Nanfang Hospital

*仅供医学专业人士阅读参考人体内形形色色的因素，总能在影响免疫治疗上给奇点糕“来点新花样”，从各种意想不到的角度、用各种难以设想的机制给抗癌下绊子，但每次有最新研究揭示下一个犯罪嫌疑人时，奇点糕还是会狠狠惊讶一下：啊？怎么是你？你也干了？比如最近，南方医科大学南方医院梁莉、王志章团队在Cancer Communications期刊发表的研究成果[1]，揭示的阻碍肠癌免疫治疗“黑手”就让人挺意外：由脑垂体分泌、主要作用于甲状腺的促甲状腺激素（TSH）及其受体TSHR，竟然会在“遥远”的结直肠癌（CRC）中现身，介导CD8+T细胞耗竭和免疫逃逸，这也太防不胜防了吧？其实，这是癌细胞和髓系来源免疫抑制细胞（MDSCs）联手策划的阴谋：MDSCs学来了分泌TSH的本领，是微环境内TSH的主要来源，而CRC细胞会生成更多TSHR，并通过外泌体释放给CD8+T细胞，TSH与TSHR结合后会激活cAMP-PKA-CREB信号通路，抑制CD8+T细胞的效应分化，并上调PD-1、TIM-3等免疫检查点分子表达，导致免疫逃逸。论文首页截图既往的不少研究都发现，TSH/TSHR可能不是什么安分的主儿，从甲状腺本身的恶性肿瘤到皮肤黑色素瘤，再到人体内部的肝癌、卵巢癌等实体肿瘤中都能检出TSHR的表达[2-4]，但还真没有谁想到把TSH/TSHR和CD8+T细胞主导的抗癌免疫联系起来。南方医院团队的此次研究，首先是想看看CRC中有没有TSH/TSHR的存在，然后再分析它们的影响。对CRC患者肿瘤组织样本和配对周边正常组织的分析显示，CRC细胞及肿瘤间质细胞的TSHR表达水平显著升高，且TSHR表达还与患者TNM分期、淋巴结转移/远处转移以及微卫星稳定（MSS）均有相关性，怎么看都像是参与了癌症进展；但初步分析同时显示，浸润到CRC中的CD8+T细胞也存在TSHR高表达，怎么个事儿？研究者们在小鼠实验中重复验证了初步分析，并发现高表达TSHR的CD8+T细胞基本也同时高表达PD-1和TIM-3两种经典耗竭标志物，那就得看看TSH/TSHR会不会直接影响CD8+T细胞耗竭了，敲除耗竭CD8+T细胞tshr后的效果就很直接：TSHR少了，PD-1和TIM-3也同步减少了，而TNFα、IFNγ等与抗肿瘤免疫效应有关的细胞因子多起来了。TSH/TSHR会参与促CD8+T细胞耗竭至少到这里，TSH/TSHR促CD8+T细胞耗竭的“罪名”已经落实了，随后研究者们又对比了几个TSH/TSHR关键下游信号通路的磷酸化状态，确定被激活的主要是cAMP-PKA-CREB信号通路，其中最下游的CREB可直接结合到PD-1和TIM-3编码基因启动子部位，介导它们的转录水平上调，但TSH/TSHR信号不会影响CD8+T细胞的募集。同时研究者们还发现，敲除tshr或直接用TSH处理，对CRC细胞并不会产生什么影响，只有CD8+T细胞同在时，处理才会抑制/促进肿瘤生长。但癌细胞和CD8+T细胞都有TSHR高表达，为啥只有CD8+T细胞直接受影响呢？研究者们抓到了一条线索：敲除CRC细胞的tshr后，CD8+T细胞的TSHR水平也同步下降，说明TSHR的源头并不是CD8+T细胞。接下来，研究者们又在CRC细胞培养上清液中发现了TSHR，这是提示TSHR可能经由外泌体，从CRC细胞向CD8+T细胞传递的明显信号，荧光染色实验也证实了这一点；但在培养上清液中并没有TSH，于是研究者们把矛头转向了肿瘤间质细胞，最终确定MDSCs是TSH的主要来源，这也符合它们一贯不干好事、专门免疫抑制的典型功能。MDSCs是TSH的主要来源，与癌细胞合谋通过TSH/TSHR信号抑制免疫应答总而言之，本次研究揭示的TSH/TSHR信号抑制肠癌免疫应答，实在是一个非常新奇的角度，毕竟甲状腺和结直肠实在有点遥远，但至少TSHR水平有可能成为指导肠癌治疗的Biomarker，研究者们也证实敲除tshr可增敏PD-1抑制剂治疗，说明以TSH/TSHR作为切入点的治疗策略或许也是可行的，具体怎么做就有待后续研究多多努力啦。------奇点糕近期推出了《2024ASCO年会深度盘点》课程，为大家系统盘点了2024ASCO年会上实体瘤领域的重磅进展，让您在100分钟内迅速深入把握前沿。长按识别下图中的二维码即可购买，购买后您可以在「奇点网小程序」收听，或下载奇点网「医学奇点」苹果客户端收听。如果遇到任何技术问题，大家可以戳我们下图中的客服小伙伴来解决~~参考文献：[1]Zeng S, Hu H, Li Z, et al. Local TSH/TSHR signaling promotes CD8+ T cell exhaustion and immune evasion in colorectal carcinoma[J]. Cancer Communications, 2024.