Codexis, Inc.

生物技术在制药领域的应用贯穿药物研发、生产、检测全链条，核心方向及落地场景如下： 重组蛋白药物与抗体药物开发 ：通过基因工程改造微生物（如大肠杆菌）或哺乳动物细胞（如 CHO 细胞），规模化生产胰岛素、干扰素、单克隆抗体等药物，解决传统提取工艺产量低、纯度差的问题。基因治疗与细胞治疗 ：利用 CRISPR/Cas9 等基因编辑技术修复缺陷基因，或改造免疫细胞（如 CAR-T 细胞）靶向杀伤癌细胞，为遗传病、恶性肿瘤等难治性疾病提供新疗法。疫苗研发与生产 ：借助基因重组技术开发亚单位疫苗（如乙肝疫苗）、病毒载体疫苗（如腺病毒新冠疫苗），相比传统减毒 / 灭活疫苗，安全性更高、研发周期更短。生物制药工艺优化 ：通过代谢工程改造宿主细胞的代谢通路，提升目标药物的合成效率；利用 AI 技术预测蛋白结构、筛选药物靶点，加速药物研发进程。药物检测与质量控制 ：采用酶联免疫吸附试验（ELISA）、聚合酶链式反应（PCR）等生物技术，实现对药物残留、杂质及生物活性的精准检测。 制药领域主流生物技术路线对比表 技术类型 核心原理 优势 适用场景 局限性重组蛋白/抗体药物技术 基因工程将目标蛋白/抗体基因导入宿主细胞（大肠杆菌、CHO细胞等），实现异源表达 产量高、纯度可控；可规模化生产；靶点特异性强 胰岛素、干扰素等蛋白药物；PD-1/PD-L1等单克隆抗体药物 哺乳动物细胞培养成本高；部分蛋白存在折叠错误、糖基化修饰异常问题基因治疗技术 利用病毒载体（腺病毒、慢病毒）或非病毒载体，将正常基因/编辑元件递送至靶细胞 从根源治疗遗传病、肿瘤等；单次治疗可能实现长期疗效 血友病、地中海贫血等单基因遗传病；肿瘤的靶向基因修饰 载体存在免疫原性风险；基因整合可能引发插入突变；递送效率待提升细胞治疗技术 体外改造患者自体/异体免疫细胞（如CAR-T、CAR-NK），回输后靶向杀伤病变细胞 精准靶向肿瘤细胞；对难治性血液瘤疗效显著；个性化治疗潜力大 白血病、淋巴瘤等血液系统肿瘤；部分实体瘤的临床研究 制备工艺复杂、成本高昂；存在细胞因子风暴等副作用；实体瘤浸润性差重组疫苗技术 提取病原体抗原基因，在宿主细胞中表达抗原蛋白或构建重组病毒载体 安全性高（无减毒/灭活疫苗的毒力返祖风险）；研发周期短；易于量产 乙肝疫苗、HPV疫苗等亚单位疫苗；腺病毒载体新冠疫苗、带状疱疹疫苗 部分疫苗免疫原性较弱，需添加佐剂；对变异快的病毒（如流感）适配性有限AI辅助药物研发技术 机器学习预测蛋白三维结构、筛选药物靶点、模拟药物-靶点结合作用 大幅缩短药物研发周期；降低研发成本；提升靶点发现与药物筛选的命中率 药物靶点筛选、先导化合物优化、蛋白药物稳定性预测 模型依赖高质量数据集；对复杂的细胞内信号通路模拟精度不足；存在“黑箱”问题 制药领域生物技术路线典型产业案例表 技术类型 典型产品/疗法 研发/生产企业 核心应用场景 产业价值与落地进展重组蛋白/抗体药物技术 帕博利珠单抗（PD-1抗体） 默沙东 黑色素瘤、非小细胞肺癌等肿瘤 全球首款获批的PD-1抗体药物，2024年销售额超200亿美元；采用CHO细胞表达，实现规模化生产重组蛋白/抗体药物技术 重组人胰岛素 礼来、诺和诺德 1型/2型糖尿病 替代传统动物源胰岛素，纯度＞99%，大幅降低免疫不良反应，已成为糖尿病治疗的基础用药基因治疗技术 诺西那生钠注射液 渤健 脊髓性肌萎缩症（SMA） 全球首款SMA基因治疗药物，通过腺相关病毒（AAV）递送正常SMN1基因，显著改善患者生存质量基因治疗技术 利基迈仑赛 蓝鸟生物 β-地中海贫血 一次性基因治疗，通过慢病毒载体修饰患者造血干细胞，实现患者摆脱终身输血依赖细胞治疗技术 阿基仑赛注射液 复星凯特 弥漫性大B细胞淋巴瘤 中国首款获批的CAR-T疗法，利用患者自体T细胞改造，客观缓解率超50%，填补国内细胞治疗空白细胞治疗技术 替沙仑赛 药明巨诺 复发或难治性大B细胞淋巴瘤 国产化CAR-T疗法代表，生产工艺优化后成本降低，推动细胞治疗从“天价药”向可及性迈进重组疫苗技术 九价人乳头瘤病毒（HPV）疫苗 默沙东 预防HPV感染及宫颈癌 采用重组酵母表达L1蛋白，覆盖9种高危HPV亚型，全球接种超数亿剂，大幅降低宫颈癌发病率重组疫苗技术 腺病毒载体新冠疫苗 康希诺生物 预防新型冠状病毒感染 单针接种即可快速诱导免疫应答，冷链运输要求低，适合资源匮乏地区大规模接种AI辅助药物研发技术 索托拉西布（KRAS抑制剂） 安进 非小细胞肺癌（KRAS G12C突变） 借助AI平台筛选靶点、优化化合物结构，研发周期缩短2年，成为首款获批的KRAS靶向药AI辅助药物研发技术 英克司兰钠注射液 诺华 高胆固醇血症 AI参与药物分子设计与给药方案优化，实现半年一次皮下注射，显著提升患者用药依从性 AI+合成生物学在制药领域的创新应用案例表 技术融合方向 典型产品/项目 研发主体 核心技术路径 产业突破与价值AI辅助微生物底盘设计 青蒿素微生物合成菌株 加州大学伯克利分校/ Amyris 1. 机器学习预测青蒿酸合成通路关键酶的活性；2. 代谢工程重构酵母底盘代谢网络；3. 动态调控基因表达通量 颠覆青蒿素植物提取工艺，发酵产量突破25g/L，成本降低90%，实现抗疟药物规模化绿色生产AI驱动酶定向进化 新型β-内酰胺酶抑制剂合成酶 Codexis/赛诺菲 1. 深度学习预测酶的结构-功能关系；2. 定向进化迭代酶突变体；3. 高通量筛选最优酶变体 酶催化效率提升1000倍，实现β-内酰胺酶抑制剂的高效生物合成，解决抗生素耐药性难题AI预测蛋白药物稳定性 长效凝血因子Ⅷ生物类似药 百健/DeepMind 1. AlphaFold2预测凝血因子Ⅷ的三维结构；2. 分子动力学模拟优化蛋白修饰位点；3. 理性设计长效突变体 蛋白半衰期延长至14天，患者给药频率从每周3次降至每月1次，大幅提升血友病治疗依从性AI优化细胞工厂生产工艺 重组人血清白蛋白（rHSA） 华东医药/腾讯AI Lab 1. 机器学习建模CHO细胞培养的关键参数（温度、溶氧、pH）；2. 动态调控发酵过程；3. 预测批次生产风险 发酵批次合格率提升至99%，目标蛋白产量提高30%，降低生物制药的生产成本与周期AI加速天然产物药物挖掘 抗肿瘤天然产物Salinosporamide A 诺维信/丹麦技术大学 1. 宏基因组数据挖掘潜在生物合成基因簇；2. AI预测基因簇的产物结构；3. 异源表达验证活性 从海洋微生物中快速挖掘到新型抗肿瘤化合物，研发周期缩短至传统方法的1/3 AI+合成生物学制药的核心技术壁垒与突破方向清单技术维度核心壁垒突破方向AI模型与生物数据适配 1. 生物系统的复杂性（基因-蛋白-代谢通路的非线性关联）导致AI模型预测精度不足2. 高质量标注的生物数据集稀缺，跨物种、跨场景数据通用性差3. 模型“黑箱”问题，难以解释预测结果的生物学逻辑 1. 构建多组学整合数据集（基因组、转录组、代谢组），提升模型泛化能力2. 开发可解释性AI（XAI）算法，将预测结果与生物通路调控机制关联3. 结合强化学习，让模型在动态代谢过程中自主优化预测策略微生物底盘细胞改造 1. 异源基因表达的代谢负担导致底盘细胞生长抑制、产物合成效率低2. 代谢通路存在“串扰”，副产物积累影响目标药物纯度3. 底盘细胞的工业耐受性差（如高温、高渗透压发酵环境） 1. 利用AI预测底盘细胞的代谢瓶颈，理性设计动态调控元件（如诱导型启动子）2. 通过基因编辑敲除冗余代谢通路，减少副产物生成3. 定向进化结合AI筛选，提升底盘细胞的工业环境适应性酶定向进化与催化效率 1. 酶的结构-功能关系复杂，传统定向进化筛选通量低、周期长2. 多酶级联反应中，酶的适配性差导致整体催化效率受限3. 工业级反应条件下（如高底物浓度）酶的稳定性下降 1. 基于AlphaFold2预测酶的三维结构，AI设计突变位点并模拟催化效果2. 开发AI驱动的高通量筛选平台，实现亿级突变体的快速活性检测3. 理性设计酶的表面修饰位点，提升酶在工业反应体系中的稳定性发酵工艺智能化调控 1. 发酵过程的多参数耦合（温度、溶氧、pH、营养浓度）难以精准控制2. 批次间工艺稳定性差，规模化生产时产物产量波动大3. 实时监测技术滞后，无法及时响应代谢过程的动态变化 1. 构建AI数字孪生模型，模拟发酵过程的动态代谢变化，实现参数的自适应调控2. 部署物联网（IoT）传感器实时采集发酵数据，AI预测批次风险并提前干预3. 开发连续发酵工艺，结合AI优化流加策略，提升规模化生产的稳定性药物靶点与化合物挖掘 1. 传统靶点发现依赖实验验证，周期长、成本高2. 天然产物生物合成基因簇的功能注释率低，难以快速挖掘候选药物3. 药物-靶点的结合模式预测精度不足，影响先导化合物筛选效率 1. 利用AI挖掘宏基因组数据，快速识别潜在的生物合成基因簇及产物结构2. 基于深度学习预测药物-靶点的结合亲和力，提升先导化合物筛选命中率3. 结合生成式AI，从头设计具有全新结构的药物分子，突破传统化合物库的局限 AI + 合成生物学制药 政策支持与市场趋势分析表分析维度核心内容关键细节全球政策支持方向美国 1. 美国国立卫生研究院（NIH）设立 “合成生物学创新网络”，每年资助超 2 亿美元用于医药方向研发2. FDA 推出生物制品加速审批通道，针对基因治疗、细胞治疗类药物缩短审批周期至 6-8 个月3. 税收抵免政策，对利用合成生物学技术生产的创新药给予最高 25% 的研发税收减免 欧盟 1. “地平线欧洲” 计划专项拨款 10 亿欧元，支持 AI 驱动的生物制药研发，重点布局罕见病药物2. 