Chengdu Biotec Biotechnology Co Ltd.

目前，我国狂犬病疫苗市场以二代Vero细胞基质为主，同时有少量人二倍体细胞狂犬病疫苗（获批企业较少），至于地鼠肾细胞和一代鸡胚细胞基质的狂犬病则在逐渐退出市场。基于此，本文主要统计国内近年有产品批签发（部分太久远的产品未统计在内）及有相关在研产品的企业，汇总梳理了24家布局人用狂犬病疫苗的企业情况。 值得注意的是，此前，药时空曾发文《盘点 | 中国20家流感疫苗企业及管线最新进展》（点击可查看文章），对国内流感疫苗研发企业进行了梳理，对比发现，研发人用狂犬病疫苗与流感疫苗的企业重合度较高，至少有15家企业同时布局了这两类疫苗，这说明：第一，这两类疫苗均有不错的市场规模；第二，这两类疫苗的技术瓶颈大多已被攻破；第三，要想在拥挤的赛道中杀出重围，疫苗企业需要有过硬的本领对该类产品进行迭代更新及技术升级。 以下为这24家企业的详情，供大家参考。如有遗漏，欢迎留言补充。 1、长春生物制品研究所 长春生物制品研究所有限责任公司位于吉林省长春市，是一个赋有悠久历史，集生产、研发、教育、销售为一体的高科技企业，系中国医药集团有限公司旗下中国生物技术股份有限公司的二级子公司。公司始建于1946年，前身为卫生部东北卫生技术总厂（卫生部长春生物制品研究所），历经搬迁、合署、更迭、演变逐步发展起来。公司下属两个子公司及一个杂志社：长春祈健生物制品有限公司和上海捷诺生物科技有限公司。《中国生物制品学杂志》是国内唯一生物制品专业期刊。 公司以生产研发病毒性疫苗、重组蛋白治疗产品、诊断试剂为主要发展方向。其中，疫苗板块产品包括流感病毒裂解疫苗、冻干人用狂犬病疫苗、水痘减毒活疫苗、冻干甲型肝炎减毒活疫苗、双价肾综合征出血热灭活疫苗、森林脑炎灭活疫苗等。其中，公司的冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）长研佳宁®已于2021年底正式获得批签上市，可适用于“四针法”及“五针法”两种免疫程序。 2、艾美疫苗/艾美荣誉 艾美荣誉(宁波) 生物制药有限公司（原宁波荣安生物药业有限公司）系艾美疫苗股份有限公司全资控股的一家生物制药企业，成立于2001年。公司一直从事人用狂犬病疫苗（Vero细胞）的制造及商业化，于2007年9月取得了人用狂犬病疫苗（Vero细胞）的新药申请，并于2008年6月取得了其生产所需的GM证书。 据艾美疫苗2024年半年报显示，公司作为全球第二大狂犬疫苗供货商，加速开发了迭代升级狂犬疫苗系列产品： 无血清迭代狂犬病疫苗已完成III期临床试验现场工作，已完成受试者全程免疫后血清检测，药品注册前置检验结果符合质量标准，即将进入揭盲统计工作，计划提交上市注册申请。截至目前，全球市场上尚未有无血清狂犬病疫苗获批上市。 新型工艺高效价人二倍体狂犬疫苗于2024年上半年已向国家药监局提交临床试验预申请。公司研发的新型工艺高效价人二倍体狂犬病疫苗率先突破了传统上该工艺病毒滴度低，产量小的技术瓶颈，在纯化工艺上进行了优化创新，与国内已上市同类产品相比，在产品质量和安全性方面均得到显著提高，具备了规模产业化的生产能力。 mRNA迭代狂犬病疫苗，经过大量动物试验证明，与传统通过病毒培养方式的狂犬疫苗相比，具有免疫接种针次显著减少、保护性中和抗体产生速度显著加快，综合保护性效果显著增强的特点。 3、华兰疫苗 华兰生物疫苗股份有限公司为华兰生物工程股份有限公司分拆上市子公司，是一家专业从事人用疫苗研发、生产、销售的高新技术企业。目前，公司已取得《药品注册证书》的疫苗有流感病毒裂解疫苗、四价流感病毒裂解疫苗、四价流感病毒裂解疫苗（儿童剂型）、甲型H1N1流感病毒裂解疫苗、ACYW135 群脑膜炎球菌多糖疫苗、重组乙型肝炎疫苗（汉逊酵母）、A群C群脑膜炎球菌多糖疫苗、冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）以及吸附破伤风疫苗。 其中，公司的冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）于2023年2月取得《药品注册证书》，并开展生产及销售工作。2024年上半年，该疫苗批签发4批次。 4、康华生物 成都康华生物制品股份有限公司（股票代码：300841）成立于2004年，主要从事人用疫苗的研发、生产与销售。公司已取得药品注册证书的疫苗有冻干人用狂犬病疫苗（人二倍体细胞）和 ACYW135群脑膜炎球菌多糖疫苗。 公司为国内首家生产并销售人二倍体细胞狂犬病疫苗的疫苗企业，该产品也是公司的核心产品。2024年上半年，公司冻干人用狂犬病疫苗（人二倍体细胞）批签发数量为104.30万支，较上年同期下降60.44%，主要原因系公司生产计划与批签发周期影响所致。值得注意的是，公司还在进行人用狂犬病疫苗（人二倍体细胞）固定化生物反应器培养工艺方面的研究，目前已完成中试工艺开发，预计今年到明年将申报并开展临床试验。 5、成大生物 辽宁成大生物股份有限公司成立于2002年，专注人用疫苗的研发、生产与销售，并于2021年10月28日在上交所科创板上市。公司主要上市产品为人用狂犬病疫苗（Vero细胞）、人用乙脑灭活疫苗（Vero细胞）；主要在研产品包括人用二倍体狂苗、四价/三价流感疫苗、15价HPV疫苗、13价和20价肺炎疫苗、重组带状疱疹疫苗、B群流脑疫苗、多价手足口疫苗、狂犬病单抗等。 