[2]Ellerhorst J A, Sendi-Naderi A, Johnson M K, et al. Human melanoma cells express functional receptors for thyroid-stimulating hormone[J]. Endocrine-Related Cancer, 2006, 13(4): 1269-1277.[3]Song Y S, Kim M J, Sun H J, et al. Aberrant thyroid-stimulating hormone receptor signaling increases VEGF-A and CXCL8 secretion of thyroid cancer cells, contributing to angiogenesis and tumor growth[J]. Clinical Cancer Research, 2019, 25(1): 414-425.[4]Chu Y D, Yeh C T. The molecular function and clinical role of thyroid stimulating hormone receptor in cancer cells[J]. Cells, 2020, 9(7): 1730.本文作者丨谭硕

OTC2024类器官前沿应用与3D细胞培养论坛圆满落幕，点击图片可查看会后报告，咨询OTC2025类器官论坛请联系：王晨 180 1628 8769 来源:澳银资本 近年来，在科技、政策、市场的共同推动下，我国干细胞治疗产业如春笋般蓬勃发展，展现出巨大的产业潜力和发展前景，是最具有转化前景的研究领域之一，据估测到2030年规模将达到314.1亿美元左右！ 虽然目前干细胞的应用还面临着生产和管理上的挑战，但随着科技的进步，未来新一代干细胞将在临床治疗上大放异彩，同时该领域的发展也必将给生物医学领域带来深刻的变革！ 类器官 VS 组织样本 VS 动物模型 类器官，CNS期刊的座上宾，一时声名鹊起，风光无两，被各大媒体争相报道； 2013年，被Science 杂志评为年度十大技术； 2015年，被MIT科技评论十大科技突破之一； 2018年，被Nature Methods评为2017年度方法； 2019年，被The New England Journal of Medicine 杂志成为优良的临床前疾病模型。 目录 1、科普及市场规模 2、类器官和其他模型的比较 3、产业链梳理 4、国家政策助力类器官培养 5、行业技术发展方向      5a. 微流控技术作为生物工程核心技术之一已实现临床转化      5b. AI结合高通量自动化赋能类器官的各个环节      5c. Biobank目前医院仍是样本唯一合法来源 6、行业竞争格局 7、最新科研进展      7a.  基于3D打印微流控芯片产生的血管类器官      7b.  体外β细胞类器官有望为胰岛再生提供新方案      7c.  大脑类器官揭示自闭症高危基因突变及后果 8、现有的技术瓶颈 -01- 类器官概念和市场规模 类器官（Organoids）指利用成体干细胞或多能干细胞进行体外三维（3D）培养而形成的具有一定空间结构的组织类似物。尽管类器官并不是真正意义上的人体器官，但能在结构和功能上模拟真实器官，能够最大程度地模拟体内组织结构及功能并能够长期稳定传代培养（因此也被称为“微型器官”）。 过去十年中，类器官的发展被誉为是干细胞研究中最令人振奋的进展之一。早在 20 世纪 80 年代，“organoid”一词就已经提出，但直到 2009 年， 2009年，荷兰科学家Hans Clevers团队成功将Lgr5+肠道干细胞在体外培养成具有隐窝状和绒毛状上皮区域的三维结构，也就是小肠类器官（small-intestinal organoids），使得类器官的研究翻开了快速发展的新篇章[1]。 2013年，类器官被Science评为年度十大技术。2018年初，类器官被Nature Method 评为2017年度最佳方法。目前，多种脏器类器官已被成功构建，其中包括小肠、胃、结肠、肺、膀胱、大脑、肝脏、胰腺、肾脏、卵巢、食道、心脏等，不仅包括正常器官组织类器官，还有相应肿瘤组织类器官。 近几年，从PubMed公开发表文献中搜索“Organoids”，涉及类器官技术的文献数量呈现直线上升，其中不乏多篇CNS等各大顶级期刊文献。中国发表的类器官文献数量在全球的排名从第六位（2009-2019年）跃至第二位（2020年），仅次于美国。中国科研积累的提升将加速类器官产业化的进程。 类器官文献年度发表数量 类器官可以从成体干细胞（ASCs）、多能干细胞（PSCs，包含胚胎干细胞或诱导多能干细胞）中衍生。类器官培养系统主要包括基质胶、维持类器官生态所需因子和分化所需因子这几个主要元素。基质胶中含有胶原、巢蛋白和纤连蛋白等等，为类器官形成三维空间结构提供基质。