Skin Diseases Hospital, China Academy of Medical Science

7月10日，由李氏大药厂控股有限公司（简称“李氏大药厂”或“集团”，股份编号：00950）发起尖锐湿疣“标本兼治”皮肤病研讨会第二期在线成功举办。 本期研讨会特邀上海市皮肤病医院龙福泉教授担任大会主席，宁波市第四人民医院方恒教授、中国医学科学院皮肤病医院蒋娟教授、上海市皮肤病医院彭锐锐教授担任特邀讲者，中国医学科学院皮肤病医院苏晓红教授、上海交通大学医学院附属国家和平妇幼保健院吴丹教授、宁波市第二医院徐香教授担任讨论嘉宾，各位专家共同就尖锐湿疣“标本兼治”相关热点问题进行交流和探讨。 会议主席致辞 会议伊始，大会主席龙福泉教授发表致辞，表示非常荣幸能参与本次研讨会，并对参会的各位专家教授进行了介绍。龙福泉教授教授指出，本次会议的内容异常丰富，涵盖了多个方面的深入讨论。特别感谢了李氏大药厂对这一系列活动的大力支持。 学术交流 01 宁波市第四人民医院方恒教授：尖锐湿疣病例分享 方恒教授分享了一例2岁儿童患者，该患者主诉肛周多发赘生物6月余，曾于当地医院就诊，考虑传染性“软疣”予疣体剪除治疗2-3周，期间肛周其他部位多次复发米粒大小赘生物。龙福泉教授在讨论环节中对病例分享给予了高度评价，他指出，儿童尖锐湿疣的治疗相对复杂且具有挑战性，这不仅因为患者依从性较低，还受到其他多种因素的影响。尤其是在肛内药物的应用方面，治疗难度更是增加了。 02 中国医学科学院皮肤病医院蒋娟教授：银屑病的生物制剂治疗与小分子靶向治疗现状与进展 蒋娟教授分享过程中，向大家介绍了皮肤科常见疾病的最新更新——包括银屑病生物制剂及小分子靶向治疗现状与进展。首先，概述了生物制剂治疗银屑病长期规范化管理，生物制剂的启用时机包括传统的“中重度斑块状银屑病”和“二分法”[1][2]，强调启用前和治疗中需关注评估感染、肿瘤、心功能、IBD等症状[3]。其次，介绍了特殊人群接受生物制剂的治疗的注意事项，涵盖了妊娠妇女、儿童、结核病患者、HBV患者、恶性肿瘤患者、疫苗接种、外科手术相关内容。最后，介绍了疾病修饰前沿进展。龙福泉教授对蒋娟教授的讲座给予了高度评价，认为其内容丰富且深刻，展现了蒋教授在银屑病生物制剂领域的深厚造诣。她的分享不仅覆盖了生物制剂的规范化使用和特殊人群的治疗策略，还深入探讨了针对不同靶点的基础研究及其最新进展。 03 上海市皮肤病医院彭锐锐教授：男性患者中HPV相关疾病——一个被低估的难度（文献学习） 彭锐锐教授分享了最新国际文献，探讨男性HPV感染相关的研究。总结了男性HPV感染的三大特点。特点一：男性HPV感染率高。全球15岁以上男性HPV感染率为31%，高危型HPV感染率为21%。特点二：男性感染HPV大多无症状。《柳叶刀-全球健康》研究所纳入的男性均是无HPV相关症状者，并且还排除了具有HPV感染相关的危险因素人群。特点三：男性最易感染HPV16。在男性中，最常见的高危HPV类型是HPV-16，其感染率显著。尤其在年轻成年人中，25至29岁的群体感染率最高，与女性相比，男性在其整个生命周期中都显示出较高的HPV感染易感性。[4]文献提示，将男性纳入HPV综合防控策略以降低男性HPV感染及相关疾病的发病率和死亡率具有重要意义。在HPV综合防控新理念中，应将“男女性伴同防同治”作为非常重要的一环，倡导男性伴侣也要进行HPV的检查和治疗，从而减少女性反复感染的风险。 综合讨论环节 中国医学科学院皮肤病医院苏晓红教授指出，2岁孩童肛周感染尖锐湿疣的病例在临床上非常少见，此类病例的感染来源需要特别深究。讲者所采用激光+术后人干扰素α2b凝胶的治疗方式是正确的，体现了人干扰素α2b凝胶在治疗尖锐湿疣中的有效性和安全性，并且突出了人干扰素α2b凝胶无刺激的特点。