在狂犬疫苗研发方面，8月31日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示，成大生物的冻干人用狂犬病疫苗（人二倍体细胞）上市申请获得受理；另外，公司还有一个简易四针法项目——冻干人用狂犬病疫苗（Vero 细胞）简易四剂免疫程序（1-1-1-1），处于Ⅲ期临床试验。目前，公司人用狂犬病疫苗可以采用Zagreb2-1-1和Essen5针注射法两种接种免疫程序。 6、康润生物 江苏康润生物科技有限公司 (曾用名:江苏先声卫科生物制药有限公司)成立于2011年，坐落于江苏省常州市，是一家集研发、生产和销售于一体的疫苗企业。公司坚持以创新为导向，采取自主开发与联合研究相结合的模式，建立了大规模哺乳动物细胞培养、大规模抗原纯化、疫苗检定和质量研究，以及mRNA疫苗开发等多个技术平台。公司现有一款上市疫苗——冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞），在研产品包括四价流感病毒裂解疫苗、多价手足口病疫苗以及多个重组蛋白疫苗、mRNA疫苗等。 7、卓谊生物 长春卓谊生物股份有限公司创立于2005年1月27日，是一家集生物疫苗研发、生产、销售为一体的高新技术企业，其自主研发生产的冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）于2016年12月28日成功通过国家GMP认证，成为省内首家通过二合一检查并获得注册批件和GMP证书的企业。公司生产的冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）在2017年实现了上市销售。 值得注意的是，今年8月，卓谊生物狂犬病疫苗2-1-1免疫程序获批。另外，公司已完成冻干人用狂犬病CpG佐剂疫苗（Vero细胞）的全部工艺开发并取得临床试验批件，准备开展I期临床试验，产品计划采用“1-1-1”三针法免疫程序，有望进一步简化人用狂犬病疫苗的免疫接种流程，缩短接种时间。 8、康泰生物/民海生物 深圳康泰生物制品股份有限公司（300601）成立于1992年，专注人用疫苗的研发、生产和销售。公司在北京、深圳两地设有5大研发产业基地，拥有已上市及获得药品注册批件的产品11种，包括60微克乙肝疫苗、四联疫苗、双载体13价肺炎疫苗、“四针法”人二倍体细胞狂犬病疫苗等独家核心品种，营销及配送网络覆盖中国31个省（自治区、直辖市）。此外，还拥有专利80余项、在研品种30余项，包括五联疫苗、四价流感疫苗、重组RSV疫苗、重组带状疱疹疫苗、20价肺炎球菌多糖结合疫苗、麻腮风减毒活疫苗等，基本覆盖世界主流疫苗品种。 在狂犬疫苗方面，公司的冻干人用狂犬病疫苗（人二倍体细胞）是国内首个获批的“四针法”人二倍体细胞狂犬病疫苗。该疫苗于2024年4月正式上市销售，2024年上半年实现销售收入1.17亿元。目前，该产品已完成国内26个省、自治区、直辖市准入。 9、河南远大生物 河南远大生物制药有限公司位于郑州高新技术产业开发区，由中国远大集团有限责任公司全资控股，是一家从事生物制药，集预防用疫苗制品生产、研发、销售为一体的高新技术企业。2016年，河南远大生物又收购了南京赛威信生物医药有限公司，以此为契机进入了新型疫苗产品的研发领域，目前初步形成以大肠杆菌和酵母重组疫苗平台、规模化发酵平台、蛋白疫苗纯化工艺平台、重组疫苗VLP质量鉴定平台、免疫评价平台为主的疫苗开发核心技术平台。 公司主要产品为人用狂犬病疫苗（地鼠肾细胞），开创了国内无佐剂狂犬病疫苗先河，上市销售十余年来，产品批签发及抽签合格率始终为100%，其产品质量在国家CFDA历次检测中均名列行业前茅。产品销往全国20余省份，其良好的产品品质和优异的售后及配送服务体系获得了各级疾控单位的好评。 10、辽宁依生生物 辽宁依生生物制药有限公司是一家专注于新一代疫苗和治疗传染病和癌症的生物制剂的全球生物制药公司，位于沈阳市沈北新区财落工业园。拥有PIKA疫苗佐剂研发生产平台，开发了包括狂犬病、流感、新冠疫苗等一系列预防性疫苗和治疗性疫苗。产品覆盖中国各城市及东南亚地区，覆盖27家省级疾控中心、2700家县级疾控中心。于纽约时间2023年3月17日，在纽约纳斯达克股票交易所公开上市。 公司自主研发的冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞），是中国首支冻干粉针剂狂犬病疫苗，自2004年诞生之日起已陆续生产超过8000万支，其安全性、有效性已得到市场的充分认可。 11、山东亦度生物 山东亦度生物技术有限公司于2012年6月27日在山东省东营经济技术开发区注册成立，是一家集疫苗研发、生产和销售为一体的生物制药企业。公司致力于推动我国疾病预防事业的发展，形成自己的产业平台。 公司研制的冻干人用狂犬疫苗（Vero细胞），应用生物反应器微载体技术，大规模高密度培养Vero细胞、生产狂犬病毒，该工艺是目前国际主流疫苗生产方式，也是目前公认最具发展前途的一种动物细胞大规模培养技术，兼具悬浮培养和贴壁培养的优点，生产过程实现全封闭、全自动控制、管道化流程，产品质量均一稳定。 12、大连雅立峰生物 复星雅立峰（大连）生物制药有限公司成立于2002年，是专门从事预防性生物制品研发、生产和销售的高新技术企业，同时也是国家科技计划生物专项课题的研究基地。