维持类器官生态因子主要目的为促进细胞的增殖和抑制细胞凋亡等。常用的基质胶为美国BD Biosciences公司的Matrigel®，在行业内处于较为垄断的地位，价格较高。Matrigel可以产生类似于哺乳动物细胞基底膜的生物活性基质材料，帮助多种类型的细胞达到附着和分化。 获得类器官的两种方法[2] 类器官技术作为一种工具，在基础研究和临床诊疗研究中拥有广阔的应用前景，包括发育生物学、疾病病理学、细胞生物学、精准医学以及药物毒性和疗效测试。这项技术也为再生医学提供了巨大的潜力，通过用类器官培养物替换受损或患病的组织，为自体或异体细胞治疗提供了可能性。 将类器官技术应用于临床，指导临床用药和精准治疗是近期类器官技术的主要发展方向。事实上，自2016年起，类器官技术已被纳入临床试验中，截止到2020年9月，已有63起临床试验于FDA官方备案。中国国内2017年起注册且获伦理委员会批准的类器官临床试验研究有20项，涵盖8个癌种。主要关注化疗方法的疗效预测，但已有研究开始关注免疫疗法在类器官中的应用（长海医院，pd-1）。从癌种分布看，目前国内研究癌种多为消化系统肿瘤、胰腺肿瘤、乳腺肿瘤。 2017以来开展了≥3个类器官临床试验项目的癌种 相关报道称，2019年北美类器官市场达到2.9139亿美元，预计将在2027年达到14.0647亿美元，将以21.7％的复合年增长率增长。根据世界卫生组织发布的最新数据，2018年，全球新发癌症1810万例，而中国新发癌症429万，占比全球23.7%。预计2040年，全球新发癌症病例高达2950万例[3]。预估国内类器官市场将达百亿以上。随着新的药物管线的不断涌现，临床和患者对个体化治疗的需求日益增进，市场空间将持续增长。 -02- 类器官和其他模型的比较 永生化细胞系，可以检测靶点的结合情况以及细胞的活性，但是2D细胞模型体外扩增有一定局限性，在传代后容易丧失原肿瘤的遗传异质性，容易发生优势克隆选择，且临床相关性较低。 人源性动物移植模型（PDX），是将肿瘤组织移植到免疫缺陷小鼠体内的肿瘤模型。主要问题有移植的成功率较低、构建成本高、周期长，对于药物筛选的通量有很大局限性等。另外，免疫缺陷小鼠体内肿瘤微环境和人体有一定差距，移植的肿瘤组织还可能发生小鼠样进化。 肿瘤临床上可以推广的药筛模型必须能够满足三大基本要求包括需要在短时间内出具药敏检测结果、药物筛查通量高、预测效果准确，而类器官在这三方面对比其他药筛方法都显现出了强劲优势。 1.速度快 类器官构建成功率高以及培养速度快。常规来说，在类器官培养一周之后就可以进行药筛。从样本采集到出具药敏结果的全流程已经可以很好地控制在2周之内[4]。 2.通量高 从可筛查的药物通量来说，利用类器官不仅可以在孔板上进行多种药物的筛查，每个药物还可以测试不同的浓度，多个实验平行开展。 3.临床相关性强 类器官用于癌症药筛的临床相关性和预测有效性在多篇研究中都已经得到了较为充分的证实。Vlachogiannis G团队在Science发表了肿瘤类器官体外药敏测试指导临床用药的里程碑式研究，在71位转移性胃肠道癌提取了110份组织构建了类器官，共测试了55种抗癌药物。研究结果显示，类器官药筛达到了93%的特异性，100%的灵敏度、88%的阳性预测率和100%的阴性预测率，展现了极高的临床相关性[5]。 药筛模型对比（来源：中国网医疗频道） -03- 类器官产业链梳理 类器官产业链 类器官的下游客户主要分为科研应用（高校/医院）、临床应用（医院/患者）和研发应用（药企/CRO）。部分人类疾病分析难以通过动物模型模拟来完成，且动物模型培养成本高、耗时长、重复性低，类器官模型能够模拟正常组织及不同阶段的癌变过程的组织；且其培养体系简单易操作，时间和金钱成本较低，并具有较高效率。 类器官的科研应用目前主要集中在疾病模型研究、疗效预测等方向。目前多所高校和医院已经开展了相应的科学研究，如中科院、清华、浙大、北京天坛医院、浙大附一等。PDO技术路线比起传统路线的优势与潜能已获得学界认可，PUBMED发布的含Organoid的学术论文于2019年已经超越PDX模型论文年发表数量，中国国内2017年注册且或伦理委员会批准的类器官相关临床试验研究达到20项。 但未来类器官科研市场将来相对增长放缓，类器官服务方将以销售试剂耗材为主。随着科研市场进一步发展，科研院校将搭建并优化自己的平台做培养和检测，但科研市场高度定制化需求难以提供标准化服务。 临床研究应用目前主要为癌症中晚期患者提供精准治疗。病人直接试药耗时长、风险大且过程痛苦，特别是缺乏有效药物只能通过化疗的肿瘤患者，难以及时找到有效解决方案。而类器官可代替病人试药，实现精准治疗。目前类器官以化疗药的敏感性检测为主，而未来用于靶向药和免疫治疗则具有更大的潜力。 目前包括南方医院、长海医院、华西医院、复旦大学附属肿瘤医院等医院已经开展了相应的临床研究。