为人干扰素α2b凝胶的儿童用药提供了参考。此外，2岁的孩子不确定没有肛交史，不建议进行肛门指检以及肛门镜。建议对受试者进行 HPV 分型的监测并加上病理的活检，并严密监测患者的传染源。龙福泉教授补充到，临床上有 20-30%的肛周尖锐湿疣感染属于间接性感染，无肛交史。 国家和平妇幼保健院吴丹教授点评，尖锐湿疣用光动力治疗有很大优势，术后用了人干扰素α2b凝胶有效预防了复发，效果非常好。本院在应用人干扰素α2b凝胶上经验丰富，有时候会直接用人干扰素α2b凝胶浸湿纱布，外敷尖锐湿疣疣体，对局部清除作用非常好。彭锐锐专家的分享，证明了男女性伴同防同治的重要性，男性精液中也可以检测到 HPV，这一点非常值得重视，并且男性转阴率低以及感染周期长，应该引起重视。龙福泉教授进一步说明，根据其HPV门诊的观察，男性患者的感染周期相对较长，且恢复周期也较长。这一发现与临床研究相吻合，进一步验证了相关文献资料的科学性和准确性。 宁波市第二医院徐香教授点评，HPV感染相关疾病在男性中确实被忽视了，HPV 感染会有自我清除的过程，但是男性的自我清除率与明显是低的，需要 积极配合尤靖安的使用，同时，要增加男性患者 HPV 疫苗的接种率。在病例分享方面，需要增强病理检查的观念。龙福泉教授强调，HPV疫苗对于男女青少年在13岁之前均需完成接种，这样可以在初次性行为之前提供有效的保护。然而，关于这种保护的具体效果，目前还难以具体评估。 会议主席总结致词 最后，由会议主席龙福泉教授进行总结发言。他衷心感谢会议主办方提供了一次宝贵的学习机会，让大家受益匪浅。他期望未来能够有更多这样有深度、有价值的会议内容，并再次向所有参与会议的教授们表达诚挚的感谢。 参考文献： [1] 中华医学会皮肤性病学分会银屑病专业委员会. 中国银屑病诊疗指南（2023版）[J]. 中华皮肤科杂志，2023, 56(7):573-625. [2] 中华医学会皮肤性病学分会银屑病专业委员会. 银屑病生物制剂达标治疗专家共识[J]. 中华皮肤科杂志,2023,56(3):191-203. [3] 王刚，张学军，等. 中国银屑病生物制剂治疗指南（2021）[J]. 中华皮肤科杂志，2021, 54(12):1033-45. [4] Lancet Glob Health. Global and regional estimates of genital human papillomavirus prevalence among men: a systematic review and meta-analysis 下滑查看更多 会议视频回顾 扫描二维码查看 本文仅供专业人士一起探讨最有价值医学知识及相关科普，非广告用途 撰稿：王烨馨 排版：黄文浩  校稿：王烨馨、赵泽渭 免责声明：本公众号发布或转载企业宣传资讯，仅供读者参考之用，并不构成收购、购买或认购依据，并不构成任何个人化的投资劝诱或建议。因本公布全部或任何部分内容而产生或因倚赖该等内容而引致的任何损失不承担任何责任。 与“李”同行 招商热线 020-39062882

引言 一提到痤疮丙酸杆菌（Cutibacterium acnes, C. acnes），人们习惯于把它跟痤疮相联系。实际上，C. acnes是正常人皮肤表面丰度最高的共生菌，对于维持皮肤屏障功能以及免疫稳态至关重要；我们前期研究还发现，C. acnes在痤疮中的致病特点对于湿疹 (又称特应性皮炎，atopic dermatitis，AD）恰好是保护机制，C. acnes代谢产物丙酸抑制表皮角质形成细胞产生IL-33，还可以作用于神经细胞而抑制瘙痒。