公司隶属于复星医药集团(股票代码:600196-SH，02196-HK)疫苗事业部，是复星集团斥巨资打造的疫苗产业平台。 公司的上市产品为人用狂犬病疫苗（Vero细胞）和流感病毒裂解疫苗。其中，人用狂犬病疫苗（Vero细胞）、冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）分别于2016年9月、2024年3月获国家药监局批准上市。另外，2024年7月6日，公司的冻干人用狂犬病疫苗（人二倍体细胞）临床申请获CDE受理。 13、广州白云山生物 广州白云山生物制品股份有限公司 （曾用名：广州诺诚生物制品股份有限公司）创建于2006年4月，是广药集团广药白云山（香港H股、上海A股上市）旗下生物医药板块高新技术核心企业。是一家集研发、生产和销售为一体的生物制品股份有限公司。 公司产品“冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）”系自主创新、首次应用固定床篮式生物反应器及Disks载体，大规模高密度培养Vero细胞、繁殖狂犬病毒制成，是国内唯一具有4年效期的产品。2011年白云山生物受中国食品药品检定研究院委托承担了狂犬病疫苗国家标准品原液制备任务，生产工艺在国内处于领先地位，产品品质达到国际先进水平。 14、成都生物制品研究所 成都生物制品研究所有限公司成立于1928年，坐落于四川省成都市锦江区，是中国医药集团有限公司所属中国生物技术股份有限公司的全资子公司，国家高新技术企业。公司长期致力于医学微生物学、免疫学和基因工程的研究，研发与生产各类预防和治疗用生物制品、诊断制品、基因重组药物等，为国家扩大免疫规划（EPI）提供安全有效的疫苗，为预防传染性疾病做出了重要贡献。在狂犬疫苗研发方面，成都所的冻干人用狂犬病疫苗（2BS细胞）目前正处于Ⅲ期临床试验阶段。 15、金迪克生物 江苏金迪克生物技术股份有限公司成立于2008年12月，是一家集人用疫苗科研、生产、经营、服务为一体的生物高科技企业，于2021年在上海证券交易所科创板上市。公司已形成四大核心平台技术，产品管线已实现了对流行性感冒、狂犬病、水痘、带状疱疹和肺炎疾病等5种重要传染性疾病预防的覆盖。其中已上市销售的产品1个，为四价流感病毒裂解疫苗。 在狂犬疫苗研发方面，公司的冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）已完成III期临床试验、冻干人用狂犬病疫苗（MRC-5细胞）处于临床前研究阶段。 16、智飞生物 重庆智飞生物制品股份有限公司成立于2002年，是一家集疫苗、生物制品研发、生产、销售、推广、配送及进出口为一体的国际化、全产业链生物高科技企业。公司于2010年9月在深交所挂牌上市，为第一家在创业板上市的民营疫苗企业，旗下五家全资子公司及两家参股公司，其中北京智飞绿竹生物制药有限公司及安徽智飞龙科马生物制药有限公司为高新技术企业。 目前，公司共有13种产品上市在售，1种产品附条件上市，包括预防流脑、宫颈癌、肺炎、轮状病毒、带状疱疹等传染病的疫苗产品，也涵盖提供结核感染诊断、预防、治疗有效解决方案的药品，覆盖人群包括婴幼儿、青少年、成人；自主研发项目共计32项（不含新冠系列项目），其中处于临床试验及申请注册阶段的项目18项。 在狂犬疫苗研发方面，冻干人用狂犬病疫苗（MRC-5细胞）完成临床试验，冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）III期临床试验进行中，冻干人用狂犬病疫苗（ZFB-3细胞）则处于临床前研究，预计2025年获批临床。 17、荣盛生物 上海荣盛生物药业股份有限公司历史可追溯至1988年成立的荣盛试剂厂，一家专注于疫苗和体外诊断试剂研发生产销售的现代生物医药企业，三十多年来一直秉承“质量放心、朋友诚心、员工安心”的三心价值观，成长为我国生物医药领域的长青品牌。公司目前拥有包括已授权以及在申请的专利近50项，除水痘疫苗产品外，公司还拥有免疫及生化诊断试剂近60项产品。 目前，公司有8项疫苗在研项目，分别为细胞工厂工艺水痘减毒活疫苗研制及临床研究、新建年产1,000万人份水痘减毒活疫苗生产线及工艺开发和可比性研究、13岁及以上人群水痘减毒活疫苗、冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）、冻干人用狂犬病疫苗（人二倍体细胞）、水痘-带状疱疹疫苗、四价流感病毒裂解疫苗（MDCK细胞）和16价肺炎球菌多糖结合疫苗等。其中，冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）正在进行III期临床试验，狂犬病疫苗（人二倍体细胞）处于临床前。 18、瑞贝斯药业 广州瑞贝斯药业有限公司成立于2014年12月，位于广州科学城。作为一家以病毒病疫苗研发和生产为主业的人用疫苗生产企业，公司专注于提升、改良传统的疫苗产品质量功效，和新型佐剂、递送系统及新型疫苗的研发。 据公司官网显示，人用狂犬病毒灭活疫苗是集公司疫苗研发、生产各环节自主创新技术于一体的新型灭活疫苗，也是其实施技术成果自主转化的第一个代表性产品。该疫苗的研制创新了优良稳定的生产毒种选育技术、病毒大规模培养技术、灭活工艺、高原性抗原分离与提纯技术和冻干工艺，并已获得了5项发明专利授权，其中包括一项美国发明专利的授权。