制定《合成生物学监管框架》，明确微生物底盘、基因编辑药物的安全评估标准3. 推动 “欧洲生物制造联盟” 建设，促进产学研协同落地制药项目 中国 1. “十四五” 生物经济发展规划将合成生物学制药列为重点发展方向，明确专项资金支持2. 药监局出台《基因治疗产品临床试验与上市许可技术指导原则》，规范 AI 辅助研发的申报路径3. 地方政府（如上海、深圳）设立合成生物产业园区，提供场地、资金、人才一站式扶持市场规模与增长趋势 整体规模 2024 年全球 AI + 合成生物学制药市场规模超 350 亿美元，预计 2030 年突破 1200 亿美元，年复合增长率（CAGR）达 22.5% 细分领域增长 1. 基因治疗药物：CAGR 达 30%，罕见病、肿瘤领域需求驱动快速扩容2. 重组蛋白药物：CAGR 达 18%，AI 优化发酵工艺推动成本下降，市场渗透率提升3. AI 药物发现：CAGR 达 35%，靶点筛选、化合物设计环节的商业化落地加速核心市场驱动因素 技术层面 1. AlphaFold2 等 AI 工具突破蛋白结构预测瓶颈，大幅降低药物研发的时间与成本2. 基因编辑技术（CRISPR/Cas9）迭代升级，基因治疗的安全性与递送效率显著提升 需求层面 1. 肿瘤、罕见病等未满足的临床需求，推动创新生物药的研发与上市2. 传统化学制药面临研发瓶颈，药企转向 AI + 合成生物学寻找新的增长点 产业层面 1. 药企与 AI、合成生物学企业跨界合作（如辉瑞与 Insilico Medicine 合作），加速技术转化2. 资本持续涌入，2024 年全球相关领域融资超 80 亿美元，初创企业数量同比增长 40%市场挑战 1. 基因治疗、细胞治疗药物的商业化成本高，患者支付能力有限，医保纳入进度缓慢2. 生物安全风险（如基因编辑脱靶、微生物底盘逃逸）的监管标准尚未完全统一3. AI 模型的 “黑箱” 问题导致药物研发结果的可重复性验证难度大 AI + 合成生物学制药领域核心企业布局表企业类型企业名称所在地区核心技术路线重点产品 / 管线布局产业合作与落地进展国际龙头药企 辉瑞 美国 1. AI 驱动靶点筛选与先导化合物优化2. 合成生物学改造微生物底盘生产药物中间体 1. 新型抗生素（AI 优化发酵工艺）2. 罕见病酶替代疗法（重组蛋白药物） 与 Insilico Medicine 合作，利用生成式 AI 设计肿瘤靶向药物，研发周期缩短 40% 诺华 瑞士 1. CRISPR 基因编辑结合 AI 预测脱靶风险2. 代谢工程优化细胞工厂生产生物药 1. 英克司兰钠（AI 优化给药方案的降脂药）2. CAR-T 细胞治疗（AI 辅助细胞筛选） 收购合成生物学企业 Arcturus Therapeutics，强化 mRNA 药物的 AI 设计与递送技术 默沙东 美国 1. AI 预测蛋白 - 靶点结合模式2. 重组疫苗的微生物表达系统优化 1. 九价 HPV 疫苗（AI 提升酵母表达效率）2. 新型 PD-1 抗体（AI 优化抗体结构） 与 Codexis 合作，利用 AI 驱动酶定向进化，开发新一代抗生素合成酶AI + 合成生物学创新企业 Insilico Medicine 美国 / 中国 生成式 AI 从头设计药物分子、预测临床试验结果 1. INS018_055（特发性肺纤维化新药，AI 设计）2. 肿瘤靶向小分子药物 首个 AI 设计药物进入 Ⅱ 期临床试验，与复星医药合作推进中国市场落地 Codexis 美国 AI 驱动酶定向进化、高通量筛选平台 1. 生物合成用定制酶（用于抗体药物偶联物生产）2. 基因治疗载体生产酶 与赛诺菲、吉利德等药企合作，提供定制化酶解决方案，降低生物药生产成本 Zymergen 美国 机器学习优化微生物底盘、工业发酵工艺调控 1. 生物基聚合物（用于药物辅料）2. 高附加值药物中间体合成菌株 改造大肠杆菌底盘实现紫杉醇前体高效合成，与默克合作推进规模化生产中国创新企业 药明生物 中国 1. AI 优化 CHO 细胞培养工艺2. 合成生物学改造微生物生产重组蛋白 1. 重组人血清白蛋白2. 单克隆抗体药物 CDMO 服务 搭建 AI 生物制药平台，为全球药企提供从靶点到商业化生产的一站式服务 蓝晶微生物 中国 1. 合成生物学设计微生物底盘2. AI 预测代谢通路通量 1. 生物可降解材料 PHA（医药包装）2. 抗肿瘤药物中间体生物合成 与华东医药合作，利用 AI 优化发酵工艺，实现关键中间体的低成本量产 新合生物 中国 AI 辅助肿瘤新抗原预测、疫苗设计 1. 个性化肿瘤新抗原疫苗2. 双抗类肿瘤免疫药物 自主研发的 AI 抗原筛选平台，已推进多款肿瘤疫苗进入临床试验阶段 AI + 合成生物学制药技术落地完整流程图 各阶段核心技术要点靶点发现与验证 ：核心是 AI 对基因组、转录组、代谢组数据的整合分析，比如利用深度学习识别肿瘤驱动基因，替代传统耗时的实验筛选。双分支设计路径 ：兼顾化学药物与生物合成药物，适配不同药物类型的研发需求，AI 在分子结构和代谢通路设计中起到 “理性指导” 作用，减少试错成本。临床前研究 ：引入 AI 模拟药物的体内吸收、分布、代谢和排泄（ADME），提前排除无效候选药物，提升进入临床试验的成功率。商业化生产 ：通过 AI 构建的发酵工艺数字孪生模型，可实时调控温度、溶氧、pH 等参数，解决传统生物制药批次不稳定的痛点。闭环迭代 ：基于真实世界用药数据，AI 可进一步优化药物分子或生产工艺，实现药物的持续升级。AI + 合成生物学制药技术落地关键节点 技术难点与解决方案对照表流程关键节点核心技术难点针对性解决方案技术支撑工具 / 方法靶点发现与验证 1. 多组学数据维度复杂，靶点 - 疾病关联的非线性关系难以解析2. 假阳性靶点比例高，实验验证成本高 1. 构建多模态 AI 模型，整合基因组、转录组、临床数据进行联合分析2. 采用强化学习迭代筛选靶点，结合基因敲除 / 过表达实验快速验证 AlphaFold2（蛋白结构预测）、CMap 数据库（基因表达关联分析）、CRISPR 筛选平台药物分子 / 代谢通路设计 1. 小分子药物的成药性（ADME-T）难以兼顾2. 代谢通路存在 “通量瓶颈”，多酶协同效率低 1. 生成式 AI（如 GPT-4、MolEvo）从头设计分子，同步优化结合活性与成药性2. AI 预测代谢通路关键限速酶，理性设计动态调控元件（如诱导型启动子） Insilico Medicine Pharma.AI、Zymergen 底盘设计平台、代谢流组学分析工具底盘细胞构建与优化 1. 异源基因表达导致底盘细胞代谢负担过重，生长抑制2. 基因编辑脱靶风险高，影响细胞稳定性 1. AI 模拟底盘细胞代谢网络，敲除冗余通路减少能量消耗2. 基于深度学习预测 CRISPR 脱靶位点，优化 sgRNA 设计 DeepMind 脱靶预测模型、COBRApy（代谢网络建模）、高通量菌株筛选平台临床前研究（药效 / 毒理） 1. 动物模型与人体生理差异大，药效预测准确性低2. 传统毒理实验周期长、成本高 1. AI 构建人源化虚拟生理模型（VPM），模拟药物体内代谢过程2. 机器学习基于历史数据预测毒理风险，提前排除高风险候选药物 PhysioLab 虚拟人体模型、毒理组学 AI 分析平台、类器官芯片实验临床试验方案设计 1. 患者分层难度大，临床试验入组效率低2. 传统方案调整滞后，导致试验失败率高 1. AI 基于患者基因特征和临床数据进行精准分层，匹配最佳适应症人群2. 实时分析临床试验数据，动态调整给药剂量和分组策略 临床试验数据智能分析平台、患者招募 AI 匹配系统商业化发酵工艺优化 1. 发酵过程多参数耦合（温度、溶氧、pH），难以精准调控2. 批次间生产稳定性差，产物产量波动大 1. 构建发酵工艺数字孪生模型，实时监测并自适应调控关键参数2. 机器学习预测批次风险，提前预警并干预异常工况 IoT 发酵传感器网络、阿里云工业大脑、批次过程分析技术（PAT）药物上市后迭代升级 1. 真实世界数据（RWD）体量庞大，难以挖掘有效信息2. 新适应症拓展方向不明确 1. NLP 技术解析真实世界临床文本数据，挖掘药物潜在适应症2. AI 预测药物新靶点结合潜力，指导新适应症临床试验 医疗大数据 AI 分析平台、靶点 - 药物重定位模型 分享一些AI制药技术的最新研究进展 2025 年 AI 制药的核心进展集中在生成式模型与蛋白结构预测升级、临床转化加速、全流程自动化闭环与监管生态适配四大方向，以下按技术模块与产业进展系统梳理关键突破与落地案例。