 vs 8.2个月纳武利珠单抗±伊匹木单抗 CheckMate 142 MSI-H/dMMR mCRC ORR 60-65%，DCR 85% 3.4.2 MSS/pMMR患者 MSS/pMMR mCRC患者约占95%，这类患者对免疫单药治疗几乎无响应，是当前最大的治疗挑战。联合策略（免疫+化疗+靶向）正在探索中。四、新药进展与前沿突破4.1 BREAKWATER Cohort 3：恩可拉非尼+西妥昔单抗+FOLFIRI一线治疗BRAF V600E mCRC BREAKWATER是BRAF V600E突变mCRC一线治疗领域的里程碑研究，其队列3数据于2026年ASCO公布并同步发表于Annals of Oncology。 研究设计： 随机、开放标签III期研究 入组147例既往未治疗的BRAF V600E突变mCRC 1:1随机分配至EC（恩可拉非尼240mg Q1D+西妥昔单抗）+FOLFIRI vs FOLFIRI±贝伐珠单抗 主要终点：ORR；关键次要终点：PFS、OS 主要终点有效性数据： 指标 EC+FOLFIRI FOLFIRI±贝伐珠单抗 统计量 确认ORR64.4% 39.2% OR=2.756（p=0.0011） 关键次要终点数据： 指标 EC+FOLFIRI FOLFIRI±贝伐珠单抗 统计量 中位PFS15.2个月 8.3个月 HR=0.44（p=0.0002） 中位OS未达到 20.3个月 HR=0.56（95%CI: 0.34-0.94） 安全性数据： ≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）：联合组39.4% vs 对照组36.1% 严重不良事件（SAEs）：49.3% vs 44.1% 安全性特征与各药已知情况一致 临床意义：BREAKWATER Cohort 3确立了BRAF V600E mCRC一线靶向联合治疗的新标准，为这类预后较差的患者提供了更有效的治疗选择。4.2 瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）：HER2阳性CRC的III期突破 SHR-A1811（瑞康曲妥珠单抗）是恒瑞医药研发的靶向HER2的ADC药物，由曲妥珠单抗位点特异性偶联拓扑异构酶I抑制剂有效载荷（TOPi）构成。2026年ASCO公布的HORIZON-CRC01 III期研究是其首个CRC适应症的注册临床研究。 研究设计： 多中心、随机、开放标签III期研究 入组既往标准化疗失败的HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+/ISH+）CRC患者 试验组：SHR-A1811；对照组：研究者选择的标准治疗（曲氟尿苷替匹嘧啶或瑞戈非尼） 主要终点：PFS 有效性数据： 指标 SHR-A1811 标准治疗 统计量 中位PFS5.5个月 2.8个月 HR=0.33（p<0.0001） 确认ORR显著优于 — — 安全性：整体安全性良好，未发现新的安全性信号。 里程碑：SHR-A1811的NDA已获NMPA优先审评，用于治疗既往经奥沙利铂、伊立替康和氟尿嘧啶治疗的HER2阳性晚期CRC。4.3 依沃西单抗（PD-1/VEGF双抗）一线MSS mCRC：AK112-206 II期 依沃西单抗（Ivonescimab）是康方生物研发的全球首创PD-1/VEGF双特异性抗体。2026年ASCO公布的AK112-206 II期研究评估了其联合mFOLFOX6一线治疗MSS mCRC的疗效与安全性。 