2018年4月、2020年4月分别获得国家药品监督管理局核准签发的《药物临床试验批件》、《药品生产许可证》。目前，该疫苗正处于Ⅲ期临床阶段。 19、柏奥特克生物 成都柏奥特克生物科技股份有限公司是一家专注于创新型疫苗研发、生产的现代化生物医药企业。柏奥始终坚持以临床价值为导向，自主搭建三大全球疫苗规模化生产技术平台，多维度布局冻干人用狂犬病疫苗（无血清Vero细胞）、水痘疫苗、带状疱疹疫苗、流感疫苗等系列产品的研发，全方位涵盖婴幼儿市场、通用市场、中老年市场，旨在为接种者提供免疫效果更佳、安全性更高的疫苗，为人类健康做出贡献。 据公司官网显示，2022年5月，柏奥“无血清、无动物源性成分添加Vero细胞”平台孵化的首款疫苗产品—冻干人用狂犬病疫苗（无血清Vero细胞）Ⅲ期临床试验现场工作已全部完成，2023年5月取得Ⅲ期临床总结报告并即将申报NDA。不过，目前在CDE官网并未查到相关申报信息。 20、天津津斯特生物 天津津斯特生物技术有限责任公司创立于2012年12月14日，曾用名天津津斯特疫苗有限责任公司。据药物临床试验登记与信息公示平台，天津津斯特有一项“随机、盲法、同类疫苗对照评价冻干人用狂犬病疫苗（无血清Vero细胞）5剂免疫程序的免疫原性和安全性的III期临床试验”正在进行中。 21、百克生物 长春百克生物科技股份公司是一家致力于传染病防治的创新型生物医药企业。自2004年成立以来，主要从事人用疫苗产品的研发、生产与销售业务。凭借多年的技术积累，公司建立了五大核心技术平台，包括病毒规模化培养技术平台、制剂及佐剂技术平台、基因工程技术平台、细菌性疫苗技术平台及mRNA 疫苗技术平台。 百克生物目前已有水痘减毒活疫苗、冻干鼻喷流感减毒活疫苗及带状疱疹减毒活疫苗三种已获批上市的疫苗产品，截至2024年6月30日，公司已有13项在研疫苗和3项在研的用于传染病防控的单克隆抗体，主要包括液体鼻喷流感疫苗、百白破疫苗（三组分）、冻干狂犬疫苗（人二倍体细胞）、狂犬单抗、破伤风单抗等。其中，冻干狂犬疫苗（人二倍体细胞）正在开展 I 期临床试验样品制备。 22、浙江普康生物 浙江普康生物技术股份有限公司成立于1991年，2000年经省政府批准改为股份制公司。公司具有较强的人用疫苗研究、开发等科学领域的支撑体系，是集科研、成果转化、产业化为一体的国家高新技术企业。主要产品是冻干甲型肝炎减毒活疫苗。 据药物临床试验登记与信息公示平台显示，浙江普康生物冻干人用狂犬病疫苗（人二倍体细胞）的Ⅰ、Ⅲ期临床试验正在进行中，登记号分别为CTR20240310和CTR20242601。 23、中逸安科 中逸安科生物技术股份有限公司成立于2001年9月，注册于天津市北辰区，为研发、生产和销售人用疫苗高科技生物技术公司。公司研发生产的流感病毒亚单位疫苗，在国内上市销售。公司目前在研产品多联多价疫苗、结合疫苗、重组疫苗、mRNA疫苗等多种创新疫苗在临床或申请临床。 在狂犬疫苗方面，据公司官网显示，公司的无血清vero细胞狂苗处于临床试验阶段，无血清2倍体狂苗处于临床前研究。不过据CDE官网显示，2023年4月15日，中逸安科/辽宁茂康源生物的冻干人用狂犬病疫苗（人二倍体细胞）的临床申请获受理，但并未查询到进一步进展。 24、科兴生物 科兴控股生物技术有限公司（SINOVAC科兴）是一家总部位于北京的生物高新技术企业，目前在美国纳斯达克全球精选市场（Nasdaq-GS:SVA）上市。公司通过全资子公司科兴控股（香港）有限公司拥有北京科兴生物制品有限公司、北京科兴中维生物技术有限公司、科兴（大连）疫苗技术有限公司等多家企业，在北京海淀、昌平、大兴及辽宁大连拥有四个产业基地，并在海外多国推进生物医药产品研发和产业化合作。 SINOVAC科兴以“为人类消除疾病提供疫苗”为使命，致力于人用疫苗及其相关产品的研究、开发、生产和销售，为疾病预防控制提供服务。公司上市产品主要包括新型冠状病毒灭活疫苗（克尔来福®）、肠道病毒71型灭活疫苗（益尔来福®）、中国第一支甲型肝炎灭活疫苗（孩尔来福®）、三价流感病毒裂解疫苗（安尔来福®）和四价流感病毒裂解疫苗、水痘减毒活疫苗、腮腺炎减毒活疫苗、23价肺炎球菌多糖疫苗、Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗等。 2024年8月28日，北京科兴中维生物技术有限公司的冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）临床申请获CDE受理。 参考资料：各公司官网、官微、财报，国家药品监督管理局药品审评中心，药物临床试验登记与信息公示平台等. 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