一、核心技术突破（2025 年重点进展） 技术方向 核心进展 关键指标 / 案例 技术支撑 蛋白 - 配体精准建模 AlphaFold 3 增强版（扩散模型架构）实现原子级预测，误差仅 0.6 埃米，精度达传统实验 20 倍，支持逆向分子生成 诺华肿瘤项目：8 周完成传统 3 年的分子筛选量，已进入临床前 DeepMind/Isomorphic Labs 生成式分子设计 扩散模型 + 多目标强化学习可同时优化 10 + 成药属性（活性、选择性、代谢稳定性等），实现 “从头设计 + 快速优化” DeepMind+GSK 联合实验室：23 天完成新型抗生素从靶点到候选化合物；透脑 KRAS G12C 抑制剂 72 小时设计完成，透脑性提升 10 倍 Insilico Pharma.AI、MolEvo 靶点发现与验证 多智能体系统（如 “元生” OriGene）整合多组学与临床数据，挖掘 first-in-class 靶点；DrugReflector 模型筛选效率超传统 17 倍中国科学院 DrugReflector（《Science》2025.10）：在血液疾病相关化合物筛选中效率提升 17 倍 临港实验室、中科院 自动化闭环平台 “设计 - 合成 - 测试 - 优化” 机器人实验室，日均可合成测试 500 个化合物，24 小时内数据反馈迭代 先导化合物优化周期从 18 个月缩至 8 周 DeepMind/GSK 联合实验室、Zymergen 临床前 / 临床加速 AI 虚拟生理模型（VPM）+ 类器官芯片替代部分动物实验；AI 患者分层将入组时间缩短 97.8% FDA 2025 年 4 月新规允许 AI 模型 + 类器官替代部分动物实验；南方医院 AI 筛选系统效率显著提升 PhysioLab、南方医科大学南方医院二、临床与产业落地里程碑（2025 年 10-12 月最新）AI 抗体药物快速推进至 Ⅲ 期 ：Generate:Biomedicines 的 GB-0895（靶向 TSLP 单抗，治疗哮喘 / COPD）仅用 4 年进入 Ⅲ 期，半衰期 89 天，支持 6 个月一次给药，较同类传统药物研发周期缩短约 2 年。首款 AI 设计实体瘤药物进入 Ⅱ 期 ：英矽智能 ISM001-055（特发性肺纤维化）为全球进展最快的 AI 药物之一；Isomorphic Labs 基于 AlphaFold 3 的特发性肺纤维化候选药进入 Ⅰ 期，靶蛋白结合效率提升 3 倍。AI 多肽药物突破 IND ：康缘药业 KYS2301 凝胶（特应性皮炎）为全球首个 AI 设计多肽药物进入 IND，从分子设计到 PCC 仅 4 个月，IND 申报 18 个月，较传统缩短 60%+。药企大规模 AI 管线转型 ：礼来将 75% 早期管线转为 AI 主导，计划 2026 年前推进 17 款 AI 药物至临床；诺华与 Relation Therapeutics 达成 17.55 亿美元合作，开发免疫皮肤病全球首创靶点；晶泰科技与礼来、甘李药业等合作布局双抗、多肽药物。中药 AI 研发提速 ：国内发布 “数智岐黄”“本草智库” 大模型，构建亿量级草药基因编码天然成分库（GNDC），代谢产物解析效率提升 1000 倍；首款 AI 创制中药新药 2 年完成转化，周期缩短 50%。三、监管与生态创新FDA 开辟 AI 审评通道 ：2025 年新设通道，允许真实世界数据替代部分 Ⅲ 期试验，加速 AI 药物上市；AI 计算模型 + 类器官数据可用于支持 IND 申报。国产平台崛起 ：全球健康药物研发中心发布 “AI 孔明” 全流程平台，覆盖靶点 - 分子 - 成药性全链条，在结核病、疟疾等管线验证中命中率提升数倍至数十倍。递送系统 AI 优化 ：剂泰科技 AI 纳米递送平台实现肝、肺、肌肉等精准靶向，解决大分子药物递送难题。四、关键趋势与价值周期与成本 ：AI 将临床前周期从 4.5 年缩至 12-18 个月，临床试验周期从 6-7 年缩至 2.4-3.5 年，总研发成本降低约 80%。模式转变 ：从 “试错筛选” 转向 “精准建模 + 闭环迭代”，first-in-class 靶点与分子占比显著提升。协同深化 ：形成 “AI 设计 - 药企验证 - 监管协同” 闭环，跨国药企与 AI 企业合作规模持续扩大（单笔合作最高达 17.55 亿美元）。五、挑战与方向数据质量与可解释性 ：高质量标注数据不足，部分 AI 模型 “黑箱” 问题影响监管与临床信任。复杂疾病靶点验证 ：肿瘤、神经退行性疾病等多靶点关联机制仍需 AI 与实验深度结合。合成生物学融合 ：AI 驱动底盘细胞优化、代谢通路设计，加速生物合成药物（如抗生素、多肽）的产业化，但异源表达与工艺稳定性仍待突破。 科学智能：在先进产业场景中构建“状态感知-实时认知-自主决策-精准执行-学习提升”的科学智能（Science_and_AI）；实现产业转型升级、DT驱动业务、价值创新创造的产业互联生态链。 以合成生物学为顶层设计（AI 辅助路径预测与优化、重构高效代谢网络），构建 “设计 - 构建 - 测试 - 学习”（DBTL）闭环平台；以基因编辑（CRISPR/Cas9、Base Editing）为精准工具（AI 指导靶点精准定位、gRNA 优化设计、编辑效果预测、脱靶风险规避）；以微生物 / 细胞工厂为载体（大肠杆菌、酵母、蓝细菌、植物细胞等，AI 辅助功能微生物精准挖掘、工程菌株定向和适配性改造）；以酶工程为核心执行单元（AI 驱动理性设计 / 定向进化、预测酶结构 - 功能关系、优化酶稳定性与底物谱）；以代谢工程为核心调控（AI 建模构建代谢网络数字孪生模型模拟代谢流分配、耦合酶性能与通路效率、动态解除瓶颈）；最终通过生物制造实现规模化生产（AI 制造工艺智能优化、产品质量智能控制）。 人工智能为全流程智能赋能层（多组学数据挖掘、知识图谱、生成式设计与性能预测、目标优化算法、数字孪生和动态调控）。 生物智能：基因编辑、微生物工程/ 细胞工厂、酶工程、代谢工程、合成生物、生物制造； 医药智能：靶向药物、疫苗抗原、抗体生物药、基因治疗产品等； 农业智能：作物精准改良、生物固氮革命、靶向生物农药、农业废弃物 "变废为宝"、生物肥料与饲料添加剂、未来食品制造； 化工智能：生物酶制剂、有机酸、氨基酸、维生素、香料 / 香精、食品添加剂等精细化学品； 能源智能：生物乙醇、生物丁醇、生物柴油、生物航煤、生物氢气； 材料智能：可降解聚酯、生物基聚合物、生物纤维、生物橡胶等。 先进产业+物理AI=科学智能 产业智能官：Science_and_AI 加入知识星球“产业智能研究院”：产业OT技术（自动化+机器人+工艺+精益）和新一代IT技术（云计算+物联网+区块链+大数据+人工智能）深度融合，在场景中构建“状态感知-实时认知-自主决策-精准执行-学习提升”的科学智能（Science_and_AI）；实现产业转型升级、DT驱动业务、价值创新创造的产业互联生态链。 科学智能（Science_and_AI）作为第四次工业革命的核心驱动力，将进一步释放历次科技革命和产业变革积蓄的巨大能量，并创造新的强大引擎；重构设计、生产、供应链和服务等经济活动各环节，形成从宏观到微观各领域的智能化新需求，催生新技术、新产品、新产业、新业态和新模式；引发经济结构重大变革，深刻改变人类生产生活方式和思维模式，实现社会生产力的整体跃升。 产业智能化技术分支用来的今天，从业者必须了解如何将科学智能（Science_and_AI）全面渗入整个公司、产品、业务等商业场景中，利用科学智能（Science_and_AI）形成数字化、网络化和智能化力量，实现行业的重新布局、企业的重新构建和焕然新生。 版权声明：产业智能官（ID：Science_and_AI）发表的文章，除非确实无法确认，我们都会注明作者和来源，涉权请联系协商解决，联系、投稿邮箱：wolongzy@qq.com

摘要 人工智能、材料科学 / 能源科学与生物科学的三重交叉融合正在开启科学研究和产业发展的新纪元。本综述系统分析了 2023-2025 年间该交叉领域的重大突破，包括 Google DeepMind 的 GNoME 模型发现 38.4 万种热力学稳定晶体材料、Microsoft MatterGen 开创生成式材料设计新范式、以及 AI 驱动的基因编辑蛋白设计等里程碑进展。在技术平台方面，MIT 的 CRESt 系统、Agile BioFoundry 自动化推荐工具、CRISPR-GPT 智能设计平台等代表性技术正在重塑研发模式。产业应用涵盖新能源材料（固态电池、生物燃料电池）、生物基化学品（可降解塑料、生物燃料）和精准医疗（基因治疗、药物递送）三大领域，涌现出 SES AI、BASF、CRISPR Therapeutics 等标杆企业。投资热度持续升温，2024 年合成生物学领域融资 122 亿美元，AI 材料科学市场规模达 85 亿美元。然而，该领域仍面临数据质量、伦理规范、跨学科人才短缺等挑战。未来发展趋势指向多尺度融合模型、全自动化研发体系和可持续生物制造，预计将在解决人类能源危机、环境挑战和健康问题方面发挥关键作用。 引言 人类社会正面临着前所未有的多重挑战：气候变化威胁着地球的可持续发展，能源危机推动着新型储能技术的迫切需求，而人口增长和老龄化则对医疗健康提出了更高要求。在这一背景下，人工智能、材料科学 / 能源科学与生物科学的交叉融合正在成为解决这些重大挑战的关键路径。 传统的科学研究范式在面对复杂的跨学科问题时显得力不从心。材料科学的 "炒菜式" 试错方法耗时耗力，生物系统的复杂性使得预测和设计极其困难，而能源技术的突破往往受制于材料性能的瓶颈。然而，随着深度学习、大数据分析和自动化技术的快速发展，AI 正在为这三大领域的融合提供前所未有的机遇。 近年来，这一交叉领域的研究呈现出爆发式增长态势。根据 CAS 内容收集的数据显示，2015-2025 年间，涉及 AI、材料科学和生命科学的期刊文章和专利超过 31 万篇，自 2020 年以来，AI 相关出版物在学术和工业领域都出现了激增。这种增长不仅体现在数量上，更重要的是在质量和影响力方面取得了突破性进展。 本综述旨在全面梳理 2023-2025 年间 AI + 材料科学 / 能源科学 + 生物科学交叉领域的最新研究进展，深入分析代表性技术平台和方法，系统总结产业应用案例，评估投资热点与创业机会，并探讨面临的挑战与未来发展趋势。