因此，深入探索C. acnes的特性及其与皮肤的相互作用具有非常重要的意义。 2024年6月26日，复旦大学附属华山医院李巍教授团队和中国医学科学院皮肤病医院姚煦教授团队以及香港城市大学董立新教授合作在Cell Host & Microbe杂志在线发表了题为Multi-omics Signatures Reveal Genomic and Functional Heterogeneity of Cutibacterium acnes in Normal and Diseased Skin的研究论文，利用从健康皮肤、AD和痤疮患者皮肤分离的C. acnes菌株进行了全基因组测序、转录组测序、代谢组测序以及功能研究，首次从单菌株层面揭示了C. acnes的基因和功能异质性。 该研究从健康人、AD和痤疮患者的面部、肘窝、前臂和足底部位分离培养了1200余株C. acnes菌株并进行了全基因组测序，发现健康皮肤和AD的C. acnes亚群多样性更高，且分别具有优势亚群；痤疮的C. acnes亚群多样性降低，其优势亚群与既往报道的痤疮毒力亚群一致。此外发现个体和皮肤部位是影响C. acnes基因组异质性的主要因素。C. acnes具有开放性泛基因组，能量代谢、氨基酸代谢通路在AD和痤疮来源的C. acnes附属基因组中差异富集。 C. acnes基因组与公共数据库中的C. acnes和表皮葡萄球菌（S. epidermidis）基因组的整合分析发现，脂肪酸合成及代谢基因在C. acnes和S. epidermidis差异富集。C. acnes基因组的可移动遗传元件、毒力因子和耐药基因均明显减少，提示C. acnes基因组更稳定，携带更少的抗性基因。 研究还发现基因组异质性低的个体中，C. acnes水平基因转移事件显著减少，附属基因组中代谢相关基因的水平转移可能有助于C. acnes适应不同的生态位。C. acnes附属基因组与核心基因组相比，正向选择基因数量显著增加。正向选择压力在特定生态位（AD的肘窝和痤疮的面部）显著增高，且具有与部位相适应的代谢基因差异富集。水平基因转移和选择压力共同塑造了不同疾病、不同个体以及不同皮肤部位的基因组特征。 进一步通过C. acnes单菌水平的转录组、代谢组分析，揭示了疾病和皮肤部位对C. acnes基因表达的影响。脂质利用相关基因在AD来源C. acnes转录组中低表达，痤疮患者来源的C. acnes具有更活跃的能量代谢途径，并相对缺乏抗氧化应激相关基因的表达。高皮脂环境培养下的C. acnes具有独特的转录组特征，高皮脂环境增加了C. acnes对角质形成细胞的毒性及促炎效应。此外，AD和痤疮来源的C. acnes代谢组的比较揭示了C. acnes在不同皮肤状态下脂质利用模式的差异；AD来源的C. acnes代谢组中肌肽水平显著增高，并可以缓解AD模型小鼠的皮肤炎症。 综上所述，本研究基于单菌株的全基因组、代谢组和转录组整合分析以及体内外实验，揭示了基因多样性和皮肤生态位在塑造C. acnes种内菌株水平功能差异中的复杂相互作用，有助于理解C. acnes在炎症性皮肤病中的作用，也为将来探索C. acnes的临床应用奠定了基础。 模式图(Credit: Nature Cell Biology) 参考文献 https://doi.org/10.1016/j.chom.2024.06.002 责编|探索君 排版|探索君 文章来源|“BioArt” End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版） 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？ 热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术 热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