研究设计： 全球开放标签、多中心II期研究 入组49例既往未经治疗的不可切除MSS mCRC 治疗方案：依沃西单抗（10mg/kg或20mg/kg Q2W）+ mFOLFOX6 Q2W 主要终点：ORR；次要终点：DOR、DCR、PFS、OS、安全性 有效性数据： 指标 全组（n=49） 20mg/kg组 确认ORR70.8% — DCR100% — 中位DoR —9个月DoR率77% 安全性：安全性可管理，未发现新的安全信号。 临床意义：这是MSS mCRC领域免疫联合治疗的重要突破，ORR 70.8%和DCR 100%的数据令人鼓舞，支持进一步开展III期研究。4.4 ozekibart（INBRX-109）：DR5激动剂后线CRC ozekibart（INBRX-109）是Inhibrx公司研发的死亡受体5（DR5）激动剂抗体。2026年ASCO公布的I期研究数据评估了其联合FOLFIRI后线治疗mCRC的疗效。 研究设计： I期单臂研究 入组45例经2-3线治疗后进展的mCRC 治疗方案：ozekibart（2400mg/m2 Q2W）+ FOLFIRI Q2W 主要终点：安全性；次要终点：ORR、PFS、OS 有效性数据： 指标 结果 ORR20%（含1例完全缓解CR） DCR87% 中位PFS5.5个月 6个月无进展率42% 重要发现：获益不依赖RAS/RAF突变状态，在野生型和突变型患者中均观察到缓解。 临床意义：DR5激动剂为经多线治疗后的mCRC患者提供了新的治疗选择，且不受分子分型限制。4.5 CodeBreaK 300 ctDNA分析：索托拉西布+帕尼单抗 CodeBreaK 300是评估索托拉西布（sotorasib）联合帕尼单抗治疗KRAS G12C突变mCRC的III期研究。2026年ASCO公布了对循环肿瘤DNA（ctDNA）的探索性分析，评估ctDNA清除作为早期疗效预测标志物的价值。 ctDNA清除数据： 指标 索托拉西布960mg+帕尼单抗 索托拉西布240mg+帕尼单抗 研究者选择 ≥80% KRAS G12C VAF清除率77.3% 66.7% 15.0% ctDNA清除与临床获益的相关性： ctDNA清除与ORR、PFS、OS显著相关 达到ctDNA清除的患者具有更优的临床预后 临床意义：ctDNA清除可作为KRAS G12C抑制剂联合抗EGFR抗体治疗的早期疗效标志物，支持ctDNA动态监测在精准治疗中的应用。4.6 CIRCULATE试验：ctDNA指导II期结肠癌辅助治疗 CIRCULATE是ctDNA指导II期结肠癌辅助治疗的III期临床研究，评估了ctDNA阳性pMMR/MSS II期结肠癌患者化疗vs观察的疗效差异。 研究设计： III期随机对照研究 入组ctDNA阳性（术后ctDNA可检测到）的pMMR/MSS II期结肠癌患者 1:1随机分配至辅助化疗组 vs 观察组 主要终点：3年复发率；次要终点：DFS、OS 符合方案分析结果： 指标 化疗组 观察组 统计量 3年复发率19% 62% HR=0.23（p=0.009） 3年DFS率77% 38% HR=0.31（p=0.021） ITT分析结果： 指标 全组 统计量 3年DFS率 61% vs 38%HR=0.55 临床意义：CIRCULATE研究支持ctDNA指导II期结肠癌辅助治疗升阶策略，ctDNA阳性患者可从辅助化疗中显著获益。4.7 β-catenin靶点突破：ST316 ST316是由Sun Pharma研发的全球首创β-catenin拮抗剂，通过阻断β-catenin与BCL9/BCL9L的相互作用发挥抗肿瘤作用。AACR 2026公布的II期研究数据评估了其二线治疗mCRC的初步疗效。 作用机制： 阻断β-catenin与BCL9/BCL9L的蛋白-蛋白相互作用 抑制Wnt/β-catenin通路的异常激活 是该通路的首个非ATP竞争性小分子抑制剂 II期研究数据： 指标 结果 ORR47% DCR93% 临床意义：ST316是Wnt/β-catenin通路抑制剂的重要突破，为APC突变驱动的结直肠癌提供了新的治疗策略。