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100 项与 InnoCare Pharma Ltd. 相关的临床结果
0 项与 InnoCare Pharma Ltd. 相关的专利(医药)
同写意20周年大会:中国医药创新未来之路!“意”同创新,穿越周期,赢取未来。7月中旬,苏州金鸡湖畔,让我们与“新药写意人”一起为中国医药创新“同写意”!
“不出海就出局”,在无数的医药活动会议上,这句话已经成为定海神针一般的妙语箴言。
市场的饱和、价格的掣肘,明确昭示我们需要“出海”——走“出”去,寻找蓝“海”,这二者之间是互为倚靠,缺一不可。对于本土制药行业来说,这个新时代正在加速到来。
有很多数据支撑,2023年可以被看作中国创新药企出海“元年”:国产新药License-out(对外授权)的交易数量持续增长,交易规模不断创新新高;另一方面,“自主出海”的案例也不断涌现。
那么,2024年以后会怎样?一个值得注意的趋势是,今年上半年,已有多款国产新药成功闯关欧美市场,获批上市。而欧美之外,新加坡等创新药的价格洼地,亦受到国内行业的不小关注。包括复宏汉霖、复宏汉霖在内的Biotech,已经在此有所布局。
从“孤帆远航”到 “百舸争流”,本土创新药企正以“集团军”的方式昂首挺胸地驶往全球化“深海”。不过,当出海成为一股潮流,并不意味着这是一条必然成功的道路。
简言之,出海亦考验着药企的综合实力与战略选择。
1
美国“梦”
出海的地域土壤至关重要重要。在自主出海方面,药企要面临中外不同的新药审批机制,适应不同国家和地区的审评申报机制、审评原则、再评价机制等。
在出海地域上,长期以来,生物医药产业发展较为成熟的欧美市场,是中国创新药企业“出海”的首选。
2021年,美国占了全球创新药市场的一半以上(55%),欧洲5国(英法德意及西班牙)占了近1/6(16%),日韩合计占8%,我国只占3%。进军欧美逐渐成为出海初期的主旋律。
体量也跟药价相关联。美国是药价最贵的国家,据BCG分析,以目前全球最畅销的25个药品为例,如果以美国药价为100%的话,欧洲13国的药价在20%上下,其中药价最贵的德国也只有美国的26%。除阿联酋(为美国的26%)和日本(为美国的22%)外,其他国家的药价都低于美国的1/5,如沙特、阿根廷、巴西和澳大利亚的药价分别只有美国的19%、18%、16%和15%。
我国的药价更低,只相当于美国的1/10、欧洲13国的40%~66%。
以2021年以690.12亿美元收入占据全球第三排名的罗氏为例,在中国收入仅36亿美元,占总体4%。而对于阿斯利康——以60亿美元中国市场总收入(2021年)继续稳坐中国处方药市场第一把交椅——中国市场也仅占其总收入的16%。
换言之,走出去,即是五倍甚至十倍的市场。毕竟,单凭国内市场, 很难支撑一家药企到达千亿市值后的持续成长。
创新药在第一上市国的定价决定了在其他国家的价格,美国不但创新药市场规模大而且药价最高,这就是药企出海首选美国的原因之一。
例如,2023年多款国产创新药在欧美获批上市,定价平均高于国内至少十五倍。其中,百济神州的BTK抑制剂泽布替尼在美国的销售额为2.701亿美元,总销售额中,美国市场占比为85%。
追求高定价市场,并不能简而化之地等同于药企为牟一己私利。
一般来说,研发出一个创新药,需要投入10亿美元,要花至少10年的时间。不但投入大,时间长,而且高风险,在每一个成功的背后,至少有9个失败,而且仅仅计算的是进入临床阶段后的失败。在临床试验之前就已经发生的失败,则不计其数。
药企需要通过一个成功的药物,来平摊失败项目的费用。过低的创新药价格,意味着药物没有明确的商业前景,投资就失去了吸引力,这也让出海美国等高地成为必然趋势。
2
梦醒时分
“出海”意味着进入全球竞争,首要问题是技术壁垒。
海外产品竞争肯定不能与国内同日而语,需要具有绝对优势。药物试验数据经FDA等权威机构的严格认证和获批,这是企业“出海”的先决条件。可以说,FDA掌握着美国市场药物上市“生杀大权”。
药物的临床数据,即有效性、安全性、与现有药品相比有无绝对优势等,是FDA在审批时的重要评估点。因此,试图以“价格优势” 的擦边球方式进入美国市场,胜算或许不大。这是由于美国的药品价格体系与药物临床数据,实属两条独立的管理体系。