2024年2月20日，据国家药品监督管理局药品审评中心显示，上海生物制品研究所有限责任公司自主研发的Ⅰ类新药重组带状疱疹疫苗获得国家药品监督管理局临床试验批准通知书，注册分类1.3类，受理号为CXSL2300818和CXSL2300817；无独有偶，同日，成都柏奥特克生物科技股份有限公司的带状疱疹减毒活疫苗申报临床并获受理，受理号为CXSL2400131。图表1：上海生物制品研究所的重组带状疱疹疫苗获国内临床试验批准通知书图表2：柏奥特克的带状疱疹减毒活疫苗申报临床并获受理据上海生物官微显示，上海所的重组带状疱疹疫苗辅以新型免疫佐剂。另外，临床前研究显示，该疫苗具有较好的免疫原性，可诱导产生高水平抗体反应和细胞免疫反应，且临床前安全性良好。至于柏奥特克，据公司官网显示，公司致力于创新型疫苗研究，拥有“无血清、无动物源性成分添加Vero细胞”、“基因工程传代细胞”、“人二倍体细胞”三大疫苗规模化生产技术平台。公司首款具有自主知识产权的重大创新型疫苗——冻干人用狂犬病疫苗（无血清Vero细胞）为国内独家产品，该产品运用多项新技术突破疫苗生产瓶颈，解决行业卡脖子问题。图表3：柏奥特克在研管线说回带状疱疹，其是由长期潜伏在脊髓后根神经节或颅神经节内的水痘-带状疱疹病毒（VZV）经再激活引起的病毒感染性皮肤病。弗若斯特沙利文预计，到2030年，国内带疱疫苗市场将由2021年的6亿元增至281亿元，全球带疱疫苗市场规模则将增至126亿美元，较2020年增长近400%。图表4：2016-2031E年中国带状疱疹疫苗市场规模（亿元）目前，全球市场上共有3个厂家的带状疱疹疫苗，分别为默沙东的减毒活疫苗、GSK的重组亚单位疫苗以及百克的减毒活疫苗，其中GSK和百克的疫苗已在中国获批上市。另外，据药时空的不完全统计，目前国内带状疱疹疫苗在研企业至少有20家，包括绿竹生物、迈科康生物、嘉晨西海、瑞科生物、康希诺、华诺泰、远大赛威信等。附：国内带状疱疹疫苗临床研究进展（截至20240221，来源：CDE、药物临床试验登记与信息公示平台、公司官网等，药时空整理）参考资料：[1]中国生物上海生物制品研究所自主研发重组带状疱疹疫苗获批临床.上海生物.2024-02-20.[2]国家药品监督管理局药品审评中心、柏奥特克官网等.识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

摘要：1885年，巴斯德发明了狂犬病疫苗，约30年后狂犬病疫苗被引入我国。从20世纪20年代起，我国人用狂犬病疫苗历经了从动物脑组织疫苗到Vero细胞和人二倍体细胞疫苗等发展过程。我国人用狂犬病疫苗的生产工艺不断发展创新，疫苗质量不断提高。至2022年，我国人用狂犬病疫苗的年产量已达2000万人份，跃升成为生产和使用大国。另外，我国狂犬病发病率也降至0.0111/10万。不过，我国离达成2030年消除狂犬病的目标还有一定距离。1简介狂犬病是由狂犬病毒引起的一种急性传染病，人兽都可以感染，又称恐水病、疯狗病等。狂犬病一旦发病，其进展速度很快，病死率几乎为100%，可防不可治，需及时进行规范的暴露后预防处置。该病可以说是人类病死率最高的急性传染病。现全球有100多个国家和地区有狂犬病流行，大部分发生在亚洲和非洲的发展中国家，每年造成约5.9万例死亡，是致死人数最多的动物源性传染病之一。其中，亚洲国家的狂犬病病例数居世界首位，估计年死亡例数达3万例，由于部分亚洲国家狂犬病病例可能存在漏报，实际死亡例数可能更多。我国是狂犬病流行地区。2021年我国共有116个县报告157例狂犬病病例，已经达到了狂犬病控制阶段。本文主要对中国人用狂犬病疫苗发展历程以及相关研究新进展进行了梳理和概括。图1. 2015-2021年中国狂犬病报告病例数及病例分布省份数（来源：Zoonoses）2发展历程20世纪20年代开始，中国人用狂犬病疫苗历经动物脑组织疫苗、加佐剂PHK细胞疫苗、浓缩加佐剂PHK细胞疫苗、浓缩纯化加佐剂PHK细胞疫苗、浓缩纯化无佐剂PHK细胞疫苗、无佐剂Vero细胞浓缩纯化疫苗和无佐剂人二倍体细胞浓缩纯化疫苗等发展历程，生产工艺逐步成熟、稳定。另外，由于mRNA 技术的发展，国内已有机构着手mRNA狂犬病疫苗的研发。图2.人狂犬病疫苗发展历程2.1 动物脑组织狂犬病疫苗中国在1925年前后引进Semple法生产狂犬病疫苗，所用毒种为巴斯德株。所谓Semple法，是1911年由在印度的英国人SEMPLE首创，其将感染狂犬病固定毒羊脑组织研磨成10%组织悬液，加入1%石碳酸，于37 ℃灭活24-40 h，将灭活后悬液加等量生理盐水稀释成5%脑组织悬液，内含0.50%石碳酸，疫苗为完全无感染性活病毒。1931年，北平卫生署猎杀了一只狂犬病犬，袁浚昌从其脑中分离出狂犬病病毒。中央防疫处的齐长庆和李严茂通过兔脑将这种狂犬病病毒从街毒训化为固定毒，当时称之为中国株，后定名为北京株，31代以后用于制造狂犬病疫苗。1933年，中央防疫处生产狂犬病疫苗即改用中国株（即北京株），上海有些药厂用巴斯德株。虽然全国都采用感染狂犬病病毒兔或羊脑组织，研磨成匀浆后以石碳酸灭活Semple法生产，但所用动物种类、石碳酸灭活时间、效价检定标准都未能统一。1950年全国调整了生物制品生产单位，1951年又有了法规草案，人用狂犬病疫苗生产工艺及质量要求全国才有了统一标准。1957年北京生物制品研究所（简称北京所）和武汉生物制品研究所（简称武汉所）对羊脑疫苗及兔脑疫苗作了比较，证实前者比后者保护指数更好。因此，以后生产的疫苗均为羊脑疫苗，其免疫效果据长春生物制品研究所（简称长春所）资料是肯定的。由于全国对犬管理加强，50 年代后期狂犬病病例已很少，全国仅有个别省、自治区有病例报告，年发病例为50-400例。人用狂犬病疫苗生产量亦随之减少。1958-1967年，全国仅武汉所、兰州生物制品研究所（简称兰州所）、长春所3个生物制品研究所生产人用狂犬病疫苗。随后，由于养狗失控，狂犬病病例逐年增加，至19世纪80年代每年报告病例可达万例。疫苗需求量供不应求，上海生物制品研究所（简称上海所）、北京所、成都生物制品研究所（简称成都所）相继恢复生产。