A Phase 1, Open-label, Dose Finding Study of CC-90002, a Monoclonal Antibody Directed Against CD47, in Subjects With Acute Myeloid Leukemia and High-Risk Myelodsplastic Syndrome

Study CC-90002-AML-001 is an open-label, Phase 1 dose escalation (Part A) and expansion (Part B), clinical study of CC-90002, administered by intravenous (IV) infusion, in subjects with relapsed and/or primary refractory AML and high-risk MDS. The study will explore escalating doses of CC-90002 using a 3 + 3 dose escalation design in Part A, followed by dose expansion in Part B.
The primary objective is to determine the safety and tolerability of CC-90002 and also to define the non-tolerated dose (NTD), the maximum tolerated dose (MTD) and/or the recommended Phase 2 dose (RP2D) of CC-90002.

开始日期2016-03-01

申办/合作机构

Celgene Corp.

NCT02367196 / Completed临床1期

A Phase I, Open-Label, Dose Finding Study of CC-90002, a Monoclonal Antibody Directed Against CD47, in Subjects With Advanced Solid and Hematologic Cancers

CC-90002-ST -001 is an open-label, Phase 1, dose escalation clinical study in subjects with advanced, refractory solid and hematologic cancers.

开始日期2015-03-12

申办/合作机构

Celgene Corp.

100 项与 CC-90002 相关的临床结果

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项与 CC-90002 相关的文献（医药）

2022-03-01·Annals of hematology3区 · 医学

Phase 1 study of anti-CD47 monoclonal antibody CC-90002 in patients with relapsed/refractory acute myeloid leukemia and high-risk myelodysplastic syndromes

3区 · 医学

Article

作者: Wei, Xin ; Seet, Christopher S ; Stock, Wendy ; Kopytek, Stephan ; DeAngelo, Daniel J ; Palmer, Jeanne ; Sriraman, Priya ; Hege, Kristen ; Tallman, Martin S ; Bewersdorf, Jan Philipp ; Burgess, Michael R ; Zeidan, Amer M ; Raymon, Heather

CC-90002 is an anti-CD47 antibody that inhibits CD47-SIRPα interaction and enables macrophage-mediated killing of tumor cells in hematological cancer cell lines. In this first clinical, phase 1, dose-escalation and -expansion study (CC-90002-AML-001; NCT02641002), we evaluated CC-90002 in patients with relapsed/refractory acute myeloid leukemia (AML) or high-risk myelodysplastic syndromes (MDS). CC-90002 was administered in escalating doses of 0.1-4.0 mg/kg, using a modified 3 + 3 design. Primary endpoints included dose-limiting toxicities (DLTs), non-tolerated dose (NTD), maximum tolerated dose (MTD), and recommended phase 2 dose. Secondary endpoints included preliminary efficacy, pharmacokinetics, and presence/frequency of anti-drug antibodies (ADAs). Between March 2016 and July 2018, 28 patients were enrolled (24 with AML and 4 with MDS) at 6 sites across the USA. As of July 18, 2018, all patients had discontinued, mainly due to death or progressive disease. The most common treatment-emergent adverse events were diarrhea (46.4%), thrombocytopenia (39.3%), febrile neutropenia (35.7%), and aspartate aminotransferase increase (35.7%). Four patients experienced DLTs (1 patient had grade 4 disseminated intravascular coagulation and grade 5 cerebral hemorrhage, 1 had grade 3 purpura, 1 had grade 4 congestive cardiac failure and grade 5 acute respiratory failure, and another had grade 5 sepsis). The NTD and MTD were not reached. No objective responses occurred. CC-90002 serum exposure was dose-dependent. ADAs were present across all doses, and the proportion of ADA-positive patients in cycle 1 increased over time. Despite no unexpected safety findings, the CC-90002-AML-001 study was discontinued in dose escalation for lack of monotherapy activity and evidence of ADAs. However, as other anti-CD47 agents in clinical trials are showing promising early results for AML and MDS, understanding preclinical and clinical differences between individual agents in this class will be of high importance.