通过这一综述，我们期望为科研人员、产业界人士和投资决策者提供该领域发展的全景图，推动更多创新成果的产生和转化。一、2023-2025 年重大研究进展1.1 AI 驱动的材料科学突破 2023 年 11 月，Google DeepMind 在材料科学领域实现了历史性突破。他们发布了名为Graph Networks for Materials Exploration (GNoME)的 AI 模型，通过结合高通量量子力学第一性原理计算，发现了超过384,781 种热力学稳定的晶体材料，这相当于 "近 800 年的知识积累"。这一成就标志着材料发现从传统的试错模式向 AI 驱动的理性设计转变。 GNoME 的技术创新在于其能够在更广泛的化学空间中进行探索。分析显示，在 GNoME 发现的化合物中，92.2% 来自人类尚未探索的元素组合，仅有 7.8%（30,345 种材料）可以在现有的 Materials Project 数据库中找到。这意味着人类已知的材料可能只是冰山一角，而 AI 正在帮助我们探索材料世界的 "新大陆"。 紧随 Google 之后，Microsoft 在 2023 年 12 月发布了MatterGen 生成式 AI 模型，开创了材料设计的新范式。与传统的筛选方法不同，MatterGen 能够根据目标性能直接生成新材料结构。该模型的工作原理类似于文本到图像的 AI 模型，研究人员只需提供所需材料性能的 "提示"，MatterGen 就能生成具有指定性能的新材料结构。2024 年 1 月，Microsoft 与美国能源部太平洋西北国家实验室合作，利用 AI 和高性能计算从 3200 万种无机材料中筛选出了新型固态电解质，成功实现了从理论预测到实验验证的闭环。 2024 年，AI 材料设计领域继续涌现重要突破。Meta 发布了开源的 OMat24 数据集，包含 1.1 亿个 DFT 计算结果，几乎覆盖了元素周期表的所有元素。这一数据集的发布为 AI 模型训练提供了前所未有的数据基础，有望进一步加速材料发现进程。日本东北大学联合 MIT 开发的GNNOpt 模型基于 944 种材料数据，成功识别出 246 种太阳能转换效率超过 32% 的材料，以及 296 种具有高量子权重的量子材料。 中国科学家在该领域也取得了重要进展。北京科技大学利用机器学习合成了 24 种耐火高熵合金，突破了 1200°C 的高温性能极限，室温延展性极佳。清华大学徐勇、段文晖团队发布了神经网络密度泛函框架，打开了物质电子结构预测的黑箱，为材料设计提供了新的理论工具。上海交通大学团队开发的半监督学习方法 PBCT 将锂电池寿命预测精度提升了 20%，通过提取无标签数据中的隐藏信息显著改善了预测性能。1.2 AI 与生物科学融合的创新成果 AI 在生物科学领域的应用正在带来革命性变化，特别是在蛋白质设计、基因编辑和合成生物学方面取得了突破性进展。 在蛋白质设计方面，2025 年 11 月，南京大学的研究成果发表在《Nature Chemistry》期刊上，题为 "通过最大化氢键计算设计超稳定蛋白质"。该研究建立了一个高效、理性的蛋白质设计新范式，通过计算优化蛋白质的氢键网络来提高其稳定性。这一突破不仅在基础科学研究中具有重要意义，也为开发更稳定的生物催化剂和药物提供了新途径。 基因编辑领域的 AI 应用同样令人瞩目。2025 年，Integra Therapeutics 与西班牙基因组调控中心（CRG）合作，在《Nature Biotechnology》上发表了全球首创的研究成果：使用生成式 AI 设计出比天然蛋白质更高效的基因编辑蛋白质。研究团队首先通过计算生物勘探筛选了超过 31,000 个真核基因组，发现了 13,000 个新的 PiggyBac 转座酶序列。随后，他们使用蛋白质大语言模型（pLLM）生成全新的序列，这些 AI 设计的变体不仅优化了现有转座酶的性能，还与先进的基因编辑技术（如 FiCAT 平台）兼容。 CRISPR 技术与 AI 的结合也取得了重要进展。2025 年 5 月，《细胞》杂志发表了西班牙基因组调控中心团队的研究，他们利用生成式 AI 设计出一种合成 DNA 序列，可作为 "基因开关" 控制哺乳动物特定细胞中的基因表达。研究团队训练 AI 模型预测合适的 DNA 字母组合（A、T、C、G），以实现特定细胞类型中的基因表达模式。为验证其有效性，他们让 AI 设计激活荧光蛋白基因的 DNA 序列，并将其插入小鼠血细胞基因组的随机位置，成功实现了预期的基因表达模式。 合成生物学领域的 AI 应用呈现出爆发式增长。2024 年 1 月，ACS Synthetic Biology 发布了 "AI for Synthetic Biology" 特刊，展示了 AI 在合成生物学各个环节的广泛应用。其中，O'Neill 等人开发的信号肽元件工具包通过 ML 辅助的载体设计，使中国仓鼠卵巢细胞中生物制药蛋白的产量提高了 2-10 倍。Khamwachirapithak 等人应用 ML 优化酿酒酵母在常温和高温下的生物乙醇生产，在 30°C 下实现了 63% 的产量提升，在 40°C 下通过 ML 辅助工作流程额外提高了 7%。 AI 在酶工程方面也展现出巨大潜力。研究人员开发了一个 ML 引导的无细胞表达平台，该平台整合了无细胞 DNA 组装、无细胞基因表达和功能分析，能够快速绘制蛋白质序列空间的适应度景观并优化酶的多种化学反应。通过评估 1217 个酶变体在 10,953 个独特反应中的底物偏好性，研究团队建立了增强岭回归 ML 模型，用于预测能够合成 9 种小分子药物的酰胺合成酶变体。ML 预测的酶变体相对于亲本酶表现出 1.6 到 42 倍的活性提升。1.3 材料 - 生物 - 能源系统的交叉创新 材料科学、生物科学和能源科学的三重融合正在产生一系列突破性创新，特别是在生物燃料电池、生物光伏和智能生物材料等领域。 在生物燃料电池技术方面，美国能源部劳伦斯伯克利国家实验室的科学家成功将光系统 I 蛋白与铂纳米颗粒结合，制造出生物混合催化剂。在这些催化剂中，光系统 I 捕获的光能可以驱动氢气的产生。这一创新将生物光合作用系统与人工材料相结合，为可持续制氢提供了新的技术路径。 微生物燃料电池技术也取得了重要进展。爱荷华州立大学的研究团队使用AI 驱动的蛋白质工程工具设计专门的微生物酶，这些酶能够以农业植物废料和木质生物质中的木质素为食。酶 - 木质素反应释放的电子流可用作生物电池的电源。这一技术不仅为生物质能源利用提供了新途径，还为解决农业废料处理问题提供了可持续方案。 2025 年，科学家们在开发AI 驱动的可持续生物反应器系统方面取得了重要进展。研究人员开发了 S.A.B.E.R（可持续 AI 自动化生物反应器）系统，该系统使用基于随机森林的 AI 模型动态调节三个专用泵：一个用于清洁水摄入，一个用于富营养废物注入，一个用于去除营养耗尽的藻类水。这些实时测量数据输入到 AI 模型中，实现了对生物反应器的智能控制。 在生物材料领域，研究人员继续探索能够封装药物并以受控方式释放药物的纳米材料，以及用于组织工程的可生物降解聚合物和水凝胶。德累斯顿工业大学利用叶片的准分形木质纤维素结构，制造出可生物降解的聚合物薄膜，这一成果有助于研发可生物降解的电路板。 AI 在生物材料设计中的应用也取得了重要突破。研究表明，AI 设计的锂流电池新型固态电解质离子电导率提升了三倍，有效解决了铝制金问题。在生物医用材料方面，GNN 预测的抗菌肽序列被成功合成，制成的可降解手术缝合线使材料感染率降低了 80%。 生物光伏技术作为另一个重要交叉领域正在快速发展。研究人员正在开发基于生物系统的光伏器件，这些器件能够利用生物分子的光电转换特性。这种技术不仅具有环境友好的优势，还可能在柔性电子、可穿戴设备等领域找到独特应用。二、代表性技术平台与方法2.1 AI 驱动的材料设计平台 AI 驱动的材料设计平台正在彻底改变材料研发的范式，从传统的 "炒菜式" 试错转向 "按图索骥" 的精准设计。 Microsoft 的 MatterGen 和 MatterSim 平台代表了生成式 AI 在材料设计领域的最新成就。MatterGen 作为一个生成式 AI 模型，其工作原理类似于文本到图像和文本到视频的 AI 模型。研究人员只需提供指定所需材料性能的 "提示"，MatterGen 就能生成具有指定性能的新材料结构。MatterSim 则遵循科学发现的第五范式，显著加速材料性能模拟的速度。这两个模型形成了一个强大的飞轮效应，同时加速新材料的模拟和搜索。该平台的创新之处在于其能够处理复杂的多目标优化问题，可以同时考虑化学、机械、电子或磁性等多种性能约束。 MIT 开发的 CRESt（Copilot for Real-world Experimental Scientists）系统代表了 AI 辅助实验设计的新方向。该系统整合了来自多样化来源的信息，包括文献见解、化学成分、微观结构图像等，并使用机器人设备进行高通量材料测试。系统的一个关键创新是其自然语言交互界面，研究人员可以用自然语言与系统对话，无需编程，系统会在整个过程中做出自己的观察和假设。摄像头和视觉语言模型还使系统能够监控实验、检测问题并建议纠正措施。在一个成功案例中，CRESt 系统开发了一种用于直接甲酸燃料电池的电极材料，在三个月内探索了 900 多种化学组成，发现了一种由八种元素制成的催化剂材料，与纯钯相比，每美元功率密度提高了 9.3 倍。 