1949 年以来，中国Semple疫苗质量不断提高，对预防和降低狂犬病起到了一定作用，但也出现过脑组织引起变态性脑脊髓炎病例，并有免疫失败病例发生的情况。20世纪70年代前，中国的人用狂犬病疫苗有2 种剂型，一种是添加蔗糖、明胶等保护剂制成的冻干制剂，另一种是Semple法生产的含0.50%石碳酸液体制剂。2 种剂型均含有 5%灭活狂犬病病毒羊脑组织，但 Semple 法羊脑组织疫苗不良反应严重，又需要连续注射14针，至20世纪70年代末逐渐被细胞培养的狂犬病疫苗所取代。2.2 原代地鼠肾细胞狂犬病疫苗为解决神经组织（动物脑）狂犬病疫苗接种人体后的神经合并症和效价低问题，中国有关单位于20世纪60年代开始研制原代细胞培养人用狂犬病疫苗。2.2.1 原制加佐剂地鼠肾细胞疫苗1965年，武汉所林放涛等即开始研究用 PHK 细胞培养狂犬病病毒，并成功培育出aG株。经过多次传代和实验，aG株在豚鼠脑和PHK细胞上生长稳定，被确定为疫苗株。其实武汉所早期计划用 aG 株生产减毒活疫苗，但因安全问题，于1972 年改为生产灭活疫苗，并成立狂犬病灭活疫苗研究课题，由卢孝曾任组长。20世纪60年代，长春所褚菊仁、兰州所梁名奕及卫生部药品生物制品检定所（中国药品生物制品检定所前身）俞永新等先后参加协作共同研制，经过15年成功研发出原制加佐剂PHK细胞灭活疫苗。该疫苗于1980年开始生产和应用，年产量已超过100万剂，总体预防效果良好。但存在一些免疫失败案例，原因之一是抗原量偏低，疫苗效价只有1.3 IU/剂，不符合 WHO 标准(≥2.5 IU/剂）。中国狂犬病细胞疫苗取得成功，得到国际同行的高度重视。1984 年林放涛、卢孝曾应邀参加南斯拉夫国际狂犬病疫苗会议并进行相关报告，其还得到了与会代表国际著名狂犬病专家 WIKTOR、SUREAU 和 BEAR 等的高度赞扬。2.2.2 浓缩佐剂地鼠肾细胞疫苗1993年，我国原卫生部决定生产疫苗效价≥2.5 IU/剂的浓缩或纯化佐剂疫苗，替代未经浓缩的佐剂疫苗，以提高疫苗质量。随后各生产单位开始大量生产浓缩佐剂疫苗。但由于未纯化，该类疫苗含有一定杂蛋白，不良反应增强。陈学奎等以豚鼠为实验动物模型，将PHK细胞狂犬病浓缩疫苗成品致敏豚鼠后，以疫苗内不同成份静脉注射，结果证实，PHK细胞成份是引起过敏重要物质，过敏严重程度随制品浓缩倍数增大而增大。2.2.3 浓缩纯化佐剂地鼠肾细胞疫苗由于人用浓缩狂犬疫苗效果不稳定、不良反应大，自2000年10月1日起，我国停止生产人用浓缩狂犬病疫苗，并注销该品种的批准文号。原已投产并合规的浓缩疫苗在2001年9月30日前仍可销售使用，逾期则视为销售假药。因此，国家药监局决定纯化狂犬病疫苗的生产和使用。1998年，辽宁生物技术公司等多家疫苗公司取得纯化佐剂疫苗生产文号。纯化疫苗是在浓缩佐剂疫苗原生产工艺基础上，对病毒收获液先浓缩再纯化。虽然在3或5剂完全免疫后的中和抗体阳转率为100%， 但当时监管部门没有要求生产企业提供免疫后10-14 d GMT 数据，所以对这种疫苗早期抗体应答情况不清。林海祥等通过小鼠实验证实加铝佐剂疫苗免疫后4d和7d中和抗体滴度明显低于不含铝佐剂疫苗免疫后抗体水平。因此，有必要研制无佐剂纯化疫苗。2.2.4 浓缩纯化无佐剂地鼠肾细胞疫苗2000年后，河南普新生物工程有限公司（现改名为“河南远大生物制药有限公司”）率先生产无佐剂人用狂犬病疫苗，试生产时用1批原液分别添加和不添加 AL(OH)3佐剂制备2种疫苗。选取17-67岁的健康志愿者，按5针法程序进行安全性和有效性观察。结果显示，无佐剂纯化狂犬病疫苗组局部不良反应低于佐剂纯化狂犬病疫苗组，且无佐剂苗免疫后具有快速产生中和抗体的优点。同时，参考国际上所有暴露后免疫用疫苗都是不加佐剂的疫苗，因此中检所多次提出并经国家药品监督管理局同意，决定生产无佐剂狂犬病疫苗替代佐剂疫苗。无佐剂狂犬病疫苗生产工艺与加佐剂狂犬病疫苗类似，不同之处在于半成品配制阶段不加Al(OH)3 佐剂。目前 仍有 2 家疫苗企业在国内生产和销售浓缩纯化无佐剂 PHK 细胞狂犬病疫苗，2019-2021年的批签发量分别为 63 万、 105 万、 64 万人份。2.3 Vero细胞狂犬病疫苗Vero细胞被WHO认可并推荐为疫苗生产用细胞基质，其优势在于易传代增殖、可在生物反应器中大规模扩增、能模式化培养和在限定代次内细胞特性保持稳定，受到广大科研工作者和生产人员青睐。中国在开展PHK细胞培养人用狂犬病疫苗升级换代同时，也在紧跟国际前沿，积极开展采用Vero细胞进行狂犬病疫苗的研发和生产。在中国，可在Vero细胞上生产狂犬病疫苗的疫苗株有aG、CTN-1、PV和PM株等。2.3.1 用aG株生产的Vero细胞疫苗20 世纪 90年代前后，李宏玲、曾蓉芳、顾悦翔等曾经用aG株在Vero细胞上传代适应，结果显示aG株在Vero细胞上的病毒滴度可以满足疫苗生产需要。1990 年，上海所曾蓉芳等报告用 aG株在 Vero细胞适应后获得高滴度的RFD株。1997年，曾蓉芳等又报告在生物反应器内用Vero细胞培养 RFD株获得高滴度狂犬病病毒，病毒滴度可达6.0-8.0lgLD50/mL，病毒原液纯化后得到狂犬病疫苗，小量试制工艺基本可行。2014年，吴金妍等报告了这项工作的后续，2003-2005年开展的临床试验结果显示，与对照组相比，试验组不良反应发生率和中和抗体阳转率差异无统计学意义（r>0.05）。