2022-02-01·Cancer immunology, immunotherapy : CII2区 · 医学

Modulation of CD47-SIRPα innate immune checkpoint axis with Fc-function detuned anti-CD47 therapeutic antibody

2区 · 医学

Article

作者: Modi, Hardik ; Timmer, John ; Wong, Lilly ; Escoubet, Laure ; Eckelman, Brendan P ; Deveraux, Quinn ; Narla, Rama Krishna ; Hariharan, Kandasamy ; Bauer, Daniel ; Kopytek, Stephan ; Zhu, Dan ; Abbasian, Mahan ; Leisten, Jim ; Piccotti, Joseph R ; Raymon, Heather K

Cluster of differentiation 47 (CD47) is a transmembrane protein ubiquitously expressed on human cells but overexpressed on many different tumor cells. The interaction of CD47 with signal-regulatory protein alpha (SIRPα) triggers a "don't eat me" signal to the macrophage, inhibiting phagocytosis. Thus, overexpression of CD47 enables tumor cells to escape from immune surveillance via the blockade of phagocytic mechanisms. We report here the development and characterization of CC-90002, a humanized anti-CD47 antibody. CC-90002 is unique among previously reported anti-CD47 bivalent antibodies that it does not promote hemagglutination while maintaining high-affinity binding to CD47 and inhibition of the CD47-SIRPα interaction. Studies in a panel of hematological cancer cell lines showed concentration-dependent CC-90002-mediated phagocytosis in acute lymphoblastic leukemia, acute myeloid leukemia (AML), lenalidomide-resistant multiple myeloma (MM) cell lines and AML cells from patients. In vivo studies with MM cell line-derived xenograft models established in immunodeficient mice demonstrated significant dose-dependent antitumor activity of CC-90002. Treatment with CC-90002 significantly prolonged survival in an HL-60-disseminated AML model. Mechanistic studies confirmed the binding of CC-90002 to tumor cells and concomitant recruitment of F4-80 positive macrophages into the tumor and an increase in expression of select chemokines and cytokines of murine origin. Furthermore, the role of macrophages in the CC-90002-mediated antitumor activity was demonstrated by transient depletion of macrophages with liposome-clodronate treatment. In non-human primates, CC-90002 displayed acceptable pharmacokinetic properties and a favorable toxicity profile. These data demonstrate the potential activity of CC-90002 across hematological malignancies and provided basis for clinical studies CC-90002-ST-001 (NCT02367196) and CC-90002-AML-001 (NCT02641002).

2018-11-01·Blood reviews2区 · 医学

Blocking “don't eat me” signal of CD47-SIRPα in hematological malignancies, an in-depth review

2区 · 医学

Review

作者: Montfort, William R ; Anwer, Faiz ; Carew, Jennifer S ; Hua, Anh B ; Persky, Daniel ; Riaz, Irbaz Bin ; Khalid, Muhammad Umar ; Russ, Atlantis ; Rahman, Bushra ; Nawrocki, Steffan T

Hematological malignancies express high levels of CD47 as a mechanism of immune evasion. CD47-SIRPα triggers a cascade of events that inhibit phagocytosis. Preclinical research supports several models of antibody-mediated blockade of CD47-SIRPα resulting in cell death signaling, phagocytosis of cells bearing stress signals, and priming of tumor-specific T cell responses. Four different antibody molecules designed to target the CD47-SIRPα interaction in malignancy are currently being studied in clinical trials: Hu5F9-G4, CC-90002, TTI-621, and ALX-148. Hu5F9-G4, a humanized anti-CD47 blocking antibody is currently being studied in four different Phase I trials. These studies may lay the groundwork for therapeutic bispecific antibodies. Bispecific antibody (CD20-CD47SL) fusion of anti-CD20 (Rituximab) and anti-CD47 also demonstrated a synergistic effect against lymphoma in preclinical models. This review summarizes the large body of preclinical evidence and emerging clinical data supporting the use of antibodies designed to target the CD47-SIRPα interaction in leukemia, lymphoma and multiple myeloma.