目前类器官的临床市场仍在培育阶段：由于未写入指南，患者的认知度以及临床医生的送检意愿有限，随着PDO在临床应用的增加，预计在精准治疗趋势下， PDO在临床市场的需求将大幅度增长。类器官对于患者，尤其是对于缺乏有效药物只能通过化疗的肿瘤患者，有极大价值，其可以作为实现精准治疗的有效工具。 类器官在商业市场的应用主要在新药研发以及拓展适应症等方向。目前大约85%的临床前药物在进入临床试验后开发失败，造成巨大的花费和损失。而类器官可在临床前进行更充分的效价评估，对于后期药物开发成本的降低有巨大的价值；在抗肿瘤药物研发中,PDO能够高通量低成本地反应肿瘤异质性，有效弥补PDX动物模型的不足；类器官作为“患者替身”的Phase 0“准临床试验”，可提高临床试验成功率。目前国外药企包括罗氏、利来等，国内企业包括先声药业、恒瑞、齐鲁药业以及药明康德等药企与CRO也参与进来。 目前类器官药物研发市场仍在初始阶段，药企仍在观望阶段，类器官公司的目前收入主要为验证服务。类器官非新药递交的必选项，药企仍遵循适用性策略，且类器官技术成熟度和样本库存量仍有限，成为决策的主要顾虑。但不可否认的是类器官技术能够极大程度赋能药企做风险管理，并降本增效，药物研发市场将具有最大的商业价值。在me-too背景下，药企对于新药研发降本增效、提高成功率的需求剧增，未来对于类器官带来的价值的支付意愿相较于其他市场更强。 -04- 国家政策助力类器官赛道 科技部，卫健委及CDE近2年不断出台政策为类器官的广泛应用松绑，同时人遗资源的监管逐渐收紧，类器官产业将在鼓励和规范政策并行的政策环境下发展。 2021年1月28日，科技部下发的《关于对“十四五”国家重点研发计划6个重点专项2021年度项目申报指南征求意见的通知》中，把“基于类器官的恶性肿瘤疾病模型”列为“十四五”国家重点研发计划中首批启动重点专项任务。 2021年11月30日，国家药监局药审中心发布《基因治疗产品非临床研究与评价技术指导原则（试行）》和《基因修饰细胞治疗产品非临床研究技术指导原则（试行）》（1），首次将类器官列入基因治疗及针对基因修饰细胞治疗产品的指导原则当中。 节选自《基因治疗产品非临床研究与评价技术指导原则（试行）》 节选自《基因修饰细胞治疗产品非临床研究技术指导原则（试行）》 在临床市场，国家推行鼓励LDT及ICL的实施，推进科研成果转化至临床应用。医院可根据临床需要，自行研制创新IVD试剂，并在院内使用。其中上海浦东新区的医院可以先行开展LDT。上海市卫健委推行鼓励LDT、第三方医检所的实施方案，支持市级医疗卫生机构率先建立科研成果转化机构，鼓励和支持医疗卫生机构委托第三方服务机构开展技术转移服务。 -05- 类器官行业技术发展方向 目前类器官的技术发展重点主要有三个，分别是器官芯片、AI高通量自动化和类器官样本库（Biobank）。以微流控、3D打印技术为主的工程化解决方案将解决类器官现存弊端，并实现从研发端到商业应用端的过渡，成为标准化的应用工具。AI高通量自动化则可以应用于样本质控以及培养、使用过程的标准化，提高成功率并优化节约人工参与的时间，且便于临床运用。而Biobank的建立使生理学相关的药物筛选成为可能，利于将科研成果转化为市场应用。 1. 微流控技术作为生物工程核心技术之一已实现临床化 相较于其他技术，微流控芯片、3D生物打印解决了目前材料难成型、建模成型时间短，取样小的问题，并且较大的体积可以满足药物的传输动力学需求。 微流控芯片相较于传统动物实验，拥有三个技术优势： （1）更具成本效益：微流控芯片上的器官比传统的动物试验更具成本效益，同时比传统类器官培养检测，可以用更小的细胞/组织量测更多的指标； （2）更好模拟体内环境和反应：能够控制细胞和特定组织结构，且具备组织血管化及灌注能力； （3）便于监测健康状态与动态：纳入实时组织功能传感器，如微电极或光学显微镜标记物（如荧光生物标记物）。 流控芯片目前主要应用在科研场景，仍然面临技术挑战。主要的挑战在于三个方面： （1）集成技术难点：科研领域：国内科研领域多用膜，但加工成本很高，很多学校的科研机构在做膜的集成，但做得不好；商业领域：多数在培养皿/类培养皿结构上借助水流和压力完成，用膜结构的技术难度大于膜的集成和膜的加工技术，培养皿作为成套系统，集成较难。 （2）重复性较低：给药浓度的调控，最后样品的收集，不是每次实验都能重复得很好。性价比不高。 （3）硬件壁垒：与国外差距主要在于光刻机的精度、耐久性。 2. AI结合高通量自动化赋能类器官的各个环节 与其他赛道类似，AI在类器官领域更多的是在未来大规模推广和临床使用中用更便捷的方式解决可机械化的人工问题。当前AI科研热点更多关注类器官培养端，而使用端结合大数据将会带来更多的颠覆性商业机会。未来将AI、自动化技术结合微流控芯片形成软硬件集成的智能解决方案将成为以后商业化的主流产品形式。 AI科研热点 3. Biobank目前医院仍是样本唯一合法来源，而多个机构已经开始样本库的建设。