Matlantis 原子级材料设计平台展示了 AI 在原子尺度模拟方面的强大能力。该平台融合了材料科学和 AI 技术，能够进行高精度和快速的原子级模拟。Matlantis 可以模拟化学和结构最复杂的材料，对元素组成或排列没有限制。作为一个在实验之前运行的原子级材料设计工具，Matlantis 正在改变材料研究的方式。该平台的优势在于其能够处理传统计算方法难以解决的复杂材料系统，为新材料的理性设计提供了强大工具。 中国在 AI 材料设计平台方面也取得了重要进展。清华大学开发的Uni-MOF 模型能够有效识别 63 万个三维空间构型，预测金属有机框架（MOF）的吸附能力。该模型基于 Transformer 架构，在 MOF 材料的气体吸附预测方面达到了高精度。上海 AI 实验室发布的ChemLLM覆盖 700 万问答数据，专业能力比肩 GPT-4，为化学和材料科学研究提供了强大的语言模型支持。2.2 微生物工程与能源系统结合平台 微生物工程与能源系统的结合正在催生一系列创新平台，这些平台利用 AI 和自动化技术实现了微生物能源系统的智能化设计和优化。 美国能源部 Agile BioFoundry是该领域的标杆平台之一。其开发的 ** 自动化推荐工具（ART）** 是一个通用的机器学习工具，已成功用于指导合成生物学研究。ART 已被用于从蛋白质组学数据预测可再生生物燃料前体柠檬烯的生产，预测产生特定啤酒口味的蛋白质，推荐提高色氨酸生产率的启动子，以及设计培养基等多个应用场景。该平台的特点是能够处理小规模数据集（最少仅需 27 个实例），满足不确定性量化需求，并支持递归的设计 - 构建 - 测试 - 学习循环。 Agile BioFoundry 还开发了动力学学习方法和调控深度学习方法。动力学学习方法能够从时间序列多组学数据中预测代谢途径动力学，而调控深度学习方法则将微生物的自然信息处理和环境感知能力与调控网络的预测计算设计相结合，使微生物成为完全可编程的生物系统，能够执行其他方式难以实现的生物过程。 ** 伊利诺伊州生物铸造厂（iBioFAB）** 代表了生物制造自动化的最新水平。iBioFAB 旨在通过将人工智能 / 机器学习与自动化相结合来加速生物工程过程。该平台的核心是一个沿着 5 米长轨道运行的机械臂，能够在平台上安装的 40 多台仪器之间转移微孔板。这种高度自动化的系统大大提高了实验效率，减少了人为错误，并能够处理大规模的并行实验。 美国能源部太平洋西北国家实验室（PNNL）在 2025 年 12 月启动了厌氧微生物表型分析平台（AMP²）。PNNL 科学家认为 AMP² 将成为世界上最大的厌氧微生物实验自主能力科学系统。该平台的启动标志着厌氧微生物研究进入了全自动化时代，有望在生物燃料生产、废物处理和环境修复等领域产生重大影响。 上海交通大学李金金教授团队成功研发了全球首套 **"基于时间维度的 AI 工业自控系统"——ManuDrive**。该系统将时间变量引入人工智能模型，实时分析微生物的生长状态，实现对复杂发酵过程的动态预测与精准调控。这一创新为生物制造过程的智能化控制提供了新的技术路径。2.3 合成生物学与 AI 结合平台 合成生物学与 AI 的结合正在产生一系列革命性平台，这些平台通过自动化、智能化和高通量技术，大幅加速了生物系统的设计和优化。 丹麦技术大学的 BRIGHT BioFoundry是一个动态的、技术驱动的研究中心，致力于加速生物技术创新，特别专注于微生物细胞工厂和新型食品系统的设计和开发。该平台整合了设计、构建、测试和学习的全流程自动化，能够快速迭代优化生物系统。 澳大利亚生物铸造厂被形容为合成生物学研发的 "一站式商店"。该平台应用工程学的四个核心步骤到生物学：设计、构建、测试和学习。这种工程化的方法使得生物系统的开发更加系统化和可预测。 浙江大学的 iBioFoundry 合成生物学自动化科学装置是中国在该领域的重要创新。该装置在中央软件控制下通过轨道式机械臂整合了包括自动化移液操作、生物样品存储、细胞培养和生化测试等各种实验设备，实现了合成生物学研究中从样本智能存取、DNA 元件组装、细胞筛选及培养到产物检测的全流程自动化操作。这种高度集成的自动化系统不仅提高了实验效率，还确保了实验的可重复性和标准化。 在 AI 辅助设计工具方面，研究人员开发了多种创新平台。例如，用于优化简并密码子库的DeCOIL 软件工具，用于 ML 基础蛋白质工程，能够产生高适应性和高多样性的蛋白质变体。研究人员在免疫球蛋白结合蛋白 GB1 的 B1 结构域和色氨酸合酶 β 亚基的适应度景观上展示了该工具的实用性。 Nucleic Transformer是另一个重要的 AI 架构创新，这是一个基于自注意力和卷积的可解释模型架构，在大肠杆菌启动子分类、病毒基因组识别、增强子分类和染色质谱预测等多个模型任务中展示了其效用。这种可解释的 AI 模型为生物系统的理解和设计提供了新的洞察。2.4 基因编辑与材料科学结合平台 基因编辑与材料科学的结合正在产生一系列创新平台，这些平台专注于开发更安全、更高效的基因编辑工具递送系统。 在递送技术方面，西北大学的化学家开发了一种名为脂质纳米颗粒球形核酸（LNP-SNAs）的新型纳米结构。这些微小结构携带全套 CRISPR 编辑工具 ——Cas9 酶、引导 RNA 和 DNA 修复模板 —— 包裹在密集的保护性 DNA 外壳中。在各种人类和动物细胞类型的实验室测试中，LNP-SNAs 进入细胞的效率比用于 COVID-19 疫苗的标准脂质颗粒递送系统高三倍，毒性大大降低，基因编辑效率提高了三倍。新的纳米结构还使精确 DNA 修复的成功率比现有方法提高了 60% 以上。 CRISPR Therapeutics建立了专有的脂质纳米颗粒（LNP）平台，用于将 CRISPR/Cas9 递送到肝脏。该公司的技术已经进入临床应用阶段，在 2023 年底获得 FDA 批准用于镰状细胞病的治疗，2024 年初获得 β- 地中海贫血的批准。这标志着基因编辑技术从实验室研究向临床应用的重大转变。 在 AI 辅助基因编辑设计方面，斯坦福大学医学院的研究人员开发了CRISPR-GPT 人工智能工具，作为基因编辑的 "副驾驶"，帮助研究人员（即使是不熟悉基因编辑的人员）生成设计、分析数据和排除设计缺陷。该系统实现了自动化基因编辑实验的设计，为研究人员提供智能化方案，在确保编辑精准性的同时，降低了实验操作的复杂性，提高了研究可重复性。 CRISPR-GPT 的技术架构具有创新性。该团队将 CRISPR-GPT 设计为一个多智能体系统，包含四个核心组件：用于任务分解的 LLM 规划器、实现复杂工作流程的任务执行器、用于自然对话的用户代理和集成外部生物信息学软件的工具提供者。系统提供 Meta、Auto、Q&A 三种模式，分别支持新手引导式操作、专家自定义工作流和实时答疑。 其他重要的基因编辑平台还包括基于工程化金属有机框架（MOF）的 CRISPR/Cas9 靶向递送平台，这些平台旨在增强基因编辑的精度和效率。基于小细胞外囊泡（sEVs）的基因递送平台，如模块化安全外泌体平台，能够有效递送 RNA 和核糖核蛋白（RNP）复合物到预期的细胞内靶点。三、产业应用案例3.1 新能源材料产业应用 新能源材料领域正在经历 AI 驱动的深刻变革，从电池材料到太阳能转换材料，AI 技术正在重新定义产业发展格局。 在固态电池材料方面，SES AI 公司取得了突破性进展。2025 年 1 月，SES AI 与两家全球大型 OEM 企业签订了千万美元级合同，将 "AI for Science" 技术应用于汽车领域的锂金属电池和锂离子电池的新型电解液材料开发。这一合作不仅应用于锂金属电池 B 样品的研发，还首次应用于已实现商业化进程的成熟锂离子电池。SES AI 推出的全球首款采用其 AI for Science 解决方案 ——SES AI"分子宇宙" 研发的电解液新材料制造的电池，已应用于无人机和人形机器人等领域。 Factorial Energy在固态电池电解质设计方面展现了 AI 的强大能力。该公司的科学工程和 AI 驱动工具开发了最新的电解质配方，使电池能够在 - 30°C 至 45°C（-22°F 至 113°F）的温度范围内运行。这种宽温度范围内的稳定性能对于电动汽车的实际应用至关重要，解决了传统电池在极端温度下性能下降的问题。 ** 辉能科技（ProLogium）** 在固态电池产业化方面取得了里程碑式成就。2023 年，辉能完成了世界上第一条 660 毫米宽、GWh 级别的卷对卷固态电池生产线，这是可扩展制造的重要里程碑。2025 年，辉能再次引领行业，推出了世界上第一款全无机电解质电池，计划在年底前开始试生产并将下一代电池投入生产。这些成就标志着固态电池技术正在从实验室走向大规模产业化。 在硅负极电池材料领域，市场前景广阔。根据预测，硅负极电池市场将从 2025 年的 8.134 亿美元增长到 2034 年的 315 亿美元。这种爆发式增长主要得益于硅负极材料能够显著提高电池的能量密度，满足电动汽车和储能系统对高能量密度电池的需求。 生物燃料电池技术也在快速发展。美国能源部劳伦斯伯克利国家实验室成功开发的光系统 I - 铂纳米颗粒生物混合催化剂，为可持续制氢提供了新途径。爱荷华州立大学开发的 AI 驱动微生物酶系统能够利用木质素产生电能，为生物质能源利用开辟了新方向。