项与 CC-90002 相关的新闻（医药）

2024-05-09

·精准药物

创新靶点的崛起与黯淡

PREFACE前言创新药的研发总是伴随着不确定性。一边海水，一边火焰，如履薄冰。一批曾经备受关注的靶点最终悄然沉寂，似卷着过往而远，无不令人唏嘘。这样的靶点很多，不胜枚举，譬如CD47、TIGIT、TIM-3、TGF-β等，"眼看他起朱楼,眼看他宴宾客,眼看他楼塌了。"本文通过盘点曾经盛极一时、又悄然而去的“明星”靶点，为创新药研发提供参考。01CD47血液毒性的难言之隐CD47是一种广泛表达的跨膜糖蛋白，可与巨噬细胞表面信号调节蛋白α（SIRPα）的N末端结合，并发出“别吃我”（Don’t eat me）信号，抑制巨噬细胞的吞噬作用。当细胞老化或病变时，细胞表面的CD47逐渐丧失，衰老或病变的细胞由此被巨噬细胞吞噬。但狡猾的肿瘤细胞也盯上了这一条“保命”通路，通过高表达CD47，肿瘤细胞向巨噬细胞发出“别吃我”信号，抑制巨噬细胞的吞噬作用，进而实现免疫逃逸。由于CD47在许多肿瘤细胞表面均高表达，利用单克隆抗体、融合蛋白或双特异性抗体来阻断CD47-SIRPα间的信号通路，恢复巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用是肿瘤免疫治疗的重要发展方向之一。 CD47与SIRP-α通路图示资料来源：SIRPα–CD47 Immune Checkpoint Blockade in Anticancer Therapy尽管CD47和SIRPα通路抗癌原理清晰，但由于CD47同样表达于正常细胞表面（尤其是红细胞），因此，CD47抗体的脱靶毒性（On target，Off tumor）始终是一个隐患。由于红细胞表面也高表达CD47，一旦CD47抗体与红细胞表面的CD47结合，可引起红细胞凝集，进而导致红细胞裂解。2017年，由于患者出现红细胞凝集而死亡的问题，Tioma公司终止了CD47单抗Ti-061的临床研究。2018年，Celgene的CC-90002也因遭遇严重不良事件而中止了药物的临床研究。尽管后续企业持续探索CD47的改进方案，包括改良给药方式（低剂量诱导）、降低药物与红细胞的结合能力、结合独特抗原表位等。但CD47有限的疗效更是成为了压倒骆驼的最后一根稻草，2023年，吉利德就宣布终止CD47单抗Magrolimab联合阿扎胞苷一线治疗高危骨髓增生异常综合征（MDS）的III期临床ENHANCE失败。2023年8月10日，凭借CD47管线纳斯达克上市的ALX Oncology宣布终止核心管线SIRPα融合蛋白Evorpacept治疗MDS、AML的临床研究。2023年9月22日，艾伯维终止与天镜生物就CD47抗体lemzoparlimab的合作协议。2024年2月，吉利德终止magrolimab用于治疗急性髓性白血病（AML）的III期ENHANCE-3研究，在该分析中，magrolimab联合阿扎胞苷和venetoclax无治疗效果，并观察到死亡风险增加，主要由感染和呼吸衰竭引起。但CD47/SIRPα的故事并未结束，2023年10月份传来Evorpacept在治疗HER2阳性胃或胃食管交界处癌的II期研究中取得积极结果的消息，次日ALX Oncology股价大涨56%。或许实体瘤才是CD47的最后救赎？让我们拭目以待。02TIGIT惨遭滑铁卢，一线肝细胞癌赋予新希望 TIGIT是脊髓灰质炎病毒受体（PVR）/Nectin家族的成员，常表达于记忆T细胞、调节T细胞、滤泡辅助细胞及NK细胞。TIGIT由细胞外免疫球蛋白可变区（IgV）结构域，1型跨膜结构域和具有经典免疫受体酪氨酸抑制基序和免疫球蛋白酪氨酸尾基序的细胞内结构域组成。2020年，因tiragolumab出色的Ⅱ期临床数据，TIGIT一度被业内人士称为“下一个PD-1”。但自2022年以来，TIGIT单抗惨遭滑铁卢。2022年3月，罗氏宣布tiragolumab（TIGIT单抗）一线治疗小细胞肺癌的III期临床SKYSCRAPER-02研究未能达到无进展生存期（PFS）共同主要终点，在中期分析中没有达到总生存期（OS）的主要终点。2022年5月，罗氏宣布tiragolumab联合PD-L1一线治疗非小细胞肺癌三期临床SKYSCRAPER-01未达到无进展生存期的主要终点。