五、总结与展望 结直肠癌治疗正经历从"一刀切"到"精准分型"的深刻变革。2026年的关键进展可归纳为以下趋势：5.1 精准分型驱动个体化治疗 分子亚型 代表治疗策略 2026年进展MSI-H/dMMR 免疫检查点抑制剂 KEYNOTE-177等确立一线标准BRAF V600E BRAF+EGFR联合靶向 BREAKWATER确立一线新标准HER2阳性 ADC药物 SHR-A1811 III期突破KRAS G12C KRAS G12C抑制剂+EGFR单抗 CodeBreaK 300确立后线地位 5.2 MSS/pMMR型CRC：免疫治疗的下一个突破口 MSS/pMMR患者约占CRC的95%，是当前最大的治疗挑战 2026年AK112-206研究（依沃西单抗+mFOLFOX6）显示ORR 70.8%，为联合策略带来希望 更多免疫联合方案（免疫+抗血管生成+化疗）正在探索中5.3 ctDNA：液体活检改变临床决策 CIRCULATE研究：ctDNA阳性II期结肠癌辅助化疗显著改善DFS CodeBreaK 300 ctDNA分析：ctDNA清除可预测临床获益 ctDNA动态监测正在成为治疗决策和疗效评估的重要工具5.4 新靶点带来耐药后新选择 靶点/机制 代表药物 2026年进展β-catenin ST316 二线mCRC II期ORR 47%DR5 ozekibart 后线mCRC ORR 20%，不依赖RAS/BRAF 图3：结直肠癌药物靶点全景图关于「临研随笔」 聚焦全球临床试验与医学写作技能分享。 欢迎关注公众号，获取专业资源与深度内容。 免责声明：本文仅供学术交流与专业参考，不构成任何临床诊疗建议。临床决策应遵循最新指南及患者个体化情况。

文/名医大典 大河成立近九年，四次冲击港股IPO，明星资本簇拥下估值43亿元，累计亏损已超21亿元——科望医药正在上演一场关于资本与产业的极限博弈。2026年5月27日，科望医药向港交所主板递交上市申请，这是继2024年6月、2025年5月、2025年11月三次递表后的第四次冲刺。此前公司还曾于2021年尝试赴美上市未果。在礼来亚洲基金、高瓴、腾讯等机构的簇拥下，这家尚未实现任何产品商业化的临床阶段生物医药公司，正在被资本时间表无情地往前推进。License-in撑起的价值底座科望医药成立于2017年，专注于肿瘤免疫疗法的研发，管线涵盖六项资产，其中四项处于临床阶段、两项处于临床前阶段。公司价值结构的核心，最早源自2018年——成立刚满一年的科望医药先后与国际生物医药企业签订多笔授权引进协议，以此完成了早期管线建设的“原始积累”。最早的两笔交易来自美国Inhibrx。2018年4月30日，科望医药与Inhibrx签署授权协议，拿下了ES102（INBRX-106）在大中华区的独家开发、生产和销售权。此后，Inhibrx将ES102拆分至新公司Inhibrx Biosciences，科望的授权协议随之平移。按照协议约定，科望已向Inhibrx支付250万美元首付款，报销相关研发成本约490万美元，每个ES102许可产品的里程碑款总金额为1亿美元。ES102是一种六价OX40激动剂抗体，截至目前，全球尚无获批的OX40激动剂，ES102是全球仅有的两款处于2期或以上临床开发阶段的OX40候选激动剂之一。第二笔来自Compass。2021年，科望医药从Compass公司获得ES104的大中华区独家开发及商业化权益。ES104是一种差异化VEGF/DLL4双特异性抗体，截至2026年5月，是全球仅有的处于活跃临床开发阶段的VEGF/DLL4双特异性抗体，在胆道癌、结直肠癌和胃癌等多种肿瘤类型中显示出抗肿瘤活性。