3.2 生物基化学品产业应用 生物基化学品产业正在通过 AI 技术实现智能化转型，从传统的化学合成向可持续的生物制造转变。 BASF 与奥地利格拉茨大学的合作代表了生物催化领域的重要突破。他们共同开发了一个全新的计算机辅助模型，能够改善酶的性能，并使新的生物催化生产过程能够更快地从实验室扩大到工业制造。该模型通过回归分析方法，只需进行少量初步实验室测试（如确定酶的展开曲线），就能够计算出反应温度和溶剂浓度的最佳组合，从而实现酶性能的优化。这一创新大大减少了开发新生物催化工艺所需的时间和资源，提高了生物催化的可持续性。 象生科技在 AI 催化与微反应技术方面取得了重要进展。该公司通过微流控高通量实验结合模拟挖掘 "活性位点结构 - 反应能垒" 的关联规律，构建了 "催化剂结构 - 性能" 预测模型。通过在微米甚至纳米尺度上精确控制反应条件，显著提升了催化剂的活性和选择性，降低了成本和材料浪费。该技术已成功实现生物基高性能材料的量产，并完成了两轮数千万元天使 + 轮融资。 在生物燃料和可再生化学品生产方面，AI 算法被广泛用于识别具有特殊催化性能的新型酶，用于特定的生物燃料和可再生化学品应用。通过酶优化技术，研究人员能够微调现有酶以最大化其效率、稳定性和特异性，使其适应独特的生产过程。在途径设计方面，AI 帮助设计和优化代谢途径，以提高目标产品的产量。 **New Wave Biotech 与英国工艺创新中心（CPI）** 的合作展示了 "混合 AI" 技术在解决脂质提取挑战中的应用。该合作结合了机理建模和机器学习来预测提取过程性能，实现了更快、更可靠的放大和过程优化。这种混合方法充分利用了机理模型的物理约束和机器学习的数据驱动优势，为生物基化学品的工业化生产提供了新的技术路径。 在可降解塑料领域，莫纳什大学化学学院的研究人员开发了一种革命性的方法，使用人工智能和实时自动化生产可生物降解的乙烯基共聚物。该研究由 Tanja Junkers 教授领导，发表在《Chemical Science》期刊上，引入了一种通用技术，可以改变塑料的制造方式和降解方式。该创新的核心是自由基开环聚合（RROP）过程，通过机器人合成方法结合贝叶斯优化和实时 FTIR 监测，能够在整个反应过程中精确控制单体进料比例。3.3 精准医疗产品产业应用 精准医疗领域正在经历 AI 驱动的革命，从基因治疗到药物递送系统，AI 技术正在为个性化医疗提供强大工具。 在基因治疗方面，CRISPR 技术的临床应用取得了重大突破。2023 年底，FDA 批准了 Casgevy（CTX001）用于镰状细胞病的治疗，2024 年初又批准了其用于 β- 地中海贫血的治疗。这是 CRISPR 基因编辑技术首次获得 FDA 批准用于治疗遗传疾病，标志着基因治疗从概念走向现实。 Genethon 公司的 Duchenne 肌营养不良症（DMD）基因治疗（GNT0004）在 2024 年 11 月的美国基因与细胞治疗学会（ASGCT）会议上公布了积极的 1/2/3 期试验初步结果。基于这些结果，Genethon 预计将于 2025 年第二季度在欧洲启动关键试验，随后在美国启动。这一进展表明，基因治疗在治疗罕见病方面具有巨大潜力。 2025 年 5 月，费城儿童医院和宾夕法尼亚大学的临床医生成功对一名诊断为 CPS1 缺陷（一种罕见的遗传性疾病，损害肝脏的氨清除）的新生儿进行了个性化的 CRISPR 治疗。这是 CRISPR 技术在新生儿基因治疗中的首次成功应用，为治疗其他遗传性疾病开辟了新途径。 在药物递送系统方面，脂质纳米颗粒（LNP）技术取得了重要进展。CRISPR Therapeutics 建立的专有 LNP 平台用于将 CRISPR/Cas9 递送到肝脏，已经在临床试验中显示出良好的安全性和有效性。西北大学开发的 LNP-SNAs 系统在基因编辑效率方面比传统 LNP 系统提高了三倍，同时毒性大大降低。 CAR-T 细胞疗法领域也在快速发展。2025 年，多家公司在 CAR-T 技术方面取得重要进展，特别是在克服实体瘤治疗挑战方面。AI 技术被用于优化 CAR-T 细胞的设计，提高其靶向特异性和治疗效果。 在AI 药物研发方面，Xaira Therapeutics 在 2024 年完成了 10 亿美元的融资，创下了该领域的融资纪录。该公司专注于 AI 驱动的药物发现平台，利用机器学习技术加速新药的发现和开发过程。 在个性化医疗领域，AI 技术正在实现真正的个体化治疗。通过分析患者的基因组、蛋白质组、代谢组等多组学数据，AI 能够预测患者对特定药物的反应，优化治疗方案。例如，在肿瘤治疗中，AI 可以根据肿瘤的基因突变谱推荐最适合的靶向治疗药物。四、投资热点与创业机会4.1 投融资概况与趋势 AI + 材料科学 / 能源科学 + 生物科学交叉领域的投资活动在 2024 年呈现出强劲的复苏态势，投资规模和质量都达到了新的高度。 根据 SynBioBeta 发布的《2025 年投资者报告》，2024 年合成生物学领域投资呈现显著复苏态势。第四季度融资额达到 43 亿美元，环比增长 59.2%（第三季度为 18 亿美元），同比增长 153%。全年融资总额达到 122 亿美元，超过 2023 年的 107 亿美元，增长 14%。这种增长主要由新资本入场（如气候科技基金）和新公司涌入（自 2018 年以来约有 150 家新企业进入该领域）推动。 值得注意的是，投资模式正在发生重要转变。单笔交易额上升，交易数量下降，这意味着资金更集中到头部企业，"大鱼吃小鱼" 的局面已经开启。美国依然是合成生物学领域的全球领导者，占据了全球投资的绝大多数份额。但中国、欧洲等地区的份额正在逐步提升，反映了技术应用的全球需求。 在AI 材料科学市场方面，2024 年市场规模达到85 亿美元，显示出巨大的商业潜力。这一市场的快速增长主要得益于 AI 技术在材料发现、设计和优化方面的广泛应用，特别是在电池材料、半导体材料和新能源材料等领域。 生成式 AI（GenAI）领域的投资也创下历史新高。2024 年，GenAI 领域的平均融资轮规模飙升至 4.07 亿美元，相比 2023 年的 1.33 亿美元和 2022 年的 3300 万美元呈现爆发式增长。这种增长主要由基础设施投资的兴趣推动，反映了投资者对 AI 技术长期价值的认可。 从地域分布来看，美国在 AI 和生物技术投资方面继续保持主导地位。2024 年，尽管全球风险投资普遍下降，但美国在 AI 和硬件领域经历了强劲的投资活动，这主要由专门从事机器人和先进材料的公司获得的大量融资推动。 中国在 AI 投资方面也表现活跃。中国持续关注技术发展，其两家 "AI 老虎" 公司 ——Moonshot AI 和智谱 AI 分别筹集了 10 亿美元和 8 亿美元。这些投资反映了中国在 AI 技术领域的雄心和实力。 英国的生物技术融资在 2025 年前三季度表现强劲，风险投资总额达到 14.1 亿英镑，已经超过了 2023 年全年的融资额。这表明欧洲在生物技术创新方面正在加速追赶美国。4.2 创业公司类型与商业模式 该交叉领域涌现出了多样化的创业公司类型，每种类型都基于独特的技术优势和商业模式。 AI 驱动的蛋白质设计公司正在成为投资热点。Profluent 公司凭借其在蛋白质设计与 CRISPR 系统领域的颠覆性成果，成功获得 1.06 亿美元（约 7.5 亿元人民币）融资，使其总融资额超过 1.5 亿美元。该公司的技术能够利用 AI 设计具有特定功能的蛋白质，在酶工程、生物制药和基因治疗等领域具有广泛应用前景。 合成生物学平台公司专注于构建自动化的生物制造系统。Synthesize Bio 是一家总部位于西雅图的生物技术公司，开创了生物基础模型来模拟基因表达实验的结果，获得了 1000 万美元种子轮融资。该公司的技术能够大幅减少实验次数，加速生物系统的设计和优化过程。 生物传感器公司利用 AI 技术开发智能生物监测系统。Fieldstone Bio 是一家总部位于波士顿的公司，提供 AI 驱动的活体传感器，能够大规模识别环境中的目标化学物质、营养物质、污染物或病原体，获得了 500 万美元种子轮融资。这类技术在环境监测、食品安全和生物安全等领域具有重要应用价值。 细胞治疗 AI 公司正在革新细胞治疗的开发过程。Somite AI 是一家利用基础模型和专有 AI 加速人类细胞治疗开发的技术生物公司，完成了超过 4700 万美元的 A 轮融资，由 Khosla Ventures 领投。该公司的技术能够优化 CAR-T、CAR-NK 等细胞疗法的设计，提高治疗效果并降低成本。 自动化生物技术公司专注于开发 AI 驱动的实验自动化平台。总部位于伦敦的生物技术初创公司 Science Machine 构建了自主 AI 工具来加速和自动化生物技术研究和数据分析，获得了 350 万美元的种子前轮融资，由 Revent 和 Nucleus Capital 领投。这类公司的技术能够大幅提高实验效率，降低研究成本。 在商业模式方面，主要包括以下几种类型： 平台即服务（PaaS）模式：许多公司提供基于云的 AI 平台，客户可以在平台上进行材料设计、生物系统模拟等操作。这种模式的优势是能够快速扩大用户基础，同时降低客户的技术门槛。 产品开发模式：一些公司专注于开发特定的产品，如新型电池材料、生物燃料或基因治疗药物。这种模式需要更多的研发投入，但潜在回报也更高。 技术授权模式：将核心技术授权给大型企业使用，获得授权费用和版税收入。