2023年3月，默沙东宣布 PD-1+TIGIT 复方制剂 MK-7684A 治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的 II 期非注册 KeyVibe-002 研究的最新结果未达预期。尽管TIGIT近年来数据不甚靓眼，但一线肝癌赋予了TIGIT新的希望。Tiragolumab联合阿替利珠单抗（atezo）和贝伐珠单抗（bev）一线治疗不可切除、局部晚期或转移性肝细胞癌（uHCC）。58名患者被随机分组（tira + atezo + bev组，n=40；atezo + bev组，n=18）。截至2022年11月28日，ORR分别为42.5% vs. 11.1%；中位无进展生存期（PFS）分别为11.1m vs 4.2m（HR=0.42）。03TIM-3诺华剔除TIM-3单抗，GSK继续推进TIM3全称为T cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 3，于2002年首次被发现，是免疫调节蛋白TIM家族的一员。2016年，在免疫治疗靶点PD-1发展“如日中天”之时，Nature Reviews发表了一篇题为“PD-1 says goodbye, TIM-3 says hello”的文章，让诸多研究者关注到了TIM3这一免疫治疗靶点。然而，TIM-3靶点的研发并不如PD-1般顺利，作为单药，TIM3抗体没有实质性的临床益处，于是研究者将目光投向联用的治疗。然而，2024年1月，诺华在2023年财报中更新了其TIM-3单抗sabatolimab（MBG453）联合治疗中度、高或极高风险骨髓增生异常综合征（MDS）或慢性粒单核细胞白血病-2（CMML-2）的III期STIMULUS MDS2研究未达到总生存期（OS）的主要终点。基于此，诺华已将其从管线中剔除。但GSK仍在推进旗下TIM-3管线cobolimab与PD-1单抗Dostarlimab联用的Ⅱ/Ⅲ期临床，布局的适应症包括末线黑色素瘤和末线非小细胞肺癌等。目前，cobolimab联合Dostarlimab在实体瘤上展现出初步的疗效。04TGF-β默克终止M7824的研发转化生长因子β（TGF-β）是一种有效的多效性细胞因子，在肿瘤发生中具有复杂的、相互矛盾的作用。临床前的研究表明，阻断TGF-β信号是治疗肿瘤的有效方法，它能减轻Treg介导的免疫抑制，增加T细胞毒性，促进T细胞向肿瘤中心的渗透，从而引起强烈的抗肿瘤免疫和肿瘤消退。此外，阻断TGF-β信号增强了肿瘤对免疫检查点抑制剂（ICI）的反应。尽管临床前研究效果良好，但临床的实际疗效却给了研究者当头一棒。2021年，默克旗下的TGF-β/PD-L1双功能融合蛋白bintrafusp alfa（M7824）接连失败，先是在1月宣布终止肺癌的三期临床，紧接着在3月宣布单药二线治疗局部晚期或转移性胆道癌疗效不佳，随后于8月宣布终止M7824一线治疗胆管癌的临床研究，接连的失败为TGF-β蒙上了阴影。最终，于2021年9月，默克与GSK达成协议，终止关于bintrafusp alfa（M7824）的合作。目前，恒瑞仍在积极推动旗下SHR-1701（PD-L1×TGF-βRⅡ双功能融合蛋白）的临床研究，在2023ASCO上，SHR-1701联合SHR2554（EZH2抑制剂）治疗末线cHL展现出良好的临床获益，此外，SHR-1701正在探索诸多实体瘤适应症，包括胃癌、宫颈癌等。SUMMARY小结医药研发可谓如履薄冰，根据Pharmapremia基于近一万项临床试验的统计数据，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床研究的成功率分别是63.8%、33.2%和60.1%。其中Ⅱ期临床失败率最高，成功率仅33.2%；即便通过了Ⅱ期临床试验，Ⅲ期临床试验的成功率也仅为60.1%。因此，对于医药企业而言，一方面要做到靶点差异化，努力实现人无我有，人有我优；另一方面，聚焦成药性高的靶点，加速研发，最终实现弯道超车的目的。声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