关注并星标CPHI制药在线 斑秃是一种炎症性的非瘢痕性脱发形式，常见于头发区域，同时亦可能波及眉毛、睫毛、胡须等面部毛发及指（趾）此病症不仅影响外在形象，更常常导致患者产生焦虑、抑郁等情绪问题，从而显著降低其生活质量。 斑秃，亦称Alopecia Areata，大约在全球2%的人口中都或多或少留下了它的存在印记，其发病并无明显的种族和性别倾向。从面部到全身毛发，任何部位都有可能成为斑秃的侵袭对象。据统计，斑秃位列全球脱发症状发病率的次席，全球患者数量高达1.47亿，其中中国患者数量约为400万。一项覆盖中国六省的调查显示，斑秃在中国的患病率为0.27%，且近18.1%的患者在未成年时期便已被确诊为斑秃。 斑秃的脱发程度因人而异，从局限性的小块脱发，到弥漫性的头皮甚至全身毛发脱落，都可能成为斑秃的表现形式。虽然有一些观点认为斑秃导致的脱发可能是暂时性的，但实际情况却并非如此乐观。据统计，仅有约65%的斑秃患者在五年内能够实现毛发的完全再生。 此外，斑秃亦与其他诸多健康问题之间存在着紧密的联系。比如特应性皮炎、鼻炎、哮喘、自身免疫性甲状腺疾病、白癜风、恶性贫血和糖尿病等，都可能与斑秃的发生发展有所关联 在治疗方面，轻度斑秃通常采取外用激素等局部疗法进行干预；而对于中重度斑秃，则需要更为系统的治疗方案，包括使用激素和免疫抑制剂等药物。然而，这些系统性疗法虽然能够发挥一定的治疗效果，但同样也存在着较为显著的不良反应，因此需要在使用过程中进行密切的监测和评估。 近年来，随着医学研究的不断深入，针对斑秃的治疗手段也在不断更新和完善。其中，JAK抑制剂作为一种新型的口服药物，通过抑制JAK-STAT信号通路，减少炎症反应，为斑秃的治疗提供了新的可能。2023年3月，国内已经批准了JAK1/2抑制剂巴瑞替尼用于治疗成人重度斑秃，这标志着系统性治疗在斑秃领域迈出了重要的一步。 根据《中国斑秃诊疗指南（2019）》的指导，斑秃的治疗核心在于控制病情进展、促进毛发再生、预防或减少复发，从而改善患者的生活质量。尽管目前尚无特效药物能够彻底治愈斑秃，但包括米诺地尔、糖皮质激素以及新兴的JAK抑制剂等在内的治疗手段，都在为斑秃患者带来新的希望和信心。我们期待着在未来的日子里，能够看到更多创新和突破性的治疗方法，为斑秃患者带来更加美好的未来。 一、盐酸吉卡昔替尼片 2024年6月12日，泽璟制药宣告了一项突破性的消息，公司自主研发的盐酸吉卡昔替尼片（原名盐酸杰克替尼片）在重症斑秃治疗的III期临床试验中取得了显著成果，主要疗效终点达到了统计显著性（p<0.0001）。泽璟制药表示，将加速推动该药物在治疗重症斑秃适应症上的上市进程。 这款盐酸吉卡昔替尼片，作为泽璟制药的新型研发成果，是一种创新的JAK和ACVR1双抑制剂类药物，属于1类新药，未来上市后有望满足大量患者的需求，并实现超出预期的销售业绩。 本次试验是一项严谨的多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的三期临床试验，覆盖了包括北京大学人民医院、中国医学科学院皮肤病医院在内的44家医疗机构。共有425例符合要求的重症斑秃患者被随机分配至吉卡昔替尼片50mg Bid组、75mg Bid组或安慰剂组。经过由独立第三方团队非盲统计分析的24周治疗数据表明，盐酸吉卡昔替尼片在主要疗效终点方面显著优于安慰剂组，即治疗24周后，SALT评分≤20分（头发覆盖面积大于80%）的患者比例达到了显著水平（p<0.0001）。 