这种模式适合技术领先但缺乏产业化能力的初创公司。 合同研发服务（CRO）模式：为制药公司、材料公司等提供定制化的研发服务。这种模式能够快速产生收入，同时积累行业经验和客户资源。4.3 细分赛道投资热度分析 不同细分赛道的投资热度呈现出明显的分化趋势，反映了市场对不同技术方向前景的判断。 医疗保健与生物制药仍然是投资的主导领域，2024 年投资额达 49 亿美元，占总投资的 40%。但值得注意的是，该领域的投资同比下降了 23.4%，主要投向聚焦基因治疗（如 CRISPR Therapeutics）、细胞疗法（如 ArsenalBio）及 AI 药物研发（如 Xaira Therapeutics）。这种下降可能反映了投资者对该领域估值过高的担忧，以及对商业化前景的重新评估。 能源与环境领域成为投资增长最快的赛道，2024 年投资额达 15 亿美元，同比增长 133.2%。这一爆发式增长主要由气候变化和能源转型驱动。典型案例包括 Gevo 获得 14.6 亿美元债务融资开发生物燃料，以及多家公司在太阳能材料、储能材料等领域的重大突破。 化工与材料领域投资也呈现强劲增长，2024 年投资额达 18 亿美元，同比增长 38.5%。Godavari 生物炼油厂获得 16.6 亿美元融资是该领域的标志性事件。这一增长反映了可持续化学和生物基材料的巨大市场需求。 农业领域投资稳步增长，2024 年投资额为 3.28 亿美元，同比增长 35.1%。Inari 基因编辑作物融资 1.03 亿美元是该领域的亮点。随着全球人口增长和气候变化加剧，农业技术创新的需求日益迫切。 食品营养领域投资出现下滑，2024 年投资额为 4.51 亿美元，同比下降 43.5%。Perfect Day 植物蛋白公司融资 9000 万美元是少数亮点。这一下降可能与植物性食品市场的竞争加剧和消费者接受度有关。 在技术层面，投资热点主要集中在以下几个方向： AI/ML 驱动的生物设计工具：如 LabGenius 获得 4445 万美元 B 轮融资，这类公司提供基于 AI 的生物系统设计和优化工具，具有广阔的应用前景。 基因合成 / 测序技术：如 Nuclera 获得 7500 万美元 C 轮融资，这类技术是合成生物学的基础设施，随着成本下降和精度提高，市场需求快速增长。 酶制剂与 DNA 合成服务：如 Codexis 获得 4000 万美元债务融资，这类服务是生物制造的关键环节，具有稳定的市场需求。 值得注意的是，在前 25 个交易案例中，有 17 个是 IPO 阶段的，表明该领域的公司正在进入成熟期，开始从风险投资转向公开市场融资。这也反映了投资者对该领域长期价值的认可。五、面临的挑战与未来趋势5.1 技术挑战 尽管 AI + 材料科学 / 能源科学 + 生物科学交叉领域取得了巨大进展，但仍面临诸多技术挑战。 数据质量和标准化问题是首要技术挑战。数据问题首当其冲，主要表现为数据采集与清洗工作占据大量研发时间，论文数据水平参差不齐，工业数据来源分散等。专家普遍认为，底层数据不可靠，再先进的 AI 模型也会失效。哈尔滨工程大学材料科学与化学工程学院院长杨飘萍指出，钢铁、水泥等传统材料的数据相对丰富，但生物材料、高强材料等新型材料数据匮乏，且行业普遍存在 "数据不共享、不开源" 现象，导致 AI 模型训练缺乏高质量数据支撑。 AI 模型的可解释性和可靠性是另一个重大挑战。尽管深度学习模型如 AlphaFold 在结构预测方面取得了巨大成功，但在处理复杂蛋白质、膜蛋白和多体复合物时仍存在局限性。特别是在处理大型蛋白质复合物（如含有 10-30 条链的复合物）时，预测精度明显下降。此外，当前模型难以捕获催化过程中的构象变化，无法完全描述大型复杂组件的动态行为。 跨学科知识整合的复杂性也是一个重要挑战。该交叉领域需要整合物理学、化学、生物学、计算机科学等多个学科的知识，但不同学科的概念体系、研究方法和数据格式存在巨大差异。如何有效整合这些异构知识，构建统一的理论框架和计算模型，是一个亟待解决的问题。 实验验证的成本和时间仍然是制约因素。尽管 AI 能够大幅减少实验次数，但每个 AI 预测仍需要实验验证，这不仅耗时耗力，而且成本高昂。特别是在生物系统中，由于其高度的复杂性和非线性特征，AI 预测的准确性往往难以保证，需要大量的实验验证。 技术标准化和可重现性问题日益突出。许多研究缺乏标准化的评估方法，存在未盲法、回顾性调整、稀疏和不具代表性的测试覆盖、弱或缺乏不确定性校准，以及代码、种子和过滤器发布有限等问题。为解决这些问题，评估应该锚定在互补、标准化和泄漏审计的资源上，需要与强现代基线进行比较，并建立明确的排除规则以防止训练 - 测试污染。5.2 经济与社会挑战 除技术挑战外，该交叉领域还面临着复杂的经济和社会挑战。 "死亡谷" 问题是产业化面临的最大经济挑战。其中最主要的挑战是弥合长期存在的 "死亡谷"—— 有前景的实验室发现由于放大挑战和现实世界部署的复杂性而无法成为可行产品的鸿沟。从实验室规模到工业规模的转化过程中，往往会遇到各种技术和经济障碍，导致许多创新成果无法实现商业化。 研发成本高昂是另一个重要经济挑战。AI 模型的训练需要大量的计算资源，特别是在处理大规模材料数据库或生物序列数据时。此外，实验验证的成本也很高，特别是在需要高通量筛选或长期实验观察的情况下。 人才短缺是制约该领域发展的关键因素。华为公司副总裁韩硕认为，产业急需三类复合型人才：AI 工具开发人才、验证成果的行业专家、能将 AI 融入一线的应用人才。目前这三类人才均存在缺口，制约了产学研协同推进。跨学科人才的培养需要时间，而且需要同时掌握多个领域的知识和技能，难度很大。 伦理和法律挑战日益凸显。合成生物学的快速发展带来了伦理、法律治理的多重挑战，伦理规范、法律法规、监管体系的改变步伐往往滞后于科技的发展速度。在敏捷治理理念下，伦理治理与法律规制的界限 / 功能区分不清晰、缺乏预防原则具体适用标准和场景化区分等级；在高科技时代多元监管格局中，不同监管机构的职责协调和厘清存在困难；伦理审查的运行机制与功能发挥面临现实挑战。 知识产权争议成为潜在的伦理隐患。算法提供方与材料研发方的贡献界定模糊，知识所有权争议日益突出。随着 AI 技术在科学研究中的应用越来越广泛，如何界定人类研究者和 AI 系统的贡献，如何保护知识产权，成为亟待解决的问题。 公众接受度也是一个重要挑战。特别是在基因编辑、合成生物学等领域，公众对 "设计生命"、"扮演上帝" 等概念存在担忧。如何提高公众对这些技术的理解和接受度，是该领域面临的重要社会挑战。5.3 未来发展趋势 尽管面临诸多挑战，AI + 材料科学 / 能源科学 + 生物科学交叉领域的未来发展前景依然广阔，呈现出多个重要趋势。 多尺度融合模型将成为技术发展的主流方向。未来趋势指向结合语言模型、图网络和分子动力学的多尺度模型，以及嵌入合成生物学的高通量闭环迭代系统。这些进展标志着蛋白质工程的范式转变，基于序列的计算策略正在推动合成生物学和绿色制造的创新。这种多尺度方法能够从原子水平到系统水平全面理解和设计生物系统，为解决复杂的生物学问题提供新的思路。 全自动化研发体系正在成为现实。武汉大学人工智能学院教授胡黔楠介绍，他们团队正在打造生物制造领域 AGI（通用人工智能）大模型。该模型作为 "一站式"AI 驱动生物学创新系统，能够像人一样思考，全链路赋能合成生物制造智能化发展。胡黔楠认为，可以针对某些产品，把没有合成途径的分子深度合成途径制造出来，这是 AI 在生物制造领域应用的重要方向。 可持续生物制造将成为产业发展的核心驱动力。AI 模型正在被用于设计生物燃料、可生物降解塑料和可持续农业技术。例如，能够食用塑料废物的细菌或经过基因工程改造以吸收更多二氧化碳的植物 —— 这些不再是科幻场景。作为学生，这为医学之外的领域开辟了大门。 技术融合加速将催生更多创新。AI/ML（如 Xaira Therapeutics）、量子计算可能催生新工具层。量子计算与 AI 的结合有望在材料模拟、药物设计等领域实现突破，为解决复杂的计算问题提供新的技术路径。 全球化应用趋势日益明显。美国以外地区本土企业增长，推动合成生物学解决方案本地化。随着技术的普及和成本的下降，更多国家和地区将参与到该领域的创新中来，形成全球化的创新网络。 政策支持和产业生态完善将为发展提供保障。专家们提出从国家到企业的多层次解决方案。在平台与基础研究层面，建议加强国家级实验室建设，以稳定资助推动 AI + 材料设计的机理研究，同时打破数据壁垒，建立全国性数据共享机制。技术开放与合作成为中小企业破局的关键，大型企业开始向中小企业提供低成本的数字化转型工具，帮助它们跨越 AI 应用的技术门槛。 在具体应用领域，未来发展趋势包括： 新能源材料：固态电池、新型储能材料、太阳能转换材料等将继续成为研发重点。AI 技术将在材料发现、性能优化、成本降低等方面发挥关键作用。 生物基化学品：可生物降解塑料、生物燃料、生物基纤维等将逐步替代传统石油基产品。AI 驱动的生物制造将实现更高的生产效率和更低的环境影响。 精准医疗：个性化基因治疗、智能药物递送系统、AI 辅助诊断等将成为常规医疗手段。基因编辑技术的安全性和有效性将不断提高，应用范围将持续扩大。 环境修复：AI 设计的微生物将能够降解塑料、清除污染、固定二氧化碳等，为解决环境问题提供新的技术手段。结论 AI + 材料科学 / 能源科学 + 生物科学的三重交叉融合正在开启人类认识和改造世界的新纪元。通过对 2023-2025 年间该领域的全面综述，我们可以清晰地看到这一融合带来的革命性变化。 