临床3期免疫疗法

2024-02-08

·药时代

49亿美元的失败，CD47单抗之殇仍未消解

2020年，吉利德以49亿美元收购Fourty Seven，以获取其核心产品Magrolimab。这款被吉利德给予厚望的产品却为它带来无尽的失望，最终以“停止所有CD47血液瘤适应症项目”而宣告基本失败。对于CD47成药性的怀疑并非近期才出现的风言风语，这个曾被认为存在“成为下一个PD-1”潜力的靶点就未曾从争议泥潭中拔出。CD47的至暗之年2023年7月21日，吉利德就已宣布终止CD47单抗莫洛利单抗（Magrolimab）联合阿扎胞苷一线治疗高危骨髓增生异常综合征（MDS）的III期临床ENHANCE失败，这项研究曾在2022年1月被FDA以“非平衡安全性问题”暂停，意味着Magrolimab很有可能存在较大的安全性问题，根据报告可见为重度贫血问题，再次印证靶向CD47的抗体药物普遍存在较为严重的血液毒性。尽管临床试验后续恢复进行，但问题并未解决，并最终招致试验失败。并非吉利德个例，2023年期间，有多家先一步进入CD47抗体药物研发阶段的药企传来噩耗。2023年的第一个月，原先专注于CD47靶点开发的明星biotech Arch Oncology宣布终止其在CD47抗体上的研发工作，公司大部分员工离职。Arch Oncology是最早布局CD47靶点的biotech，也是最早在CD47研发之路上碰壁的企业之一，其开发的第一代CD47抗体Ti-061在2017年就因会造成严重的“红细胞凝集”而中道崩殂。2023年8月10日，凭借CD47管线纳斯达克上市的ALX Oncology也宣布终止核心管线SIRPα融合蛋白（CD47-SIRPα信号通路的巨噬细胞一端）Evorpacept治疗MDS、AML的临床研究。整家公司转向PD-1 ADC抗体研发。2023年9月22日，艾伯维已终止与天镜生物就CD47抗体lemzoparlimab的合作协议，该协议在2020年9月3日达成，天镜生物已收到2亿美元预付款和里程碑付款。本次合作终止基于此前艾伯维已经停止相关临床研究的决定作出。CD47是否是难以成药靶点？CD47是最早发现的“别吃我”信号。肿瘤可以通过高表达CD47向巨噬细胞发出“别吃我”信号，阻止先天免疫系统对本该排除的肿瘤发起攻击。如果阻断肿瘤的“别吃我”信号，那么就可以通过人体免疫系统清除肿瘤（如果是阻断巨噬细胞接收“别吃我”信号，就是靶向巨噬细胞上的SIRPα蛋白，也属于阻断CD47-SIRPα信号通路的范畴）。CD47在多种实体瘤、血液瘤上高表达，泛用性极广，一旦成药，则适应症开发拓展潜力巨大，全球大量药企投身于CD47靶向药物的开发之中。但可惜的是，CD47在红细胞上也高度表达，并且参与红细胞的正常更替，这才是CD47在正常人体中的主要功能。“年轻”的红细胞会高表达CD47以防止巨噬细胞吞噬，而衰老的红细胞上的CD47表达水平则会降低或构象改变，“主动求吞噬”。这也导致CD47抗体极易脱靶，促使巨噬细胞攻击功能正常的红细胞，引起贫血、溶血等严重不良反应，血液毒性成为了CD47抗体迈不过去的一道槛。第一代CD47药物：Arch Oncdogy的Ti-061、新基的CC-90002以及Surface Oncology的SFR231等，均由于严重的血液毒性而被迫终止开发。尽管后续包括Magrolimab在内的新一代CD47抗体药物已经想方设法强化了对肿瘤的选择性，甚至不惜牺牲一部分药物效果。Magrolimab曾是其中的教科书级药物。这里需要简单回顾一下抗体药物的作用机制：抗体药物对细胞的杀伤力主要来自抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）和抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP）。当抗体与靶细胞结合时，其尾部Fc端的IgG蛋白会召唤免疫细胞的到来，与免疫细胞的Fc受体结合，触发免疫细胞对靶细胞的杀伤行为。如果来的是NK细胞等具有细胞毒作用的免疫细胞，就是ADCC；如果来的是巨噬细胞等具有吞噬作用的免疫细胞，就是ADCP。杀伤效果的强度与抗体Fc端的IgG蛋白亚型有关，最常见的IgG1亚型与免疫细胞Fc受体的结合性最强，而IgG4的结合性就很弱，甚至会抑制过度的免疫反应。因此，选择Fc端为IgG4亚型的抗体，几乎放弃了抗体特有的杀伤力，只依赖“别吃我”信号的调节。Magrolimab寄希望于牺牲药效，用自断一腕的方式减轻毒副作用。但这也使能单药使用，必须与其他药物联用起到辅助作用。药效和毒性本是天平两端，需要寻求一个精妙的平衡，但难以想象已经做出如此退让，依然不足以使CD47抗体药物拥有充分的安全性。Magrolimab的转机尽管吉利德暂时没有放弃Magrolimab在实体瘤方向的后续研发，但至少在现在的理论与实践中，CD47是一个在血液瘤中更有潜力的靶点。与已经大获成功的PD-（L）1类抗体不同，CD47抗体并不以T细胞作为主要的辅助对象。巨噬细胞在人体各组织中广泛分布，平时处理一些入侵的病原体和衰老或异常的细胞，尽管偶然间产生的肿瘤细胞也包括在内，但巨噬细胞消灭肿瘤细胞的手段非常有限。在巨噬细胞不“摇人”，也就是唤醒T细胞的前提下，只能凑到问题细胞上慢慢吞噬（ADCP效应）。这导致了尽管阻断”CD47-SIRPα”信号通路后，能够观测到实体瘤的缓解，但是治疗效果并不如治疗分散在人体中的血液瘤明显，所以即便吉利德当初为magrolimab规划了将近20个癌种的适应症，但进展最快的还是血液瘤领域的几个适应症。并且理论上，由于CD47抗体药物和红细胞具有较强的结合力，在静脉注射的情况下有可能会在进入靶器官前先一步耗竭，导致真正起到药效的剂量变少，也很可能会导致CD47抗体的疗效进一步下降。如果针对实体瘤的效果不佳，安全性又堪忧，还不能单药使用，很难为这样的药物描绘一个乐观的市场前景。CD47成药如此之难，必须要引入一些新的办法打开局面。CD47的下一站另一类最知名的辅助药物莫过于TIGIT单抗了。TIGIT单抗最特别的地方莫过于失败也失败得不明朗，成功也成功得不明朗，无论成败都有着强烈的不确定性，非常微妙。此前默沙东有过一个涉及735例、35个癌种的样本分析，对TIGIT表达程度按癌种排序。结果显示，在肺癌患者里观察到了最高的中值表达。结果无论是默沙东还是罗氏，多家参与TIGIT单抗竞争的药企都把肺癌定为优先开发的适应症，却又纷纷失败，反倒是罗氏的tiragolumab在肝癌方面取得了暂且令人宽慰的数据，不能否认这样的奇迹也会发生在C47抗体药物上。此外为了在保证安全性的同时维持对肿瘤的杀伤效果，CD47抗体也可以采取双抗技术路线，通过另一半抗体片段带来超额的杀伤。目前依然在研全球一百多条CD47开发管线里，联合的靶点涵盖了PD-(L)1、SIRPα、CLDN18.2、CD20、CD33、CD38、CD40、CD19、FLT3、4-1BB……可以说是包罗万象。先行者的陨落即是对后人的危机警醒，也是一种机会激励。吉利德留出来的空窗可以交给后人填补……参考资料：[1]国外「三足鼎立」，国内「遍地开花」，拥挤的CD47赛道，有人坚守，有人退出，风口过后，未来将何去何从?[2]吉利德这CD47的疗效，咋说没就没了呢…[3]“CD47单抗”时代落幕了吗？[4]其他互联网公开资料封面图来源：pixabay礼来2023财报：除了替尔泊肽，收购支出大增是另一看点！165亿美元！2024年至今最大的一笔收购！诺和诺德大股东收购CDMO巨头Catalent背后的逻辑诺华29亿美元收购的B面：裁员、抄底、拯救点击这里，发现药时代的秘密！