而随着科技部人遗办监管的不断加强，未来Biobank将会有更多政府的参与和监管。 Biobank产业链 当前Biobank的难点在于： 1. 样本库里组织有限，类器官模型目前的数量以及涵盖的癌肿远不及pdx： 1a.主要存储的为主流癌肿：肺癌、肠癌、胃癌、乳腺癌，另外较多的还有胰腺癌和头颈癌。 1b.由于类器官公司主要通过提供药敏检测获取样本，正常组织类器官存储量很有限 2.类器官模型培养及维持的成本高，技术也有不足.类器官的复苏与扩增的失败率较高，冻存稳定性需要继续挖掘。 -06- 行业竞争格局 类器官的领头人Hans Clevers成立的Hubrecht Organoid Technology（HUB）是类器官最早的研发中心，HUB技术授权促进了第一批类器官公司的涌现。目前类器官公司多为政府、学术界和产业界三方联动的助推模式。产品销售和服务的混合商业模式。类器官应用于药筛的头部公司，需要具备泛癌种培养能力以及达到商业转化水平的稳定性的水平，有严格的质量控制和标准化体系，且在培养涉及的仪器和鉴定筛选平台方面需要往自动化方向靠拢。 中国在类器官领域中，近年来呈现出科研数量大幅度上升的趋势，尤其在2019-2020年这两年间显现出了强劲的发展势头，发表的文献数量在全球的排名从第六位（2009-2019年）跃至第二位（2020年），仅次于美国。 参考表5可以发现，国外专注类器官的公司数量较少，不少公司原来的主营方向为干细胞相关的业务，后续才拓展出了类器官板块。由于上述壁垒，国内开展肿瘤药筛的类器官公司数量也并不多，但是融资成功的公司（如科途、创芯等）都具备自主研发创新类器官耗材的能力，在类器官培养的各个环节中都掌握着自己特有的know-how，在产业化方面的进展对比国外并没有明显的落后趋势。 国内外类器官公司 国内赛道融资历史 国外赛道融资历史 从投融资次数和金额来看，类器官整个行业都还处于比较早期的阶段，类器官行业尚未在国内形成集中化产业集群。竞争刚刚起步，拥有核心技术优势和完整生产链、尽早布局该行业的企业将具有先发优势。 另一发展契机在于，目前国内外行业都还没有建立完善标准，因此中国类器官公司以及研究机构在类器官技术的标准化以及应用指南的建立等方面可以积极参与，未来在行业中可掌握主导优势和话语权[11]。 -07- 最新科研进展 1. 基于3D打印微流控芯片产生的血管类器官 2022年4月12日在 Lab on a Chip 上的一篇文献，来自鲁汶大学机械工程系生物力学科生物工程和形态发生实验室的Idris Salmon等人，开发了一种基于人类多能干细胞的方法，来产生以空间决定的方式与血管细胞相互作用的类器官。这种基于3D打印的平台旨在与任何类器官系统兼容，为理解和操纵组织特异性类器官与脉管系统的共同发展开辟新的途径[8]。 3D打印微流体平台，用于片上血管化类器官培养物 3D打印微流控芯片中的血管网络表征和类器官侵袭 2. 体外β细胞类器官有望为胰岛再生提供新方案 4月8日发表在 Nature Protocols 的文献里，Jingqiang Wang等从成年小鼠中分离胰岛祖细胞，使功能性胰岛类器官在体外的有效生成和长期扩增成为可能。其团队通过延长培养期和循环葡萄糖刺激来实现胰岛类器官功能成熟。所得类器官主要由β细胞组成，也含有少量α、δ和胰多肽细胞。该方法为体外生成β细胞提供了一种策略，为研究胰岛再生和相关疾病提供了一个类器官模型[9]。 体外胰岛类器官和体内类器官细胞的表征 3. 大脑类器官揭示自闭症高危基因突变及后果 2022年4月5日，奥地利科学技术研究所发现自闭症高危基因的突变以及如何破坏大脑重要的发育过程，利用微型的大脑模型帮助我们理解自闭症。有别于先前使用小鼠的模式，此次研究使用大脑类器官获得巨大的进展，结论指出是CHD8突变破坏神经元生产平衡，造成患者大脑发育不全[10]。 对照实验，突变类器官过度生长 -08- 类器官现有技术瓶颈 类器官现在面临的关键技术瓶颈是无法实现体积和功能的同步生长，而解决此问题首先需要解决其中的主要问题，包括培养方式、血管化及定量化研究等。 1.血管化。目前大多类器官本身并不具备血管化的结构。因此，随着类器官体积的增长，类器官受限于氧气的缺失以及代谢废物的增加，可能导致的组织坏死。已有研究构建血管内皮细胞微环境的肿瘤类器官，将类器官肿瘤细胞和血管内皮细胞在Matrigel上共同培养，生成血管结构以期解决类器官血管化缺失的问题。 2.免疫化。血管化以外的难点还包括模拟肿瘤和免疫环境的相互作用关系。2019年Nature Protocol发表了肿瘤类器官和免疫细胞共同培养的相关protocol，可以体现和模拟出肿瘤微环境的部分特征[6]。以上皮类器官和免疫细胞共培养模型为例，可通过在培养基中添加活化的免疫细胞、在组织消化成单细胞后和免疫细胞共同生长、添加ECM中的重组细胞因子等方法重塑类器官和免疫细胞的相互作用。 