我国创新药“出海”并非一路坦途,有人成功闯关,亦有人遭遇海外上市失败,甚至遭买方“退货”。
2022年,包括信达生物、和黄医药等在内企业的创新药在海外申请上市时接连遇挫。业内观察人士指出,出海受挫与FDA在2021年提出的Project Optimus计划和Project Diversities指南有很大关系。
前者,要求企业作更多的剂量探索和剂量优化,导致企业需要开展更大规模的试验;Project Diversities指南,则要求药企的临床试验尽可能地纳入更多人种。这些都增加了整个临床研究的时间和经济成本,对于癌症领域的创新药企业和投资人的冲击都很大。
还有更多企业在未进入到海外上市申请前,就遭遇了“退货”。
据不完全统计,被退回的项目中,有诺诚健华已在中国获批并纳入医保的BTK抑制剂奥布替尼,有恒瑞医药本土商业化成功的卡瑞利珠单抗,有艾伯维与加科思合作的在研SHP2抑制剂,有基石药业的PD-1和PD-L1抗体,有凌科药业在研的JAK1抑制剂……
从部分本土药企美国上市申请的遇挫经历来看,对FDA等海外药监部门的法规认知不足,是受阻原因之一,尤其是对国内外审批细节上的差异没有正确的深入理解。
总的来说,美国作为全球最大的药品消费国,具有得天独厚的市场环境优势。一个产品若能通过FDA认证,不仅将迎来后续可观的盈利空间, 也意味着得到了海外其他市场的“绿色通道”(价格和认证速度)。不过,FDA临床试验的难度和高成本也需要认真考虑。
人人垂涎的“香饽饽”并不容易“吃到”。这时,另谋出路也是一种选择。
3
拒绝“灯下黑”的亚太
变化之下, 东南亚正在成为越来越多中国药企“出海”安营扎寨的主要选择。
相较于欧美的严苛,东南亚地区于我们近似“同宗同源”的优势逐渐显现,由于人种差异较小,东南亚国家对于中国新药临床数据认可度更高,这也是中国医药“出海”东南亚的优势之一。
此外,东南亚本土创新药、疫苗研发企业较少,能带来较大市场空间。当地企业如果嫁接中国资金和技术,尤其是在生物药领域,会快速带动当地产业发展,具有系统性投资机会。
在产品价格方面,根据IQVIA 2021年第三季度数据,比较93个肿瘤药的平均价格后得知,东南亚肿瘤药平均价格是中国的2.5倍左右。在此价格基础上,具有研发和成本优势的中国创新药以及生物类似药在保持价格优势的同时,也能有利可图。
从市场用药规模来看,IMS中国医院药品采购数据显示,2020年中国医药市场规模成长到1176亿美元,排名世界第二,10年间复合增速达10.2%。考虑到2021年东南亚市场与中国2010年市场用药结构及市场规模都基本一致,东南亚医药市场有可能重复中国市场成长态势,成为世界医药市场增长的新引擎。
创新药企中出海东南亚的先行者复宏汉霖,早在2019年底,便将其斯鲁利单抗(PD-1单抗)在东盟10国的部分适应证及疗法的独家开发和商业化权利授权给KG Bio,该企业由东南亚规模最大的上市医药公司之一Kalbe Farma同韩国生物技术研发公司Genexine合资组建。
通过该次交易,复宏汉霖获得首付款1000万美元,监管里程碑共计不超过2200万美元,销售里程碑共计不超过6.5亿美元。
2021年,信达生物通过与印度尼西亚生物科技公司ETANA授权合作的方式,将贝伐珠单抗出海至印尼。如今,贝伐珠单抗已经成为印尼第一个引进后大规模本土化生产加商业化的抗体药,ETANA已经实现产品的本地化生产,产能和商业化正在爬坡阶段。
“试水者”越来越多,但并非一路坦途。
中国药企在与当地医药企业竞争的同时,还要对进军东南亚市场的跨国药企发起挑战。据统计,全球前10大制药公司中,有4家将亚太区研发中心设置在新加坡。
此外,东南亚国家对药品监管的法律、法规与国内还是存在一定差异,中国企业“走出去”普遍要经历适应的过程。同时,东南亚各国单一市场并不大,还面临着各国市场开拓、政策准入、产品临床试验等一系列复杂关卡。
对于国产创新药企业而言,将药品授权海外开发仅仅是“出海”的第一步,在全球展开多中心临床试验从而在海外实现上市才是“出海”的关键。
具体来看,从临床试验方案设计到执行都会面临挑战,例如在临床方案设计上,各国对标准治疗方案、入组受试者要求等要求不同,因此适应不同地区的要求难度较大。另外,在临床方案执行上,需要有高效的团队配合落地,建立高效团队也并不容易。
总而言之,东南亚是个机遇与挑战并存的出海目的地,国内药企需要在充分了解各国国情、品种需求,以及监管注册法规的基础上,因地制宜选择合适的出海伙伴。