引进/卖出并购临床3期临床失败抗体药物偶联物

2023-11-03

·生物制药小编

四面楚歌，CD47还值得期待吗？

研究CD47抑制剂的生物制药公司，最近大多过的不太好。吉利德在其CD47靶向抗体Magrolimab上的数十亿美元赌注岌岌可危；艾伯维最近结束了与另一种抗CD47药物生产商天境生物的合作，并在去年8月终止了该候选药物的两项早期临床研究。CD47这个曾经看起来竞争激烈的领域，如今正是四面楚歌。一些业内人士推测，CD47抗体药物可能存在致命的缺陷。被认为是下一个PD-1CD47是一种广泛表达的跨膜糖蛋白，广泛表达于体细胞表面，可与信号调节蛋白 α (SIRP α)、血小板反应蛋白 (TSP1) 以及整合素相互作用，介导凋亡、增殖、免疫等一系列反应。其作用机制是与巨噬细胞表面的SIRPα结合，形成CD47-SIRPα信号复合物，进而促进“别吃我”信号的释放，这些信号抑制巨噬细胞介导的吞噬作用，保护正常细胞免受免疫系统的损害。癌细胞利用这个“被吃我”信号机制，在肿瘤细胞表面表达高水平的CD47,实现免疫逃逸。研究者认为抑制癌细胞中 CD47 信号可能促进巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬，从而限制肿瘤生长，这为抗肿瘤治疗提供了新的可行的免疫靶点。由于CD47的作用机制与PD-1类似，又能广泛表达在不同的癌细胞，所以CD47被看成是下一个PD-1。全球药企都希望再现PD-1的传奇，从CD47赛道中挖出下一个“全球药王”。据统计，目前全球已有超百款针对CD47靶点的药物处于临床研究阶段，涉及单抗、双抗和融合蛋白等药物类型。其中，仅国内就有36款产品进入临床阶段，涉及天境生物、康方生物和信达生物等超30家药企。不过，由于CD47容易出现安全性问题，研发失败率高，至今没有一款CD47靶向药物能获批上市。难以解决的安全性难题CD47药物研发遇到的第一个问题就是对红细胞的误伤，这是因为CD47不仅表达于肿瘤细胞，还表达于正常的红细胞表面，在正常生理条件下主导红细胞在体内的清除和平衡。在杀伤肿瘤时会波及到红细胞，引发贫血、血小板减少症等血液毒性问题。第一代CD47单抗如Arch Oncdogy公司的Ti-061、新基公司的CC-90002以及Surface Oncology公司的SFR231均由于严重的血液不良反应而被迫终止开发。自此，行业内对CD47药物的成药价值产生了严重质疑。直到2019年，Forty Seven公司展示了其自行研发的IgG4 CD47单抗Hu5F9-G4（Magrolimab）的临床数据，优秀的疗效重新燃起了行业内对CD47的希望。为了解决细胞毒素问题，各大药企采用了不同的研发策略。其中抗体亚型的选择是一大关键，一般而言，针对免疫细胞上靶点，多选IgG4抗体，如K药、O药；针对肿瘤细胞表面靶点，多选择IgG1抗体，如美罗华、赫赛汀等。由于CD47在肿瘤细胞表面表达，理论上应选择Fc效应器功能最强的IgG1型抗体，但由于CD47在正常细胞中的广泛表达，IgG1抗体血液毒性问题可能难以解决。IgG1单药可以展现出一定的抗肿瘤活性，但可能存在安全性问题。而临床上，Fc效应器功能较弱的IgG4、IgG2亚型单抗单药基本无效，多以联合用药为主。Magrolimab就是选择在Fc端采用IgG4亚型而非IgG1亚型，通过削弱抗体的杀伤力来实现减毒目标，并选择联合化疗药物阿扎胞苷，但是结果也是差强人意。一些药企开始将注意力落在了针对CD47亲和力的改造策略和双抗的尝试上。所谓针对CD47亲和力的改造策略，其实就是只结合肿瘤细胞的CD47，不结合红细胞等正常组织的CD47，实现方式有两种：要么利用特殊的SIRPα结合CD47的结构域，要么筛选只针对肿瘤CD47的特殊偏向性抗体。例如，辉瑞斥资22.6亿美元收购的Trillium Therapeutics，以及国内药企宜明昂科、天境生物和康方生物，都是采取这种策略来研发CD47药物。但是不管是哪种策略都会面临新的问题。药企相继折戟对于CD47来说，最严峻的一个问题是，一些生物科技巨头付出了很多努力，都无法将其转化为有效的治疗方法。鉴于Magrolimab让行业看到了新希望，2020年3月，吉利德发布公告称，将支付49亿美元现金来收购Forty Seven，获得该公司旗下的Magrolimab。随后更多的热钱涌入其中，艾伯维与天境生物达成了协议，辉瑞以22.2亿美元收购了两种抗CD47蛋白的生产商Trillium Therapeutics。但是大厂们的入局，以及相继的碰壁，又给CD47的药物研发泼上了冷水。去年1月份，由于研究人员报告的可疑意外严重不良反应（SUSARs）在各研究组间存在明显的不平衡，FDA部分暂停了吉利德Magrolimab+阿扎胞苷的联合研究。虽然3个月后，FDA解除了临床搁置，但是几个月后的八月份，Magrolimab再次因为临床疗法问题碰壁，一项Ib期研究发现，在接受Magrolimab+阿扎胞苷治疗的AML患者中，28.7%发生了与抗CD47药物相关的贫血。今年7月份，吉利德因疗效问题，终止CD47单抗Magrolimab联合阿扎胞苷治疗高风险MDS的III期ENHANCE研究；8月份，FDA暂停了Magrolimab在AML患者中的部门临床试验；9月底，吉利德宣布停止Magrolimab用于TP53突变急性髓系白血病（AML）的ENHANCE-2研究，原因是与现有标准治疗相比，Magrolimab在TP53突变的AML患者中显示出生存获益的可能性并不大。