3.系统化。相比于单个类器官，类器官系统的构建能够对药物疗效和潜在毒性做出更完整全面的评估。目前类器官仅能检测出药物对于肿瘤的抑制效果，对于其他器官组织是否存在其他副作用和安全性风险并不能做出预判。为了解决这一问题，2017年Skardal et al.构建了有心脏、肺部、肝脏组成的集成于闭合循环关注体中的类器官系统，以达到全面揭示药物对不同器官的毒性和药效的目的[7]。 从临床应用的角度分析，类器官很难完美模拟出原肿瘤的全部功能。肿瘤组织在人体中是高度异质性的复杂存在，但是对于预测药敏的关键指标来说（如细胞抑制率），类器官只需要达到一定程度的复杂性即可给出较好的答案。 以血管化来说，类器官在培养至2个月左右，如果缺乏营养供给，会和体内器官形成较大差异，但是对于药筛来说只要类器官在合适的环境中生长至细胞小球即可用于药筛。 又比如说，如果某个药物的研究重点是需要跨越血脑屏障，那么脑类器官构建重点便是需要有完整的血脑屏障结构，对于其他特征（如细胞和周围血管的相互作用）可能并不会优先考虑。 血管化、免疫共培养以及系统化的实现可以进一步提高类器官临床预测的准确性，但考虑到周期、成本等关键应用因素，尚且无法兼顾所有条件。有朝一日，如果这些特征都能在成本周期可控的情况下实现，类器官药筛将能够提供更加准确的答案。 References： 1. Sato, T., Vries, R. G., Snippert, H. J., van de Wetering, M., Barker, N., Stange, D. E., van Es, J. H., Abo, A., Kujala, P., Peters, P. J., & Clevers, H. (2009). Single LGR5 stem cells build crypt-villus structures in vitro without a mesenchymal niche. Nature, 459(7244), 262–265. https://doi.org/10.1038/nature07935 2. Regnard, G., & Hamers, S. (2020, May 28). Organoids: Definition, culturing methods, and clinical applications. CytoSMART. Retrieved May 7, 2022, from https://cytosmart.com/resources/organoids END 免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 OTC2024类器官前沿应用与3D细胞培养论坛圆满落幕，点击图片可查看会后报告，咨询OTC2025类器官论坛请联系：王晨 180 1628 8769

内窥镜市场真的要变天了！ 国产内窥镜方面，销量大涨、技术突破、新品上市、投融资增长……多重因素下，我国内窥镜企业喊了多年的“国产替代”口号，终于在2024上半年取得阶段性成果。 与之相对的是，奥林巴斯等海外巨头在我国内窥镜市场上的市占率持续下降。如奥林巴斯此前发布的2024财报显示：受问题产品召回、医药反腐、招投标活动延迟等因素影响，报告期内，其在中国的销售额同比下降10%。 奥林巴斯真急了。为应对中国本土品牌崛起、政策支持采购国产等挑战，奥林巴斯在苏州新建内窥镜零部件工厂，推出一次性输尿管镜、超声内镜、AI辅助诊断系统等新品，并在7月底宣布持续在中国市场投资。 一边是国产内窥镜崛起，一边是奥林巴斯持续投入中国市场，可以预见，国产内窥镜企业与奥林巴斯等海外巨头将在国内市场打一场没有硝烟的战争。而从多个角度看，国产内窥镜彻底爆发，已经无人可挡。   突破封锁， 国产内窥镜销量大涨 长期以来，我国内窥镜市场都被海外企业垄断，如奥林巴斯、宾得、卡尔史托斯等海外巨头持续占据约90%市场份额。 但在2024上半年，国产内窥镜的市占率大幅增长，并呈现出赶超进口品牌的趋势。根据招投标数据统计，奥林巴斯、富士、卡尔史托斯、豪雅、史赛克等五大海外巨头在我国内窥镜市场合计占据约60%的份额，较曾经的90%已有大幅下降；而澳华内镜、迈瑞医疗、开立医疗、欧谱曼迪、视新医疗等国产企业纷纷挤入销售额排行榜前十，合计占据约15%的市场。 2024上半年我国内窥镜市场格局，数据来源：众成医械 其中，澳华内镜发布的2024上半年业绩预告显示：公司上半年营收预计为3.45亿元至3.57亿元，同比增长19.55%至23.74%。营收增长主要系公司加大产品推广、更新升级产品、拓宽对各等级医院的覆盖，并提升品牌影响力。 事实上，澳华内镜从去年就开始了超高速增长：2023年，其营收6.78亿元，同比增长52.29%。同时，澳华内镜成功进军高端内窥镜市场，使得利润率大增，如其2023年扣非净利润同比增长361.42%。 