这项研究临床结果比较理想，但未见该疫苗后续上市报道。1992年，长春所顾悦翔等报告利用微载体悬浮培养技术在Vero细胞上开展aG株适应工作，但aG株适应较缓慢，没有取得突破性进展。2009年，袁彦宝等获得aG株在Vero细胞的适应株（4aG-V株）。2011年，郭秀侠等报告3aG株在Vero细胞上适应传代成功。经过前后逾30年的技术积累和科研攻关，2021年长春所获得冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）生产批件并开始批签发。2.3.2 用CTN-1株生产的Vero细胞疫苗CTN-1株由中检所建株和保存，CTN-1株传代历史如下：1956 年自山东淄博一名死于狂犬病病人脑组织分离到原始病毒，命名为CTN-S1 株，经小鼠脑内连续传代56次后变为固定毒，命名为CTN-M 株；后经人二倍体细胞 KMB- 17连续传代50次，在Vero细胞上 适应30代即为CTN-1株。1989年，李宏玲等开展了CTN-1株在Vero细胞上适应传代的初步探索。1995年，董关木等证实CTN-1株可在Vero细胞上快速适应，病毒滴度可达7.0 lgLD50/mL以上。后又将CTN-1 56代毒种继续在KMB- 17细胞传代至108代，病毒滴度高达6.5-7.0 lgLD50/mL，原计划用于制备人二倍体细胞狂犬病疫苗，但因病毒培养技术和生产条件不足而未成功。石磊泰等首次对中国狂犬病疫苗生产株 CTN-1进行了全基因组序列测定和比对分析。1998-2001 年，沈阳生物工程公司和沈阳安迪生物高科技公司从中检所获得CTN-1毒种后，开始用CTN-1在Vero细胞培养内进行适应和生产工艺研究。2009年，武汉所把450名健康 志愿者随机分为2组，试验组300人接种CTN-1株生产的冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞），对照组150人接种进口冻干无佐剂人用狂犬病纯化疫苗，采用5针法免疫程序，观察并记录每针次免疫后局部和全身不良反应，采用快速荧光灶抑制试验（rapidfluorescence focus inhibition test, RFFIT）检测血清中和抗体。结果显示，该冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）具有良好的安全性和有效性，目前该疫苗已于2017 年开始批签发。2018 年，大连雅立峰生物制药有限公司对CTN- 1株生产的人用狂犬病疫苗（Vero细胞）进行安全性和有效性评价，后该疫苗也于2017年开始批签发。2023年，华兰生物疫苗股份有限公司用CTN-1株生产的冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）正式获得药品注册证书。此外，2021年1月，江苏金迪克生物技术股份有限公司用CTN-1株生产的冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）完成Ⅲ期临床试验。2022年12月， 广州瑞贝斯药业有限公司用CTN-1株在Vero细胞上培养的冻干人用狂犬病疫苗进入Ⅲ期临床试验。2.3.3 用其他毒株生产的Vero细胞疫苗          2002年，辽宁成大生物技术有限公司引进巴斯德狂犬病病毒PV株和相关生产技术，采用微载体以灌流式培养，连续收获病毒液的生物反应器技术，成功研制无佐剂Vero细胞纯化疫苗。该公司的人用狂犬病疫苗除了在国内使用，还出口到泰国、菲律宾和埃及等“一带一路 ”沿线国家。2022年，山东亦度生物技术有限公司使用PV株在Vero细胞上培养的冻干人用狂犬病疫苗也在国内开始批签发。2017-2018 年，安徽智飞龙科马生物制药有限公司用PM株在Vero细胞上生产的冻干人用狂犬病疫苗获得临床试验批件。2022年5月，成都柏奥特克生物科技股份有限公司用rPV株生产的无血清冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）完成Ⅲ期临床试验现场工作。2023 年8月，上海荣盛生物药业股份有限公司公司用 PM 株在Vero细胞生产的冻干人用狂犬病疫苗完成部分Ⅲ期临床试验。2023年9月，江苏康润生物科技有限公司自主研发的冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）生产注册申请获得国家药品监督管理局批准，取得药品注册批件。该疫苗毒株来源于美国疾病预防控制中心(CDC)，是国际广泛使用的毒株。Vero细胞来源于美国ATCC，为WHO和美国FDA推荐认可的细胞株。其是国内首家采用核酸酶去除Vero细胞DNA，并获得发明专利。三期临床试验研究证明安全有效。2.4 人二倍体细胞狂犬病疫苗2014年，成都康华生物制品股份有限公司创新使用微载体，在生物反应器中规模化生产的二倍体人用狂犬病疫苗在中国获批上市。相对于国外同类产品采用的细胞工厂培养技术，微载体能提高细胞密度和 培养基利用率。生物反应器全自动化控制培养条件及全封闭管路系统，即使不添加抗生素，也能有效控制污染，同时还降低了批间差异，提高了培养规模和效率，更为重要的是，产品质量更稳定、均一、可控。2010年，北京民海生物科技有限公司开始与法国赛诺菲巴斯德公司合作，用PM株和MRC-5细胞生产冻干人用狂犬病疫苗（人二倍体细胞），经过多年本土化研究和实施，该疫苗已于 2023年9月在中国获批上市。