今年9月，艾伯维全面终止与天境生物就CD47单抗在研药物——来佐利单抗等产品的合作协议。但其实在去年艾伯维就有想要终止合作的迹象，2022年8月，艾伯维就决定停止来佐利单抗联合阿扎胞苷和维奈托克治疗MDS和AML的全球1b期临床试验。一些好消息今年10月份，ALX Oncology公布了其CD47单抗Evorpacept治疗Her2阳性胃癌的Ⅱ期临床试验的中期数据，并宣布将在2024年下半年进入III期试验，扭转了该领域近期的颓势。ALX首席执行官Jason Lettmann表示这一积极的结果证明了抗CD47疗法的故事仍在继续。与吉利德的Magrolimab选择在Fc端采用不同亚型的策略不同的是，ALX Oncology采取让“Fc域”灭活的策略。由于失活突变的Fc域无法募集巨噬细胞，因而不会对红细胞造成伤害。放弃CD47抗体引发的杀伤作用，仅利用其将肿瘤细胞充分暴露，联合其他疗法杀死肿瘤。10月3日，ALX宣布其CD47抑制剂Evorpacept（ALX-148）联合曲妥珠单抗、雷莫西尤单抗和紫杉醇治疗HER2阳性胃或为食管交界处（GEJ）癌患者的国际多中心ASPEN-06试验在预先指定的2期部分中期分析中获得积极结果。接受Evorpacept +曲妥珠单抗、雷莫西尤单抗+紫杉醇联合治疗的ORR为52%，而仅接受后三种药物治疗的对照组为22%。ALX计划明年报告该试验的最终分析结果。ALX也并非一帆风顺，该公司最近取消了Evorpacept用于治疗骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓系白血病（AML）的CD47项目。ALX解释说，Evorpacept在这两种血液癌症中的作用机制不同于在实体瘤中的作用机制。在针对CD47亲和力的改造策略方面，也有一些好消息传出。辉瑞收购的Trillium改造策略是利用特殊的SIRPα结合CD47的结构域，通过天然变体V2的Domain1（一种特殊的SIRPα亚型）来结合肿瘤细胞表面的CD47，研发了针对IgG1的TTI-621和针对IgG4的TTI-622两种均没有红细胞毒性的融合蛋白管线。近日，辉瑞的发言人对外表示其抗CD47候选药物Maplirpacept已经显示出与红细胞结合最少的情况，并且很少有贫血的报告病例。该发言人说，Maplirpacept对癌细胞和巨噬细胞都有作用，在超过75例患者的研究中，Maplirpacept作为单药疗法显示出“令人鼓舞的活性”。目前，辉瑞正在进行卵巢癌、多发性骨髓瘤和弥漫性大b细胞淋巴瘤的I期和II期试验。国内的药企也在各自的策略下顺利推进中。宜明昂科也是采用特殊的SIRPα结合CD47的结构域策略，目前，公司布局了7款CD47药物，其中进度最快的IMM01正在推进多项联合疗法；天境生物和康方生物选择筛选只针对肿瘤CD47的特殊偏向性抗体的改造策略，天境生物的来佐利单抗已于2023年4月在中国启动了治疗MDS的Ⅲ期临床研究。康方生物莱法利单抗是目前国内唯一针对三阴乳腺癌适应症的CD47靶向药物，联合阿扎胞苷治疗MDS的随机、双盲、全球多中心II期临床研究已于9月26日获FDA批准。还有一些企业在尝试双抗的研发，包括CD47/PD-L1双抗（如迈威生物的6MW3211、百奥泰的BAT7104）和CD47/CLDN18.2双抗（如康方的AK132、宝船生物的BC007）。虽然艰难坎坷一直都在，但是各个药企都在自己的创新之路上奔跑。参考来源：1.https://www.biospace.com/article/embattled-researchers-see-path-forward-for-anti-cd47-cancer-drugs/2.https://baijiahao.baidu.com/s?id=1779146583620953723&wfr=spider&for=pc3.https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA4MzgzMDM5Mg==&mid=2651739174&idx=3&sn=056c6cc0bfbf749fbf5b42bdd97f4b40&chksm=840a8731b37d0e275dc824bb6ea94925ca05d4164f5a5da489151cda3be59feb08fddd65aacc&scene=274.https://baijiahao.baidu.com/s?id=1779171563869776831&wfr=spider&for=pc5.https://it.sohu.com/a/713979727_1211245436.https://weixin.sogou.com/weixin?query=CD47&_sug_type_=&sut=1519&lkt=5%2C1698737045086%2C1698737046345&s_from=input&_sug_=y&type=2&sst0=1698737046455&page=2&ie=utf8&w=01019900&dr=1

