南方医院

FRIDAY, Dec. 13, 2024 -- For patients with chronic hepatitis B virus (HBV) infection with virologic suppression with nucleoside or nucleotide analog (NA) therapy, xalnesiran plus an immunomodulator results in a substantial percentage of patients with hepatitis B surface antigen (HBsAg) loss, according to a study published in the Dec. 5 issue of the New England Journal of Medicine . Jinlin Hou, M.D., from Nanfang Hospital in Guangzhou, China, and colleagues conducted a phase 2 multicenter, randomized, controlled trial involving adult patients with chronic HBV infection with virologic suppression with NA therapy to examine 48 weeks of treatment with xalnesiran 100 mg (group 1; 30 patients), xalnesiran 200 mg (group 2; 30 patients), xalnesiran 200 mg + ruzotolimod (group 3; 34 patients), xalnesiran 200 mg + pegylated interferon alfa-2a 180 µg (group 4; 30 patients), or NA alone (group 5; 35 patients). The primary efficacy end point was HBsAg loss at 24 weeks after the end of treatment. The researchers found that a primary end point event occurred in 7, 3, 12, 23, and 0 percent of patients in groups 1, 2, 3, 4, and 5, respectively. At 24 weeks after the end of treatment, HBsAg seroconversion occurred in 3, 0, 3, 20, and 0 percent of participants, respectively. Only participants with a screening HBsAg level below 1,000 IU/mL had HBsAg loss with or without seroconversion. "Despite the high percentages of participants with HBsAg loss that were observed in the immunomodulatory-therapy groups at the end of treatment, erosion of this response was observed during the follow-up period," the authors write. The study was funded by F. Hoffmann-La Roche, which is developing xalnesiran.

扫码报名2024肝病新药联盟年会暨减重新药论坛！ 2024年12月4日，药时代报道了GSK在研治疗性乙肝疫苗GSK3528869，终止二期临床。文中指出，GSK3528869的临床目标是“功能性治愈”，即（即乙型肝炎表面抗原HBsAg转阴，伴或不伴有乙型肝炎表面抗体HBsAb出现）。虽然GSK未能如愿，但另一家研究团队却在第二天带来了好消息。 2024年12月5日，一项关于乙肝治愈的突破性研究成果在国际权威期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发布，南方医科大学南方医院感染内科（广东省肝脏疾病研究所）的侯金林教授携手国内外顶尖团队，首次引入了靶向HBV RNA的小核酸药物和免疫激活药物的治疗策略，使得乙肝治愈率首次突破30%大关。其中，对于HBsAg水平＜1000 IU/ml的患者，治疗后乙肝治愈率可高达47%。 图片来源：NEJM NEJM杂志编辑部专门邀请国际著名肝病专家Harry L.A. Janssen和免疫学家Milan J. Sonneveld撰写社论，“该研究结果预示了联合疗法治疗HBV感染新时代的到来，同时也提出了如何评估治疗应答率、如何平衡应答率与临床获益及风险等相关待解决的问题”。 