科望已向Compass支付700万美元首付款，累计里程碑付款300万美元，该产品在中国的开发和商业里程碑款总额为1.1亿美元。此外，科望还有自研资产。ES014是全球首个且唯一进入临床阶段的CD39/TGFβ双特异性抗体；ES009是一款靶向LILRB2的差异化单克隆抗体。从产业逻辑看，License-in是诸多Biotech在初创时期快速搭建管线的通行路径。但科望医药面临的核心问题，并非“授权引进”本身，而是其已运行近九年，研发投入逐年收缩，核心产品关键临床数据尚未披露，公司最大的资产价值仍然依赖于外部授权，而非内部研发形成的核心能力和产品护城河。研发收缩与临床推进的双重滞后科望医药的研发投入轨迹，呈现出一种与创新药企发展规律相悖的收缩态势。2022年，科望医药研发成本为3.51亿元；2023年骤降至1.08亿元；2024年与2025年分别维持在1.17亿元和1.06亿元。从2022年至2025年，研发投入整体收缩幅度超过三分之二。行业分析师指出，创新药企业的核心资产本应是高强度的研发投入与不断推进的临床管线，研发持续收缩意味着公司在管线战略上正在经历“预算紧缩期”，与IPO募资所承诺的“聚焦核心研发”形成明显反差。这一收缩直接反映在核心产品的临床进度上。自2018年获得授权以来，ES102在中国已完成两项针对晚期实体瘤患者的I期临床试验（作为单药和与PD-1检查点抑制剂联合使用）。然而II期临床试验的推进速度远不及预期。招股书显示，ES102联合特瑞普利单抗治疗晚期NSCLC患者的2期试验，初始入组速度慢于预期。原因包括：同期业内竞争性临床试验数量高于预期，患者来源受限；最初的入组标准仅纳入接受二线治疗的患者，导致患者池过窄；入组标准调整不够及时。这些因素叠加，导致2期临床试验在过去2年时间内仅入组22人。这一数字对于一款被视作核心的候选药物而言，基本意味着研发推进节奏远低于行业平均速度。此外，科望医药在招股书中披露，其I期临床数据相对低调。在ES102联合特瑞普利单抗治疗的27例患者临床研究中，客观缓解率（ORR）仅为11.1%。虽然研究样本量较小，只有27例，但这一数据远未达到令市场确信靶点临床价值已获验证的水平。还有一点值得关注：2018年授权的ES102，在大中华区推进了近8年，截至目前尚未披露关键的II期完整数据，III期临床也尚未启动。按照招股书透露的规划，公司最早可于2029年将临床阶段资产推向市场。也就是说，从获得授权到最终有望实现商业化，前后将超过11年。这一周期在创新药领域或许不算极端，但在资源高度依赖融资的Biotech企业中，11年的长期投入对现金流构成了极大的持续性压力。明星资本加持与估值的剪刀差尽管研发端数据平淡、临床推进缓慢，科望医药在资本市场获得的待遇却截然不同。截至2021年C轮融资完成时，科望医药已累计募集资金约2.52亿美元，投后估值达5.99亿美元（约合43亿元人民币）。股东名单堪称“豪华配置”：礼来亚洲基金持股22.93%，陈飞博士通过上海礼轶持股10.59%，高瓴持股9.51%，大湾区基金持股5.38%，汇鼎持股4.92%，腾讯持股4.09%，鼎晖投资、高特佳投资、德屹资本等知名机构亦在列。值得注意的是，礼来亚洲基金对科望医药的持股比例超过33%，不仅远超创始人团队持股比例（纪晓辉博士持股10.18%、卢宏韬博士持股8.96%），更意味着机构投资者对公司治理拥有显著的话语权。这种股权结构在早期创业企业中并不罕见，但当企业走向IPO时，机构股东对上市时间表的强烈诉求往往与研发的客观节奏之间存在内在张力。市研率是另一个关键指标。按最近12个月研发投入计算的市值与研发支出比率，科望医药2025年市研率TTM为41.09倍，远超港股18A中位数水平（约13至16倍）；即使按四年平均研发投入1.70亿元计算，市研率仍高达25.34倍，显著高于行业中位数。