2017-2018年，安徽智飞龙科马生物制药有限公司用PM株在MRC-5细胞上生产的冻干人用狂犬病疫苗（人二倍体细胞）获得临床试验批件。2022年10月，成都所用PM株生产的冻干人用狂犬病疫苗（2BS细胞）开始Ⅲ期临床试验。2.5 原代鸡胚细胞狂犬病疫苗2010年以来，深圳卫光生物制品股份有限公司科研人员基于CTN-1株已有成果开展了创新性工作，首先将 CTN-1株在Vero细胞连续10代，收获的毒种在鸡胚上传1代，鸡胚传代收获的毒种再在鸡胚细 胞上进行连续传代。在鸡胚细胞适应性传代过程中，毒株致病性显著下降，传至15代时采用小鼠法检测病毒滴度，动物已无典型狂犬病症状（无动物死亡，无动物出现弓背、耸毛、狂躁不安等症状）。27代后改为乳鼠法及细胞免疫荧光法进行病毒滴度检测。随着在鸡胚细胞上传代次数增加，毒株适应性及稳定性逐步增强，在鸡胚细胞上传至33代时，细胞免疫荧光法检测病毒滴度可达7.0lgLD50/mL 以上，33代毒株定名为CTNCEC25。目前，CTNCEC25 株鸡胚细胞人用狂犬病疫苗正在注册申报中。2017 年，上海青赛生物科技股份有限公司从国外引进Flury株研发鸡胚成纤维细胞人用狂犬病疫苗获得国内临床试验批件，目前 正在开展Ⅲ期临床研究。图3.四种狂犬疫苗对比（来源：中泰证券研究所）3研发新进展3.1 关于佐剂开发高效、低毒、安全、廉价的新型狂犬病疫苗佐剂是目前狂犬病疫苗研究的重要方向之一。皮卡佐剂是一种TLR3激动剂，能够激活有效的抗原提呈细胞，如树突状细胞，从而产生更强大的适应性免疫。Kalimuddin等对健康成人进行的II期开放标签随机研究,进一步证实了加速免疫程序(第0d和第3d双剂注射,第7d单剂注射)下皮卡佐剂狂犬病疫苗的安全性和免疫原性。CV8102是一种TLR7/8/RIGI激动剂RNA佐剂。首次人体试验研究显示,CV8102单独或与狂犬 病疫苗联合接种时，主要引起1级或 2级局部或全身反应 ,无相关严重不良反应发生。25-50mgCV8102与狂犬病疫苗联合接种可显著增强狂犬病疫苗的免疫原性。50mgCV8102剂量下,14名受试者中有2人出现严重但自限性的流感样症状。3.2 关于新型疫苗近年来狂犬病新型基因工程疫苗研究获得长足进步 ,不断涌现出新型疫苗，且相关临床试验也显示出良好的安全性和免疫原性：3.2.1 基于mRNA编码的针对抗原的疫苗2017年在医学权威杂志Lancet上发表了一项研究报告了一种基于鱼精蛋白的mRNA疫苗(CV7201) 在健康成人中的I期临床试验结果。这项首次在健康人群开展的临床研究结果表明，CV7201在使用无针装置免疫时可以诱导产生针对病毒抗原的功能性抗体，但使用带针注射器免疫时不能产生有效的免疫反应。3.2.2 猴腺病毒载体狂犬病候选疫苗ChAdO×2RabG是一种用猴腺病毒作载体的狂犬病候选疫苗，2022年一项首次人体研究旨在评估其在健康成人中的安全性和免疫原性。该研究中ChAdO×2RabG显示出可接受的安全性和耐受性,并具有令人鼓舞的免疫原性，支持进一步的临床评估。3.2.3 新型重组纳米颗粒狂犬病病毒糖蛋白疫苗2021年，印度研究人员研发了一种新型重组纳米颗粒狂犬病病毒糖蛋白疫苗。随机、对照、多中心、III期临床研究中，800名受试者按2：1的比例随机接种疫苗(第0d、3d、7d接种3剂)和对照疫苗(第0d、3d、7d、14d和28d接种5剂)。结果显示，新型3剂重组狂犬病病毒糖蛋白疫苗进行模拟暴露后预防接种，在安全性和免疫原性方面不劣于WHO通过资格预审的5剂疫苗。4结语近年来，人用狂犬病疫苗的研究取得了很大的进展，狂犬病负担较重的国家（尤其是亚洲国家）也推动了狂犬病疫苗的开发。但距离世界卫生组织（WHO）、世界动物卫生组织（OIE）、世界粮农组织（FAO）和全球狂犬病控制联盟（GARC）共同提出的2030年消除犬传人的狂犬病的目标仍有一定差距。而疫苗至今仍是消灭狂犬病最有效的方法。目前，尽管禽胚培养疫苗和细胞培养疫苗，如基于原代地鼠肾细胞、鸡胚细胞、人二倍体细胞和Vero细胞培养的人狂犬病疫苗是临床上使用率最大的狂犬病疫苗类型。但基于新型佐剂和mRNA技术平台的狂犬病疫苗将会是目前最有希望替代传统疫苗的类别。参考资料：[1]石磊泰,俞永新.中国人用狂犬病疫苗的百年发展[J/OL].微生物学免疫学进展,2024,(01):1-8[2024-02-04].http://kns.cnki.net/kcms/detail/62.1120.R.20240116.1738.010.html.[2]随海田,郭星,张倩等.人用狂犬病疫苗及其应用研究进展[J].中国人兽共患病学报,2023,39(12):1158-1164.[3]中华预防医学会狂犬病预防控制工作委员会, 中国医学救援协会动物伤害救治分会. 狂犬病暴露前预防专家共识 [J] . 中华医学杂志, 2023, 103(39) : 3103-3111. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20230411-00583.[4]赵鹭，左静，刘海文. 人用狂犬病疫苗研究进展 [J]. 国际生物制品学杂志, 2022, 45(6): 349-353.  识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。