中国是乙肝大国，据《柳叶刀》子刊The Lancet Regional Health Western Pacific的一项研究表明，中国乙肝患者约7500万，占全世界30%，每年乙肝相关的医疗支出达到了2000亿元。 虽然现行的抗HBV药物核苷（酸）类似物（NAS）和聚乙醇干扰素（Peg-IFN-α）在在一定程度上控制了乙肝病情，但长期治疗后，能够实现功能治愈的患者比例仍不足10%。 寻找新型乙肝治疗药物或联用组合，是当前亟待解决的问题。为此，侯金林教授团队首次创新性地采用综合平台设计研究策略，同步集成了对多个新靶点抗乙肝病毒药物及其联合用药效果的全面评价。在一项名为Piranga的二期临床研究中，该团队纳入慢性HBV感染者159例，并其随机进入5个治疗组： （1）100 mg xalnesiran组； （2）200 mg xalnesiran组； （3）200 mg xalnesiran+ruzotolimod组； （4）200 mg xalnesiran+聚乙二醇干扰素α组； （5）核苷（酸）类似物组。Xalnesiran是由罗氏和Dicerna Pharmaceuticals（2021年，已被诺和诺德收购）合作开发siRNA乙肝治疗药物。该药物靶向HBV基因组HBsAg编码区，通过GalNAc修饰的双链RNA干扰疗法来抑制病毒复制。而ruzotolimod同样是由罗氏开发一种在肝脏中选择性激活Toll样受体7激动剂，目前这两种药物均处于临床II期阶段。 结果显示，仅在入组时HBsAg水平＜1000 IU/ml的患者中，观察到HBsAg阴转或HBsAg血清学转换。其中，治疗结束后24周200 mg xalnesiran+聚乙二醇干扰素α组患者达到HBsAg阴转的比例最高，为23%。 长期治疗结果显示，治疗后、治疗结束后24周和48周时，200 mgxalnesiran+聚乙二醇干扰素α治疗组HBsAg血清学转换的比例，均显著高于其他组。 安全性方面，xalnesiran组和核苷（酸）类似物组分别有97%和77%患者报告了不良事件，主要为丙氨酸氨基转移酶水平升高、天冬氨酸转氨酶水平升高、上呼吸道感染和注射部位反应等，多为轻度反应，3级或4级不良反应事件较少发生，整体安全可控。 总而言之，30%的乙肝治愈率具有里程碑意义，也初步证实了靶向HBV RNA的小核酸药物和免疫调节剂联用方案的可及性。 核苷（酸）类似物是治疗慢性HBV感染的主要方式，但患者需要长期治疗，且由于其并不能影响病毒复制周期的其他步骤，因此无法消除病毒抗原（包括HBsAg），所以几乎无法达到临床治愈的目的，结合不同药物和靶点的协同作用，以抑制病毒和免疫控制，是目前主流的研发方向。 除了较为热门的NAs药物和干扰素联用的治疗方案，随着RNA干扰、反义寡核苷酸、衣壳抑制剂和HBsAg抑制剂等新靶点/机制药物不断涌现，乙肝治疗呈现出多元化研究趋势。 在今年的AASLD大会上，就涌现了众多联用组合。如siRNA+治疗性疫苗+干扰素α；TLR-8激动剂+PD-1抑制剂±siRNA；siRNA+治疗性疫苗+核苷±PD-1抑制剂…… 然而，何时联合、不同药物如何序贯治疗、治疗的持续时间、个体化治疗等尚需进一步研究。 为此，肝病新药联盟携手多家优秀单位，将于2024年12月13日～14日在上海共同举办2024肝病新药联盟年会暨减重新药论坛。以“把握时代机遇，攻克肝病顽疾”为主题，共同探讨肝病治疗新未来。 ·注册报名· - 也可点击文末“阅读原文”，直通报名 - 参考资料： 1.GSK终止乙肝疫苗二期临床（药时代） 2.重大突破！南方医院乙肝治愈研究成果登医学顶级期刊《新英格兰医学杂志》（广东省肝脏疾病研究所） 3.23%乙肝患者达到临床治愈！NEJM：侯金林领衔新疗法，探索停药后持续“清除”病毒（医学新视点） 4.【新药进展】全球乙肝新药进展(更新至2024年10月，含AASLD2024新药进展，独家整理)（雨露肝霖） 5.其他公开资料 版权声明/免责声明 本文为汇编文章。 本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。 文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。 如有任何问题，请与我们联系。 衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn 会务咨询：郭先生 电话：15026977285 微信：15026977285 邮箱：yijie.guo@drugtimes.cn 商务合作：韦女士 电话：17811892253 微信：weina2253 邮箱：weina@drugtimes.cn 点击这里，报名参加行业盛会！