这一数据意味着：与同等研发投入水平的港股未盈利生物科技公司相比，资本市场对科望医药给予了极高的估值溢价。但这一溢价缺乏充分的基本面支撑——产品未获批上市，核心资产主要来自授权引进，自主研发的差异化管线价值尚未验证。2022年之后，科望医药没有再进行过新的外部股权融资，自2022年至2025年的融资“空窗期”超过4年。对于一家累计亏损超21亿元、每年研发支出仍超1亿元的临床阶段企业而言，融资渠道的中断意味着其运营资金的大幅减少。科望医药2024年曾实现1.07亿元营收，全部来自与安斯泰来就BiME®平台项目签署的合作协议所产生的许可收入；但2025年因无新增重大许可合作安排，营收归零。一家临床阶段的生物科技公司，在产品实现商业化之前长期依赖对外许可收入作为“输血渠道”，本就不具有可持续性。对赌下的倒计时但最具决定性的财务约束，不是累计亏损或营收波动，而是招股书中的对赌条款——这是科望医药第四次IPO冲刺的决定性驱动因素。根据招股书披露，如公司未能如期上市，或发生重大违约情形，优先股股东有权要求公司按发行价外加年化8%的利息赎回其持有的优先股。这一条款带来的财务压力非常严重：截至2024年4月末，公司账面资金仅剩2.55亿元，而回购金额预计可达32亿元。巨额赎回义务意味着一旦IPO失败，科望医药将面临立即偿付几十亿资金的刚性债务压力——以公司现有现金规模，完全不具备履行能力。截至2025年末，科望医药累计亏损达21.02亿元，现金及现金等价物仅剩2.25亿元；由于优先股计入负债，公司净负债高达28.83亿元，已陷入资不抵债的状态。同时，公司的负债率高达672%，进一步揭示了财务结构极端脆弱的现实。在这种财务重压下，行业分析师一语道破困境的实质：“对赌机制使研发进程被资本时间表倒逼，IPO已成为刚性兑付需求而非自主选择”。对科望医药而言，上市已不仅是企业发展的“选项”，而是关乎公司存续的“必答题”。若再次上市受阻，公司不仅将面临难以承受的巨额债务，更可能在现金流枯竭的压力下直接走向困境。这种将研发节奏与资本退出强制绑定的模式，在生物医药产业并非孤例，但科望医药的案例呈现出尤为强烈的反差：一边是潜在的核心管线价值重估，另一边是濒临断裂的资金链，研发耐心与资本时间表之间的张力已经达到临界点。拐点的两面：INBRX-106的海外机遇与资金困境科望医药产业局势的复杂性，还在于ES102全球合作伙伴的新进展带来了两面性的影响。2026年5月11日，Inhibrx Biosciences公布了INBRX-106联合帕博利珠单抗一线治疗头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的II期临床中期分析数据。该研究基于53例可评估患者的数据（联合治疗组25例，单药对照组28例），在PD-L1高表达的一线HNSCC患者中，联合治疗组确认的客观缓解率（cORR）达44.0%，较PD-1单药组的21.4%实现了翻倍，期间观察到3例完全缓解（CR）病例，且整体安全性完全可控。数据的正面程度不容忽视。INBRX-106联合PD-1疗法将客观缓解率翻倍提升，对OX40靶点研发赛道而言，是近年最显著的临床积极信号之一。根据路透社报道，包括默沙东、礼来、阿斯利康、辉瑞在内的多家跨国药企已对INBRX-106显示出高度兴趣并展开早期接洽。对于科望医药而言，合作伙伴的重大临床进展，至少有两方面的积极意义：其一，从技术层面验证了OX40激动剂的协同治疗潜力，侧面支持了科望核心管线的价值；其二，INBRX-106若后续与跨国药企达成重大授权交易，其大中华区权益持有方科望医药的商业价值有望被市场重新评估。但对于科望这家处于IPO关键时期的公司来说，这笔潜在利好来得恰恰“晚了一点”。要想从合作伙伴的海外BD价值释放中直接获得资金注入，科望自身还需完成核心产品在中国的大规模临床研究验证和商业化路径构建——这意味着至少数年的额外研发周期和数十亿级别的资本投入。