在安全性方面，盐酸吉卡昔替尼片治疗重症斑秃的临床试验表现出了良好的安全性与耐受性。关于此次临床试验的详细数据，将在后续的学术会议上进一步公布。 目前，泽璟制药正持续推进盐酸吉卡昔替尼片治疗重症斑秃三期临床研究的延伸试验。此前，公司已经公布了该药物在二期临床试验中的积极成果，并得到了2021年第30届欧洲皮肤病与性病学会（EADV）大会的认可，入选为口头报告。在二期临床试验中，82例完成24周疗效评价的重症斑秃患者中，不同剂量组的有效率均达到了较高水平，SALT评分也呈现出显著的改善趋势。这一积极结果进一步验证了盐酸吉卡昔替尼片在治疗重症斑秃方面的潜力，为该药物后续的开发上市奠定了基础。 除此之外，还包括一部分未完成24周疗效评价的患者，虽然未完全参与全部试验流程，但他们的参与也为试验提供了宝贵的数据支持，有助于更全面地评估盐酸吉卡昔替尼片在重症斑秃治疗中的疗效和安全性。泽璟制药将继续关注这部分患者的病情变化，并积极利用这些数据进行药物疗效的深入研究和分析。 总体来说，泽璟制药在盐酸吉卡昔替尼片治疗重症斑秃的临床试验中取得了令人瞩目的成果，为重症斑秃患者带来了新的治疗希望公司将继续努力推进该药物的研发进程，以期早日为患者提供安全、有效的治疗选择。 二、“脱发经济”百亿美元蓝海 JAK抑制剂是一种小分子化合物，能够与Janus激酶相互作用并有效地干扰信号级联过程。由于其独特的免疫调节特性，这些抑制剂在近年来被广泛研究并应用于治疗一系列疾病，其中包括真性红细胞增多症、特发性血小板减少症、类风湿性关节炎、克罗恩病、斑秃以及特应性皮炎等骨髓增生异常和炎症相关的病症。 尤其值得一提的是，斑秃治疗药物市场上有着巨大的发展潜力，为此科学家们也在积极寻求更为有效的治疗策略。而在这些探索中，JAK抑制剂因其显著的治疗效果而备受关注。 不过，值得注意的是，尽管JAK抑制剂在治疗斑秃方面显示出巨大潜力，但目前在中国市场上，仅有礼来公司的巴瑞替尼（Baricitinib）以及辉瑞公司的利特昔替尼（Ritlecitinib）这两款JAK抑制剂药物获得了用于治疗斑秃的批准。在此之前，国内尚未有自主研发的针对斑秃的JAK抑制剂药物成功上市，这无疑为未来的研发和市场开拓提供了广阔的空间。 1、巴瑞替尼（已上市） 巴瑞替尼作为国内首个针对斑秃治疗的创新药，在医学领域取得了显著的突破。2023年3月，它成功获得了国内批准，用于治疗成人重度斑秃，成为系统性治疗的重要手段之一。此款药物属于新型的强效JAK1/2抑制剂，同时也有阻断JAK3的功能。基于国内外的临床研究，巴瑞替尼在治疗斑秃时呈现出早期、逐渐及延迟应答等多种作用模式。值得一提的是，对于延迟应答者，在治疗达到36周后，仍可以观察到明显的毛发再生现象。而这种应答模式主要受到病情初始严重程度以及病程持续时间的影响。因此，对于重度斑秃患者来说，尽早采用巴瑞替尼治疗往往能够获得更好的疗效。此外，在欧洲，巴瑞替尼还被批准用于治疗严重耐药型类风湿性关节炎和特应性皮炎。这一决策基于两项重要的随机三期临床试验（BRAVE-AA1和BRAVE-AA2）的结果，这些试验涉及大量脱发达到50%以上的患者。数据表明，在接受巴瑞替尼4mg片剂治疗的患者中，约有40%的个体在治疗36周后实现了头皮毛发再生比例超过80%，而对照组的这一比例仅为6%。虽然巴瑞替尼带来了显著的治疗效果，但患者也需要注意可能出现的副作用，如上呼吸道感染、尿路感染、痤疮以及部分生化指标异常等。 2、利特昔替尼（已上市） 继巴瑞替尼之后，利特昔替尼（Ritlecitinib）作为国内第二个获批用于治疗斑秃的创新药物，为斑秃患者提供了新的治疗选择。2023年10月，这款JAK3/TEC抑制剂在国内正式获批，适用于12岁及以上青少年和成人重度斑秃患者。