*仅供医学专业人士阅读参考人体内形形色色的因素，总能在影响免疫治疗上给奇点糕“来点新花样”，从各种意想不到的角度、用各种难以设想的机制给抗癌下绊子，但每次有最新研究揭示下一个犯罪嫌疑人时，奇点糕还是会狠狠惊讶一下：啊？怎么是你？你也干了？比如最近，南方医科大学南方医院梁莉、王志章团队在Cancer Communications期刊发表的研究成果[1]，揭示的阻碍肠癌免疫治疗“黑手”就让人挺意外：由脑垂体分泌、主要作用于甲状腺的促甲状腺激素（TSH）及其受体TSHR，竟然会在“遥远”的结直肠癌（CRC）中现身，介导CD8+T细胞耗竭和免疫逃逸，这也太防不胜防了吧？其实，这是癌细胞和髓系来源免疫抑制细胞（MDSCs）联手策划的阴谋：MDSCs学来了分泌TSH的本领，是微环境内TSH的主要来源，而CRC细胞会生成更多TSHR，并通过外泌体释放给CD8+T细胞，TSH与TSHR结合后会激活cAMP-PKA-CREB信号通路，抑制CD8+T细胞的效应分化，并上调PD-1、TIM-3等免疫检查点分子表达，导致免疫逃逸。论文首页截图既往的不少研究都发现，TSH/TSHR可能不是什么安分的主儿，从甲状腺本身的恶性肿瘤到皮肤黑色素瘤，再到人体内部的肝癌、卵巢癌等实体肿瘤中都能检出TSHR的表达[2-4]，但还真没有谁想到把TSH/TSHR和CD8+T细胞主导的抗癌免疫联系起来。南方医院团队的此次研究，首先是想看看CRC中有没有TSH/TSHR的存在，然后再分析它们的影响。对CRC患者肿瘤组织样本和配对周边正常组织的分析显示，CRC细胞及肿瘤间质细胞的TSHR表达水平显著升高，且TSHR表达还与患者TNM分期、淋巴结转移/远处转移以及微卫星稳定（MSS）均有相关性，怎么看都像是参与了癌症进展；但初步分析同时显示，浸润到CRC中的CD8+T细胞也存在TSHR高表达，怎么个事儿？研究者们在小鼠实验中重复验证了初步分析，并发现高表达TSHR的CD8+T细胞基本也同时高表达PD-1和TIM-3两种经典耗竭标志物，那就得看看TSH/TSHR会不会直接影响CD8+T细胞耗竭了，敲除耗竭CD8+T细胞tshr后的效果就很直接：TSHR少了，PD-1和TIM-3也同步减少了，而TNFα、IFNγ等与抗肿瘤免疫效应有关的细胞因子多起来了。TSH/TSHR会参与促CD8+T细胞耗竭至少到这里，TSH/TSHR促CD8+T细胞耗竭的“罪名”已经落实了，随后研究者们又对比了几个TSH/TSHR关键下游信号通路的磷酸化状态，确定被激活的主要是cAMP-PKA-CREB信号通路，其中最下游的CREB可直接结合到PD-1和TIM-3编码基因启动子部位，介导它们的转录水平上调，但TSH/TSHR信号不会影响CD8+T细胞的募集。同时研究者们还发现，敲除tshr或直接用TSH处理，对CRC细胞并不会产生什么影响，只有CD8+T细胞同在时，处理才会抑制/促进肿瘤生长。但癌细胞和CD8+T细胞都有TSHR高表达，为啥只有CD8+T细胞直接受影响呢？研究者们抓到了一条线索：敲除CRC细胞的tshr后，CD8+T细胞的TSHR水平也同步下降，说明TSHR的源头并不是CD8+T细胞。接下来，研究者们又在CRC细胞培养上清液中发现了TSHR，这是提示TSHR可能经由外泌体，从CRC细胞向CD8+T细胞传递的明显信号，荧光染色实验也证实了这一点；但在培养上清液中并没有TSH，于是研究者们把矛头转向了肿瘤间质细胞，最终确定MDSCs是TSH的主要来源，这也符合它们一贯不干好事、专门免疫抑制的典型功能。MDSCs是TSH的主要来源，与癌细胞合谋通过TSH/TSHR信号抑制免疫应答总而言之，本次研究揭示的TSH/TSHR信号抑制肠癌免疫应答，实在是一个非常新奇的角度，毕竟甲状腺和结直肠实在有点遥远，但至少TSHR水平有可能成为指导肠癌治疗的Biomarker，研究者们也证实敲除tshr可增敏PD-1抑制剂治疗，说明以TSH/TSHR作为切入点的治疗策略或许也是可行的，具体怎么做就有待后续研究多多努力啦。------奇点糕近期推出了《2024ASCO年会深度盘点》课程，为大家系统盘点了2024ASCO年会上实体瘤领域的重磅进展，让您在100分钟内迅速深入把握前沿。长按识别下图中的二维码即可购买，购买后您可以在「奇点网小程序」收听，或下载奇点网「医学奇点」苹果客户端收听。如果遇到任何技术问题，大家可以戳我们下图中的客服小伙伴来解决~~参考文献：[1]Zeng S, Hu H, Li Z, et al. Local TSH/TSHR signaling promotes CD8+ T cell exhaustion and immune evasion in colorectal carcinoma[J]. Cancer Communications, 2024.[2]Ellerhorst J A, Sendi-Naderi A, Johnson M K, et al. Human melanoma cells express functional receptors for thyroid-stimulating hormone[J]. Endocrine-Related Cancer, 2006, 13(4): 1269-1277.[3]Song Y S, Kim M J, Sun H J, et al. Aberrant thyroid-stimulating hormone receptor signaling increases VEGF-A and CXCL8 secretion of thyroid cancer cells, contributing to angiogenesis and tumor growth[J]. Clinical Cancer Research, 2019, 25(1): 414-425.[4]Chu Y D, Yeh C T. The molecular function and clinical role of thyroid stimulating hormone receptor in cancer cells[J]. Cells, 2020, 9(7): 1730.本文作者丨谭硕