科望账面上仅剩的2.25亿元现金，显然无法覆盖这一漫长窗口期。所以科望医药所处的局面，恰好是创新药赛道典型悖论的极端注脚：资产价值可能很大，但资本窗口期却几乎关闭。能否上市，不仅决定企业能否继续持有其核心管线，更决定了它能否等到这些管线展现真正价值的时刻。核心挑战的三重聚焦综合来看，科望医药面临的核心问题集中在三个方面。第一，产品基础的自主性不足。 ES102与ES104均通过外部授权引进，需支付持续性里程碑款项——ES102的1亿美元与ES104的1.1亿美元，对于一家处于资不抵债状态的生物科技公司而言构成持续性财务负担。科望虽有自研平台与管线，但其价值仍未经充分临床验证。第二，临床推进的节奏滞后。 ES102的2期临床试验2年仅入组22人，这一速度不仅推迟了上市时间表，也暴露了公司临床设计的精准度和执行速度与头部Biotech的差距。第三，现金流与对赌迫在眉睫。 现金仅剩2.25亿，净负债28.83亿，对赌协议列出的回购条件金额远超公司承受能力。科望第四次闯关港股不只是融资行为，更是一场攸关生存的突围。当前，全球创新药赛道正经历一场深刻的价值分化：拥有扎实临床数据和差异化技术壁垒的企业，仍能获得资本青睐；而缺乏自研能力、临床进展缓慢、估值泡沫过大的企业，则正在被市场加速淘汰。科望医药在这场分化中处于一个极不确定的位置——它拥有来自Inhibrx的积极全球临床信号和潜在跨国外资合作的想象空间，同时面临极其严峻的财务约束和研发资源的持续收缩。2026年生物医药首次被定位为新兴支柱产业，政策环境对创新药企业释放出系统性利好信号。但宏观政策只能在产业发展方向层面提供支持，并不能替代企业自身的研发硬实力和资金可持续性。对于科望医药而言，第四次IPO闯关的成败，将在相当程度上决定这家企业能否撑过当前资金枯竭的临界点，并抓住OX40赛道难得出现的临床突破窗口期。资本市场看待科望医药，最终需要回答一个问题：其价值底座究竟是礼来亚洲、高瓴、腾讯等明星股东融资加持的“资本化泡沫”，还是INBRX-106全球临床潜力与自研管线的“产业逻辑”？这个问题的答案，并不会由IPO的定价决定，而是由未来数年科望医药能否持续在临床端交出有说服力的“数据答卷”——以及在资本端能否抓住喘息窗口加快研发变现——来最终作答。返回搜狐，查看更多

图片来源：视觉中国蓝鲸新闻6月2日讯（记者屠俊）据港交所5月27日文件，科望医药集团(ElpiscienceBiopharmaceuticals,Inc.，以下简称“科望医药”)向港交所主板递交招股申请书，拟依据港交所18A规则申请上市，中信证券担任独家保荐人。此前，公司曾于2024年6月、2025年5月、2025年11月递表港股，这是科望医药第四次冲击港交所IPO。此外，公司曾于2021年尝试赴美上市未果。多次IPO冲刺下，科望医药的IPO之路备受关注。一边是得到高瓴、腾讯、礼来亚洲基金等明星资本加持，另一边则是公司成立多年仍无一款商业化产品，累计亏损超过21亿元，加上严苛的对赌协议压顶。主要产品为授权引进，关键的2期临床试验仍在进行中招股书显示，科望医药为一家成立于2017年的临床阶段生物医药企业，专注于全球范围内癌症免疫疗法的研发。公司管线包括六项资产，其中四项处于临床阶段，两项处于临床前阶段。核心产品ES102为临床先进的六价OX40激动剂抗体，用于治疗免疫检查点抑制剂(ICI)耐药的癌症患者。截至最后实际可行日期，ES102为在中国仅有的两款进入2期或以上临床开发的OX40候选激动剂之一。与目前许多生物医药公司将自己的管线对外授权给跨国药企不同，科望医药的主要产品ES102为授权引进。2018年4月30日，科望医药与美国生物医药公司Inhibrx签了份授权协议，拿下了ES102（也叫INBRX-106）在大中华区的独家开发、生产和销售权。