临床1期

100 项与 CC-90002 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
实体瘤	临床1期	西班牙	Celgene Corp.	2021-04-04
多发性骨髓瘤	临床1期	西班牙	Celgene Corp.	2021-03-08
Timothy综合征	临床1期	美国	Celgene Corp.	2016-03-01
急性髓性白血病	临床1期	美国	Celgene Corp.	2016-03-01
骨髓增生异常综合征	临床1期	美国	Celgene Corp.	2016-03-01
非霍奇金淋巴瘤	临床1期	-	Inhibrx, Inc.	-

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临床结果

适应症

分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02641002 (CC-90002-AML-001, Pubmed \| Ann Hematol) 人工标引	临床1期	急性髓性白血病 \| 骨髓增生异常综合征	28	CC-90002	齋鏇範餘衊構獵遞壓選(壓繭遞獵鹽獵鹹廠簾範) = not reached 觸鏇膚簾餘顧繭衊觸鹹 (繭窪鑰餘選製鬱鏇觸構 ) 更多	不佳	2022-01-04
NCT02367196 (ASH2019) 人工标引	临床1期	难治性非霍奇金淋巴瘤 CD20 Positive	28	Rituximab+CC-90002	簾築憲遞範艱膚窪遞衊(積獵鏇窪網襯鑰鏇壓顧) = 3 pts ：1 pt developed dyspnea attributed to an infusion-related reaction at 15 mg/kg Q2W CC-90002 and 2 pts had grade 3 thrombocytopenia requiring platelet transfusion occurring at 30 mg/kg Q2W CC-90002 窪襯鏇簾製鏇構餘顧製 (鹹選願艱積鏇鏇蓋遞願 ) 更多	积极	2019-11-13