— 结语 —
如果进一步解释“出海”,可以用“小我、我们、大我”来涵盖。尽管出海的动因、目的地及具体实现方式各有不同,但都是在建立“朋友圈”的过程。
对于中国创新药而言,每一个有相关计划的企业,都在探索更好的方式途径,延长自己的上升曲线。有惊喜亦有风险,重点在于始终在路上。
就像2023年罗振宇的跨年演讲最后曾说的一句话:“我奋斗处,就是故乡。”
参考文献:
[1] 人民资讯《数据眼|中国创新药加速出海!中国成全球医药研发版图新力量》
[2] 证券日报《药企跨境交易笔数 5 年增长 300% 中国创新药国际认可度提升》
[3] 药方舟《从泽布替尼到 Cilta-cel,国产创新药为什么一定要出海》
[4] 八点健闻《中国创新药怎样“出海”?一位海归创业者这样说》
[5] YY 港股圈《2021 财报启示录:百济神州全球化路径,价值几何?》
[6] 人民资讯《打开利润天花板,药企出海寻求突围》
[7] 生物探索《医业观察|美国 FDA:2021 年至今,拒绝批准的 15 款新药》
[8] 健康第一线《百济恒瑞砸百亿来学 CDE 手把手教 难倒药企的出海第一课》
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7月9日,康诺亚发布公告称,其全资附属公司成都康诺亚与Belenos Biosciences订立许可协议,授予Belenos公司在全球(不包括大中华地区)开发、生产及商业化康诺亚候选药物CM512及CM536的独家权利。CM512及CM536均为康诺亚自主开发的双特异性抗体。此次合作总金额最高可达到1.85亿美元。
根据公告内容,在许可协议的条款及条件规限下,Belenos公司获授CM512及CM536在许可地区的研究、开发、注册、生产及商业化的独家许可。作为对价,成都康诺亚将收取1500万美元的首付款和近期付款,而一桥香港(康诺亚全资附属公司)将收取Belenos公司约30.01%的股权。在达成若干开发、监管及商业里程碑后,成都康诺亚亦可收取最多1.7亿美元的额外付款。于CM512及CM536首次商业销售后开始的指定时间段内,成都康诺亚亦有权从Belenos收取销售净额的分层特许权使用费。
Belenos为一家于美国特拉华州新注册成立的公司,主要目的为药物开发及商业化,包括在许可地区开发及商业化CM512及CM536。于许可协议交割后,其将由一桥香港持有30.01%及由隶属于OrbiMed(一家医疗投资公司)的基金持有50.26%。
根据康诺亚官网公布的管线信息,该公司目前研发管线中已经包括了多款处于临床研究阶段的双特异性抗体,比如与诺诚健华合作研发的CD20 x CD3双抗CM355,拟开发治疗淋巴瘤;BCMA x CD3双抗CM366,拟开发治疗复发/难治性多发性骨髓瘤;GPC3 x CD3双抗CM350,拟开发治疗实体瘤。
参考资料:[1]康诺亚-B内幕消息-有关CM512及CM536的独家许可协议.Retrieved July 9,2024, From http://www.cninfo.com.cn/new/disclosure/detail?stockCode=02162&announcementId=1220563815&orgId=9900052638&announcementTime=2024-07-09
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岁月不居,时节如流。2024 年,新药研发稳中求进。在这半年间,各大药企争分夺秒,力求尽早推出具有竞争力的创新药品,从而在市场上占据一席之地。
那么,有哪些值得期待的新药呢?在这里我们基于 Insight 数据库,整理了 2024 上半年各个药企在国内新进入 III 期临床试验阶段(包括 2/3 期临床)的化药小分子新药。这些项目或将成为最接近申报上市的新药,代表着化药领域的最新突破和蓬勃发展。
研发热度不减,抗肿瘤新药仍占大头
作为全球最大的细分赛道,肿瘤领域一直都是各大药企的「兵家必争之地」,今年也是如此。从目前来看,肿瘤领域共有 11 款新产品,其适应症涵盖了肺癌等癌症类型,同时为了避免「同质化」,靶点也更为多样化。在这里我们选取几款具有代表性的新药进行分析。
在肺癌领域,既有拜耳这样的国际药企加入赛道,也有首要控股、加科思等国内药企积极发力。