具体来看，Inhibrx把ES102相关的专利、专利申请和技术秘密都授权给科望医药，科望医药可以在中国独家使用这些专利和技术来开发和出售ES102相关产品，包括活性成分、结构设计等核心技术。2024年5月，赛诺菲（Sanofi）收购了Inhibrx的INBRX-101项目，但这不影响科望医药对ES102的控制权。在收购前，Inhibrx已经把ES102拆分到了新公司InhibrxBiosciences手里，科望医药的授权协议和这家新公司签署。此外，科望医药研发的新专利、新技术都归自己全权所有。从2018年拿到授权到现在，科望医药在中国独立做ES102的研发和临床，没有依靠Inhibrx的协助。研发进展来看，虽然早期数据积极，但其关键的2期临床试验仍在进行中。招股书显示，自拿到授权以来，科望医药已在中国完成了两项针对晚期实体瘤患者的ES1021期临床试验（作为单药和与PD-1检查点抑制剂联合使用）。“在中国进行的ES102联合特瑞普利单抗治疗晚期实体瘤患者的1期临床试验已于2024年5月完成。我们目前正在就ES102联合特瑞普利单抗治疗晚期NSCLC患者的2期临床试验在中国招募患者。视乎临床进展情况及我们后续与国家药监局的沟通情况，我们计划于2026年下半年启动在中国进行ES102治疗晚期NSCLC患者的3期临床试验或ES102治疗晚期HNSCC患者的2/3期临床试验。”招股书显示。此外，值得一提的是，科望医药在招股书中坦言，在中国进行的ES102与特瑞普利单抗治疗晚期NSCLC2期试验于2024年的初始入组速度慢于预期，主要反映此期间内的业内竞争性临床试验数量高于预期，导致患者来源受限；同时，我们原来的入组标准规定只招募接受二线治疗(2L)的患者，从而限制了符合条件的患者群体。该入组速度在一定程度上导致研发成本的波动。经过该等修订后，该2期临床试验进展顺利，截至最后实际可行日期已有22名患者入组。有业内人士指出，研发进程缓慢不仅推迟了药物上市的时间，更暴露了科望医药临床试验设计和执行能力的薄弱，成为其H股上市中的隐性风险。OX40靶点早已不是新赛道，辉瑞、信达、百济神州等巨头均在此遭遇挫折，证明其研发难度和失败风险都较大。公司在招股书中也表示，最快要到2029年才有产品可能商业化。面临对赌风险除了研发进展的风险，财务数据方面，2024年公司实现营业收入1.07亿元，全部来自与安斯泰来的合作；2025年因无收入确认，毛利为零。净亏损方面，2022年、2023年净亏损分别达到7.71亿元、8.53亿元，2024年收窄至8799.7万元，2025年又扩大至1.55亿元。截至2025年末，公司累计亏损已高达21.02亿元，年末现金及现金等价物仅剩2.25亿元。同时，因优先股计入负债，净负债高达28.83亿元，已处于资不抵债状态。沉重的资金压力还叠加着对赌协议的风险。招股书披露，如未能如期上市，优先股股东有权要求公司赎回股份——不仅归还本金，还需支付年化8%的利息，这一约定使此次IPO对公司而言已非选择题而是必答题。公开信息显示，成立以来，科望医药的投资方包括高瓴、腾讯、礼来亚洲基金、鼎晖投资、汇鼎投资、元禾控股、高特佳投资、德屹资本、聚明创投、越秀产业基金等。公司香港上市前的股东架构中：纪晓辉博士持股10.18%；卢宏韬博士持股8.96%；沈文彦博士持股1.77%；礼来亚洲持股22.93%；陈飞博士通过上海礼轶持股10.59%；高瓴持股9.51%；大湾区基金持股5.38%；汇鼎持股4.92%；腾讯通过意向架构持股4.09%；其他上市前投资者还包括CDH、高特佳、德屹资本、Cormorant等。一边是顶级资本的鼎力支持，另一边是核心产品依赖授权、研发进展不顺和赎回条款带来的巨大压力。这次上市的成功与否，对公司的未来发展至关重要。