不止是澳华内镜，开立医疗、迈瑞医疗、南微医学、安杰思等上市企业也不遑多让。如开立医疗2023年内窥镜及镜下治疗器具营收8.5亿元，同比增长39.02%；迈瑞医疗硬镜系统的市场占有率提升至国内第三；南微医学内镜耗材类产品营收20.2亿元，同比增长26.36%；消化内镜领域领先企业安杰思营收5.08亿元，同比增长37.09%…… 此外，内窥镜领域的创新企业也顺利切入市场。如欧谱曼迪的4K光学3D荧光腹腔镜系统自2023年8月问世以来，订单量持续稳步增长；博盛医疗推出的内窥镜系统已在全国近800家医院应用，且其于2024年重磅推出了3D、4K、荧光一体化内镜诊疗方案；深耕超细内窥镜领域24年的飞秒医疗，曾实现单品销售额近亿元，且其如今已完成一次性超细内窥镜原理样机的研制，将向市场推出新一代产品。 值得一提的是，国内创新企业还在一次性内窥镜、共聚焦显微内镜、超声内镜等新兴市场斩获巨大成果。 一次性内窥镜市场，率先大规模应用的是一次性输尿管镜。据悉，2023年，一次性输尿管软镜在国内的销量达到约15万根。其中，瑞派医疗、宏济医疗、幸福工厂等国内厂商均实现批量销售，且部分企业在全国多个省份中占据优势地位，市占率排名靠前。 另外，行业预计：一次性内窥镜将在2024年彻底爆发，泌尿科之外，其他科室也将规模化应用一次性内窥镜。 共聚焦显微内镜市场，精微视达自2022年商业化共聚焦显微内镜以来，已在武汉同济医院、北京友谊医院、上海长海医院、四川华西医院等200多家高水平医院实现装机应用。据了解，共聚焦显微内镜的分辨率可达微米级别，并具有光学切片的能力。由于该技术研发难度大、进入门槛高，目前全球仅有少数几家企业掌握该技术。而精微视达推出了国内首张、世界第二张共聚焦显微内镜医疗器械注册证，并持续更新迭代产品。 超声内镜市场，过去一直被奥林巴斯、富士、豪雅等外企垄断。但如今，国内企业不仅打破垄断，还成功跻身市场前列。根据医装数胜统计的数据，2024上半年，开立医疗超声内镜销量位列第三，英美达医疗、乐普智影等国内企业紧随其后。 如今，国内企业已在软镜、硬镜、一次性内镜、共聚焦显微内镜、超声内镜等诸多细分领域中攻破壁垒，实现一定程度的国产替代。而随着政策支持、产品推广、技术迭代，国产内窥镜将进一步抢占市场，提升国产化率。   投资人押注， 内窥镜即将大爆 2024上半年，全球投融资市场仍处下行趋势。但是，我国内窥镜领域的投融资却丝毫不见减少。 据不完全统计，2024上半年，瑞派医疗、灵眸医疗、宏济医疗、科思明德、DPM、精微视达、卓外医疗、济远医疗、星辰海医疗、英术生命、图格医疗等内窥镜企业均完成了新一轮融资，甚至部分企业完成连续两轮融资。值得一提的是，在投融资放缓的2023年，国内也有超20家内窥镜企业完成融资。 当行业的不确定性愈发明显时，投资人将目光投向了更具确定性的项目。内窥镜，就是国内投资人们集体看好的方向之一。 2024上半年内窥镜企业融资情况，不完全统计 资本市场下行期，投资人为什么集体押注内窥镜？从这些获得融资的企业身上，我们看到了一部分共性特征。 第一，技术突破，推出全球首创、全球领先的创新产品。例如，获得融资的英赛飞影医疗推出了无线内镜、无线超声等具有便携移动优势的诊疗解决方案。其中，智能无线内镜产品将传统的图像处理主机体积缩小至二十分之一，使其成为摆脱线缆束缚的手持设备。同时，通过超低延迟无线图像传输技术和ISP调教技术，该产品在4k和1080P清晰度下实现了与传统有线内窥镜系统相当的延迟水平和清晰度。 再如，思德医疗推出了胶囊式内窥镜系统（GICE-1000）、AI云平台和阅片软件系统。据悉，GICE-1000是全球首款无主机、无穿戴设备、可大规模多场景应用的手机胶囊胃镜。该系统通过连接手机APP操作：用户吞服胶囊后，通过变换不同的体位，引导胃镜胶囊沿预设肠胃轨道移动，摄像头以每秒3帧连续拍摄胃部数码影像，并全程在手机上展现。一次检查约需20分钟，完成后影像图片将自动上传至智能阅片系统，并自动生成检查报告发送到手机。 南方医院消化科罗晓蓓教授表示：“通过严格的临床试验数据比对，思德医疗手机胶囊胃镜与电子胃镜相比，诊断一致率达到了99.4%，与电子胃镜检查已区别不大，具备安全性和有效性，可以基本满足临床的需求。” 此外，其他暂不需要融资的企业也推出了诸多全球领先的创新产品。如欧谱曼迪推出全球首台4K双荧光内窥镜摄像系统。该系统适用于配合ICG和MB单独或联合应用的荧光导航，可实现个性化多荧光联合造影。据悉，ICG造影剂可帮助荧光内窥镜识别肿瘤、评估创口以及辨识胆管、血管等解剖结构；MB（亚甲基蓝）则被广泛用于荧光成像引导手术。联合了ICG与MB的4K双荧光内窥镜摄像系统，或将在临床上发挥巨大作用。 第二，突破关键节点，完成商业化验证或已顺利商业化。例如，一次性内窥镜的临床获益得到充分论证后，国内一次性内窥镜企业成功实现商业化。