其中,BAY 2927088 是拜耳开发的酪氨酸激酶抑制剂(TKI),主要针对携带 HER2 激活突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。今年 2 月和 6 月,该药物先后获得 FDA 和 CDE 的「突破性疗法」认定,并于 6 月启动针对这一患者群体的一线治疗 III 期临床试验。
首药控股的 CT-3505 属于国产第三代 ALK 抑制剂。它在靶向 ALK 的同时还靶向 FAK、LTK 和 PTK2B 等关键蛋白,旨在克服单一靶点药物容易产生的耐药性问题。今年 1 月,首药控股启动 CT-3505 在 ALK 阳性 NSCLC 患者中的 III 期临床试验,并在 3 月 25 日完成首例受试者的入组工作。
CTR20240005 试验历史时光轴截图来自:Insight 数据库官网
JAB-3312 是加科思自主研发的高选择性 SHP2 变构抑制剂,也是全球第二个获得 FDA 批准进入临床的同类产品。2020 年 9 月,FDA 授予该新药治疗食道癌(包括食管鳞癌)的孤儿药资格认定。今年 5 月,JAB-3312 与戈来雷塞联合用于晚期非鳞状 NSCLC 患者的临床试验正式启动。
在血液肿瘤方面,Golcadomide 是 BMS 子公司新基医药开发的新型 E3 泛素连接酶 Cereblon 调节剂(CELMoD)分子。该药物针对非霍奇金淋巴瘤(NHL)的特性进行了优化,显著增强其在淋巴器官中的分布。目前,Golcadomide 正在开展针对多种类型 B 细胞淋巴瘤的 III 期临床研究。
此外,BCL2 作为调节细胞凋亡的关键蛋白,在慢性淋巴细胞白血病(CLL)和小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)等血液系统恶性肿瘤中呈现高表达。针对这一靶点,亚盛医药和诺诚健华均进行了战略布局。
亚盛医药的 Lisaftoclax 是首个在国内进入临床阶段、本土研发的 BCL2 抑制剂,它在上半年连续启动了 2 项中国内地 III 期临床试验。目前唯一获批上市的 BCL2 抑制剂是艾伯维的维奈托克(Venetoclax)。
Lisaftoclax 国内 III 期临床试验截图来自:Insight 数据库官网
除肺癌及血液肿瘤外,来凯医药的 AKT 抑制剂 Afuresertib 也在今年 5 月展开了针对局部晚期或转移性 HR+/HER2- 乳腺癌患者的 III 期临床研究。
聚焦内分泌与代谢疾病,六款新药实现突破
在内分泌与代谢领域,靶向新药的开发正日益受到重视。接下来,我们将聚焦于表格中提到的几款新药,来探讨其临床潜力。
首先,糖尿病作为该领域的热门话题,其庞大的患者基数促使多个药企纷纷抢占市场。此次在国内新进入 III 期临床的新药包括诺和诺德的 Cagrilintide 和中国科学院上海药物研究所研发的 LH-1801。
Cagrilintide 是一种基于胰淀素模板的衍生多肽,目前正在进行 2 型糖尿病的 III 期临床研究。除此之外,Cagrilintide 与「减肥神药」司美格鲁肽的组合疗法也在 2023 年进入了 肥胖治疗的 III 期临床研究。
Cagrilintide III 期临床研究截图来自:Insight 数据库官网
其次,痛风领域长期缺乏疗效显著的新药,具备了创新的土壤。URAT1 作为降尿酸的热门靶点,目前全球在研新药达 40 种,其中大多数由国内药企开发。海创药业的 HP501 以及一品红和美国 Arthrosi 公司合作研发 AR 882 都是靶向 URAT1 的创新药物,前者于今年 3 月正式启动治疗原发性痛风伴高尿酸血症的 Ⅱ/Ⅲ 期临床试验,后者则在 4 月展开适应症为痛风的 Ⅱ/Ⅲ 期临床研究。
最后,恒瑞医药自主研发的 HRS9531 和 SHR-6508 也备受关注。HRS9531 是靶向 GIPR 和 GLP1R 的双重受体激动剂,通过增加胰岛素分泌、抑制食欲和促进体重减轻来治疗肥胖。SHR-6508 则是用于治疗继发性甲状旁腺功能亢进症的新分子药物,尽管其具体靶点尚未公开,但其创新的作用机制有望为这一疾病提供新的治疗选择。
打破桎梏,心血管疾病治疗又添「新将」