它不仅成为国内第二种获批的系统性治疗重度斑秃的创新靶向药物，更是目前唯一一种被批准用于青少年重度斑秃治疗的药物。 利特昔替尼是一款新型口服靶向Janus激酶3（JAK3）抑制剂，它能够高效地阻断信号分子和免疫细胞的活性，从而达到治疗斑秃的目的。在之前的ALLEGRO-LT试验中，数据表明，无论是接受每日30mg还是50mg利特昔替尼治疗的患者（不论是否经过为期4周的初期治疗），其头皮毛发覆盖面积超过80%的比例均显著高于安慰剂组，展现了显著的治疗效果。值得一提的是，利特昔替尼的适应症范围广泛，不仅限于成年人，还覆盖了12岁及以上的青少年患者，这为更多年龄段的斑秃患者带来了希望。 3、托法替尼 此款JAK1/3抑制剂在同类药物中率先问世。在欧盟，托法替尼的应用已获批准，涵盖溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎和青少年特发性关节炎的治疗范畴尤为引人关注的是，在银屑病的治疗实践中，托法替尼意外展现出对斑秃的显著疗效。随后的深入研究表明，经过为期8个月的托法替尼治疗，患者实现了毛发的完全再生，且口服治疗的效果显著优于局部用药。 在安全性方面，托法替尼引起的副作用相对较轻，主要包括轻至中度的感染（如常见的上呼吸道感染、尿路感染、带状疱疹、毛囊炎、结膜炎等），以及肝毒性、血小板减少、中性粒细胞减少等症状。多数情况下，这些副作用在停药后均能自行消退。然而，值得注意的是，部分关于类风湿关节炎的研究指出，托法替尼可能会增加严重心血管事件的风险，如心脏病发作、中风、癌症、血栓及因此，托法替尼是否适用于斑秃治疗仍需进一步深入研究和验证。 4、鲁索替尼 鲁索替尼作为一种JAK1/2抑制剂，已在骨髓纤维化、真性红血球增多症及移植物抗宿主反应的治疗中获得批准。然而，在国际医学领域，已有许多病例报告显示鲁索替尼在斑秃治疗中的积极成果。一项开放标签的实验尤其值得关注，结果显示每日两次、连续服用20mg鲁索替尼片剂六个月后，超过半数的患者实现了毛发的完全再生，展现了其在斑秃治疗中的潜在价值。 5、Deuruxolitinib、Brepocitinib与ivarmacitinib Deuruxolitinib是一款针对JAK1和JAK2的口服选择性抑制剂，其化学结构与已获批的鲁索替尼相似，但经过氘代处理。 Brepocitinib则是一种能同时抑制TYK2和JAK1的新型药物。 ivarmacitinib（艾玛昔替尼）作为一种高选择性的JAK1抑制剂，目前正在进行关键的3期临床研究，以期进一步验证其安全性和有效性。这些新型JAK抑制剂为斑秃等疾病的治疗提供了新的可能性，期待未来的研究成果能为患者带来更多福音。 三、展望未来 斑秃的确切发病机制目前尚未完全明确，但主流观点认为，这主要是由于免疫细胞的活跃和炎症细胞因子的释放，导致毛囊受到自身免疫系统的另外，情绪和心理压力也被视为诱发斑秃的重要因素，同时，斑秃不仅影响外在形象，还可能引发患者产生复发性抑郁障碍、抑郁和焦虑症等心理问题，进一步加剧斑秃状况，形成了恶性循环。正因为斑秃的发病机制复杂且尚未彻底探明，当前的治疗方案往往难以取得满意的效果，且病情复发率较高。 随着人们对头发健康的日益关注，“脱发经济”现象逐渐兴起，尤其在医药行业表现得尤为突出，众多企业开始投入资源研发新的治疗脱发的药物。根据弗若斯特沙利文的预测，中国脱发市场的规模有望在2026年扩大到412亿元，年均复合增长率接近12%，显示出巨大的市场潜力和发展空间。  【智药研习社直播预告】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~