2024年3月，济远医疗与美国微创手术器械企业签订合作，推动其ARMI一次性电子宫腔镜在美国市场销售、推广。同月，新光维医疗宣布与波士顿科学深化战略合作，共同开发内窥镜产品，并在全球范围内推广；5月，瑞派医疗与全球泌尿外科龙头企业库克医疗达成战略合作，在北美市场共同推广瑞派医疗的一次性输尿管镜产品。 或许是基于一次性内窥镜的创新性、可行性及初步商业化，瑞派医疗、恩视微、宏济医疗、星辰海医疗、卓外医疗、英术生命、济远医疗等一次性内窥镜企业均于上半年完成了新一轮融资。 除此之外，灵眸医疗、精微视达等内窥镜企业也启动了商业化。如灵眸医疗的全高清电子内镜系统等产品获批后，于2024年7月完成首套落地装机仪式。据悉，临床试用后反馈结果显示：灵眸医疗的内镜在检查舒适度、检查时间、诊断准确率等方面均表现出色。精微视达则在验证了市场后，于2024年6月投资1亿元建设常州生产制造中心。项目建成后，其将成为精微视达共聚焦显微内镜全国规模化生产制造中心。预计2024年底投入使用。 第三，产品具备差异化优势，受到市场认可或青睐。相较于市场上常见的4K内窥镜、荧光内窥镜，博盛医疗、卓外医疗、DPM等内窥镜企业推出了集成4K、3D、荧光功能的内窥镜系统。 以卓外医疗的UNICORN多模内窥镜影像系统为例，该系统将4K、3D、荧光三种功能融合于一套摄像主机，使其既支持光学镜成像，也支持电子镜成像，且均能实现4K超高清分辨率以及多种格式下的3D成像和NIR/ICG荧光显影功能，在市场上广受认可。 卓外医疗的另一款产品“一体式电子腹腔镜系统”也受到市场青睐，还曾连续两年被纳入上海市创新产品推荐目录。据了解，该产品集成传统内窥镜系统的光学硬镜、摄像头、导光束、主机、光源的功能于一体，只需连接医用监视器即可成像。相较于市场上其他产品，一体式电子腹腔镜系统具备小巧体积、简便操作、极低功率、主动防雾等优势。 综合来看，国产替代大背景下，国产内窥镜品牌正在差异化产品、成本、性能、市场推广、政策支持等优势下加速发展，抢占原本被海外企业占据的市场份额。而投资人们或许正是看到这一趋势，才集体涌入内窥镜赛道。  巨头跨界入局， 内窥镜行业还有新惊喜？ 如今，我国内窥镜市场格局大变，国产品牌加速崛起。这也迎来了国内其他领域巨头企业跨界入局内窥镜。 2024年4月，光学龙头企业欧菲光在年报中表示：公司将持续加强研发新领域相关产品，多方位布局工业及医疗、VR/AR 等新领域光学光电业务，并推动新领域业务成为公司未来重要的增长贡献领域。 截止目前，欧菲光已在内窥镜方面取得进展，其医疗内窥镜产品实现行业领先的小型化、防水化；胶囊内镜产品通过精密矫正胶囊外壳和镜头之间的距离，有效消除常见的鬼影成像问题。 据了解，欧菲光深耕光学光电行业二十余年，在光学镜头、光学影像技术等方面具有深厚沉淀。同时，光学镜头是内窥镜的核心零部件之一，光学技术是高性能内窥镜的底层核心技术之一。掌握了光学镜头与光学技术的欧菲光有望依靠上游技术优势创新出更低成本、更高水平的内窥镜产品，给行业带来一些惊喜。 不止是欧菲光，海信医疗也于2024年6月获批首款4K荧光内窥镜，正式进军高端医用内窥镜领域。过去，海信医疗主要聚焦彩超设备、医用显示设备、智慧手术部等产品及解决方案。随着内窥镜产品获批，其将与海信医疗现有的智慧手术部整体解决方案、内窥显示器等形成完整的微创外科解决方案。而具有渠道优势的海信医疗，或将推动其内窥镜产品快速放量。 另外，创业板上市企业莱美药业也于2024年3月获批两款内窥镜产品：电子内窥镜图像处理器与一次性使用电子支气管成像导管。据悉，莱美药业主要产品为化药，涵盖特色专科类、抗感染类等。 更早之前，普门科技通过收购智信生物的方式进军内窥镜领域。智信生物的产品包括可视喉镜、电子内窥镜图像处理器、一次性使用电子输尿管肾盂内窥镜导管等。完成收购后，智信生物的内窥镜产品被全面纳入普门科技的治疗与康复产品线体系，与其现有产品、国内外渠道经销商和客户群体形成协同和互补。 这些跨界入局的巨头企业，要么有资金优势，要么有渠道优势，要么有技术优势。他们的入局，或许将给原本就火爆的内窥镜市场再添一把火。 除了巨头入局，我国内窥镜行业还展现出另一趋势：国产内窥镜加速出海，反攻国际市场。 例如，天松医疗的内窥镜产品开始向日本、德国、美国等微创外科器械制造强国出口；瑞派医疗的一次性内窥镜产品已在欧洲、中东、北美、南美、东南亚等地的40多个国家和地区展开销售；星辰海医疗近期的巡展足迹遍布美国、德国、新加坡、土耳其、日本、韩国等地…… 总的来看，随着国内企业攻破技术壁垒、顺利切入市场，国产内窥镜的崛起就已不可阻挡。如今，国产内窥镜更是加速向海外市场拓展。而从政策、资本、产品、商业化进展等多个角度看，预计国产内窥镜将在短期内实现大爆发，抢占更多市场份额。 *封面图片来源：pexels 如果您认同文章中的观点、信息，或想进一步讨论，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台