心血管疾病涉及心脏和血管的多种病理生理机制,每种机制都可能对治疗效果产生重大影响。此外,临床试验设计的严格要求、庞大的样本量需求以及长期的随访观察,都增加了新药研发的复杂性。因此,针对这一领域的新药,我们将对其中两款展开评述。
脂蛋白(a) [Lp(a)] 是心血管疾病的要遗传因素,而 LPA 基因负责编码构建 Lp(a) 的载脂蛋白(a)。Lepodisiran 是基于小干扰 RNA(siRNA)技术设计的药物,其原理是通过阻断或「沉默」LPA 基因,降解编码载脂蛋白(a) 的信使 RNA (mRNA),从而抑制 LPA 基因的翻译,降低血液中 Lp(a) 的水平。
目前尚无针对 Lp(a) 的药物获得监管部门的批准,Lepodisiran 的研发填补了这一空白。今年 3 月,在 Lp(a) 水平升高且确诊为动脉粥样硬化性心血管疾病或具有首次心血管事件高风险的成年人中进行的 III 期临床研究正式启动,旨在评估 Lepodisiran 对主要不良心血管事件的影响。
Lepodisiran 最初由 Dicerna 制药公司研发。2018 年,礼来公司与 Dicerna 达成战略合作协议,共同开发多种 siRNA 疗法,其中 Lepodisiran 是这一合作中的第二条管线产品。
Lepodisiran 医药交易截图来自:Insight 数据库官网
CYP11B2 是负责编码醛固酮合成酶的基因,参与了醛固酮的合成过程。Baxdrostat 作为醛固酮合成酶抑制剂(ASI),通过靶向 CYP11B2 以用于高血压和慢性肾病的治疗。今年 2 月和 3 月,Baxdrostat 针对这两项适应症的 III 期临床研究分别正式启动。
Baxdrostat 针对高血压和慢性肾病的 III 期临床研究截图来自:Insight 数据库官网
据悉,Baxdrostat 最初由罗氏着手开发。2019 年 CinCor 收购该药物并接管其全部开发、制造和商业化工作。2023 年阿斯利康又通过收购该药物来加强其心肾疾病治疗产品线。
呼吸系统、皮肤及眼科新药,同样不容错过
呼吸系统、皮肤及眼科领域的新药竞争同样相当激烈。从研发机构和靶点出发,以下几款新药值得关注。
在呼吸系统领域,阿斯利康的沙丁胺醇与布地奈德组合药物(PT027)是靶向 ADRB1、ADRB2、ADRB3 和 GR 的复方药物。作为首款且唯一经 FDA 批准的哮喘抗炎缓解药,它在国内已进入治疗哮喘的 III 期临床研究,有望为我国患者带来生存获益。
Camlipixant 是一种选择性口服 P2X3 受体拮抗剂,通过靶向 P2RX2 和 P2RX3 用于治疗慢性咳嗽。其作用机制是抑制嘌呤能受体,从而减少咳嗽反射的频率和强度。对于那些受到顽固性咳嗽困扰的患者来说,Camlipixant 提供了全新的治疗选择。
Camlipixant 最初由 BELLUS Health 开发。2023 年 4 月,GSK 以 20 亿美元收购了 BELLUS Health,将 Camlipixant 纳入其产品管线。
在皮肤和眼科这两个小众赛道,靶向新药也在不断涌现。芦可替尼乳膏通过抑制 JAK1 和 JAK2 的活性,阻断 JAK-STAT 信号通路,用于治疗非节段型白癜风和特应性皮炎。
Incyte Corporation 是芦可替尼乳膏的开发者。2022 年 12 月,康哲药业与 Incyte 达成协议,负责芦可替尼乳膏在中国市场的开发、注册和商业化推广。
此外,AR 在调节皮脂腺功能和维护皮肤健康方面也发挥着重要作用。三生制药与 Cosmo 合作开发的克拉考特通过抑制 AR,减少皮脂腺的活性,降低皮脂分泌,从而防止毛囊堵塞和炎症反应,有效控制痤疮的发展。
眼科疾病方面,莱恩医药研发的洛索洛芬通过抑制 COX,减少前列腺素生成,有效缓解眼部术后炎症和疼痛。维眸生物的 VNV001 靶向整合素 ITGAL 和 ITGB2,减少炎症细胞在眼表面的积聚,减轻干眼症症状。博瑞制药的阿托品作为 CHRM 激动剂,通过调节眼球生长和发育,延缓近视进展。
其他
此外,上半年新进入 III 期临床的化药小分子新药还涉及精神障碍、镇静止痛和感染性疾病等多个领域,参与研发的企业包括吉贝尔药业、Zevra Therapeutics、立品药业和恩华药业等。
封面来源:站酷海洛 Plus
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