在研究进展方面，从 Google DeepMind 的 GNoME 模型发现 38.4 万种新晶体材料，到 Microsoft MatterGen 开创生成式材料设计新范式；从 AI 设计的超稳定蛋白质到比天然蛋白更高效的基因编辑工具；从生物混合燃料电池到智能生物反应器，每一项突破都在重新定义人类对物质、生命和能源的理解。这些进展不仅在数量上实现了爆发式增长，更在质量上达到了前所未有的高度。 在技术平台方面，MIT 的 CRESt 系统、Agile BioFoundry、各种生物铸造厂等创新平台正在重塑科学研究的范式。这些平台通过整合 AI、自动化和高通量技术，实现了从 "炒菜式" 试错到 "按图索骥" 精准设计的转变。特别是那些能够进行自然语言交互、自主实验设计和智能决策的系统，正在使科学研究变得更加高效、可预测和可重现。 在产业应用方面，新能源材料、生物基化学品和精准医疗三大领域已经涌现出众多成功案例。从 SES AI 的 AI 驱动电池材料到 BASF 的智能生物催化系统，从 CRISPR 基因治疗到个性化医疗，这些应用正在解决人类面临的能源危机、环境挑战和健康问题，展现出巨大的社会价值和商业潜力。 在投资和创业方面，该领域正在经历前所未有的繁荣期。2024 年合成生物学领域融资 122 亿美元，AI 材料科学市场规模达 85 亿美元，各种创新型创业公司如雨后春笋般涌现。投资热点从医疗保健扩展到能源环境、化工材料等多个领域，反映了该交叉领域的巨大市场前景。 然而，我们也必须清醒地认识到该领域面临的挑战。数据质量、AI 可解释性、跨学科人才短缺、伦理法律规范滞后等问题仍然制约着领域的发展。特别是如何在技术创新与伦理规范之间找到平衡，如何确保技术发展真正服务于人类福祉，是我们必须认真思考的问题。 展望未来，多尺度融合模型、全自动化研发体系、可持续生物制造将成为主要发展方向。随着 AGI 技术的成熟、量子计算的突破、以及全球创新网络的形成，我们有理由相信，AI + 材料科学 / 能源科学 + 生物科学的交叉融合将在解决人类重大挑战方面发挥越来越重要的作用。 作为解决人类重大挑战的关键路径，该交叉领域的发展不仅具有重大的科学意义，更具有深远的社会影响。它正在推动人类社会向更加可持续、更加智能、更加健康的方向发展。我们期待着更多的创新突破，期待着这一交叉领域为人类创造更加美好的未来。 先进产业+物理人工智能 产业智能官AI-CPS 加入知识星球“产业智能研究院”：产业OT技术（自动化+机器人+工艺+精益）和新一代IT技术（云计算+物联网+区块链+大数据+人工智能）深度融合，在场景中构建“状态感知-实时认知-自主决策-精准执行-学习提升”的物理人工智能（Physical AI）；实现产业转型升级、DT驱动业务、价值创新创造的产业互联生态链。 物理人工智能（Physical AI）作为第四次工业革命的核心驱动力，将进一步释放历次科技革命和产业变革积蓄的巨大能量，并创造新的强大引擎；重构设计、生产、物流、服务等经济活动各环节，形成从宏观到微观各领域的智能化新需求，催生新技术、新产品、新产业、新业态和新模式；引发经济结构重大变革，深刻改变人类生产生活方式和思维模式，实现社会生产力的整体跃升。 产业智能化技术分支用来的今天，从业者必须了解如何将物理人工智能（Physical AI）全面渗入整个公司、产品、业务等商业场景中，利用物理人工智能（Physical AI）形成数字化、网络化和智能化力量，实现行业的重新布局、企业的重新构建和焕然新生。 版权声明：产业智能官（ID：AI-CPS）推荐的文章，除非确实无法确认，我们都会注明作者和来源，涉权烦请联系协商解决，联系、投稿邮箱：wolongzy@qq.com。

1 前言 小核酸药物作为一种通过干扰特定基因表达以实现治疗效果的新型药物，自20世纪70年代RNA干扰现象发现以来，虽经历了从基础研究到临床应用的重大跨越并获得了诺贝尔奖的肯定，但其药物开发历程并非一帆风顺，早期面临递送系统、免疫反应及脱靶效应等诸多挑战，直至近年来通过技术创新与优化才逐步克服这些难题。本文总结了小核酸药物的开发历史进程及开发关键流程。 图表 1 小核酸50年发展历程 2 小核酸的发展历程 2.1 前期探索期（1978—2006）： 1978年，Paul C. Zamecnik首次提出了ASO的概念，通过利用互补核苷酸链来抑制特定病毒复制。此后，科学家们对寡核苷酸进行了各种化学修饰，以增强其对核酸酶的抗性，从而开发出第一代ASO（硫代磷酸酯和甲基膦酸酯）的开发。通过引入自动寡核苷酸合成仪，寡核苷酸的合成得到了进一步的发展。1990年，研究人员在体外筛选出具有强亲和力的RNA适配体，为RNAi研究的深入奠定了基础。1998年，美国食品和药物管理局（FDA）批准了世界上第一个ASO药物Vitravene上市，用于治疗艾滋病人的眼部CMV病毒感染，这标志着小核酸药物正式进入市场。然而，Vitravene的发展并非一帆风顺，由于免疫原性、稳定性不足以及缺乏有效的体内递送技术，该药物于2003年退市。尽管如此，它的成功上市仍为后来的小核酸药物研发提供了宝贵的经验和数据支持。 图表 2：第一个被FDA获批ASO药物Vitravene 2.2 震荡发展期（ 2006-2016）： 2006年，美国斯坦福医学院教授安德鲁·法尔（Andrew Fire）和马萨诸塞大学医学院教授克雷格·梅洛（Craig Mello）凭借在1998年Nature期刊发表的RNAi干扰研究机制获得了诺贝尔奖。然而，随后的几年中，许多RNAi药物在临床试验中未能取得预期效果，导致该领域一度陷入低谷，多家跨国药企退出。直至2013年，第二个反义寡核苷酸（ASO）药物Mipomersen的上市，之后Alnylam为代表的企业研发出新的化学修饰技术和GalNAc递送技术等，解决了小核酸研发的有效性和安全性的问题，才为该领域注入了新的活力。 图表 3：小核酸药物行业经历了两次泡沫破灭的低谷 2.3 快速发展期（2018-至今）： 2018年之前上市5款小核酸药物，因为销售低迷退市3款；2018年FDA批准的首款siRNA药物Patisiran用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病，展示了RNAi药物应用的广泛性，随着技术的进步和对药物稳定性、靶向性和递送系统的改进以及重磅药物的接连获批，小核酸药物陆续上市15款，现已进入了快速发展期。 随着全球对新型治疗方法需求的增加，据QY RESEARCH 预测2021年中国作为全球核苷酸最大的生产国，为小核酸药物的研发提供了重要的原料支持，也为小核酸研发打下坚实的物质基础。据智慧芽公开数据，截止2024年11月，全球小核酸药物有上千家研发机构，发表专利4千余篇，开展1800多个临床试验。临床前品种超过千款，进入临床的305款，其中进入临床Ⅲ期的有23款。 随着全球疫情结束，市场回归理性，企业单纯依靠赛道红利轻松融资的时代已经过去。众多企业的入局，导致行业竞争加剧，尤其是在靶点选择、递送技术和适应症探索上的同质化问题突出。为了脱颖而出，企业需加大研发投入，专注于创新与差异化战略，以此来证明自身价值并赢得市场认可。 3 小核酸药物开发关键流程 小核酸药物的研发流程是一个多步骤的过程，从适应症选择开始筛选靶点，通过序列设计和化学修饰优化来提高特异性和稳定性；接着进行体内/体外活性测试以评估其功能效果；随后开发有效的递送系统以增强细胞内递送效率；对生产工艺进行放大，确保药物在大规模生产中的质量和一致性；之后进入临床前研究阶段，进行体外和体内实验，包括药代动力学、药效学及毒性评价等，为临床试验做准备；临床试验分为I期至III期，逐步验证药物的安全性、耐受性和疗效；最后，整理所有数据提交给监管机构申请注册审批，并在获得批准后进行商业化生产和市场推广。 在这一过程中，主要面临三大挑战：如何进行序列设计、合成与修饰、递送系统设计。此外，在生产阶段，企业还需优化生产工艺以确保产品质量，并在符合GMP标准的前提下，解决大规模生产的技术难题。 图表4：小核酸药物研发流程以及重点内容 3.1 适应症从罕见病推向慢性病 小核酸药物的适应症涵盖范围较广，包括肿瘤、遗传性罕见病、代谢疾病、自免疫疾病以及感染等，从当前的研发管线来看，遗传病和肿瘤是最为热门的开发领域（详见图表 7）。小核酸药物的研发成功始于罕见的遗传性疾病，比如杜氏肌营养不良（DMD）、脊髓型肌萎缩症（SMA）、家族性淀粉样多发性神经病变等。这些疾病由基因突变引起，其致病机理明确，非常适合小核酸药物的作用机制，并且享受政策上的优势，如获得突破疗法认证、临床试验所需患者数量较少、优先评审等，这有助于企业快速验证药物的临床效果并推动产品上市。 随着siRNA药物展现出的长效性和可重复给药的优势，它们对病患基础庞大的慢性病群体的吸引力显著增强。诺华公司推出的首个也是唯一一个用于降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平的siRNA药物的成功上市，标志着小核酸药物在心血管代谢疾病领域的开发迈出了重要一步。 图表 5：小核酸药物所有管线以及适应症（数据来源:智慧芽2024年11月） 图表 6小核酸药物已被用作治疗罕见遗传病、癌症、眼科疾病、心血管疾病和感染性疾病 3.2 正确的序列选择可以最大化药物疗效 序列设计直接关系到药物分子能否精准地识别并结合目标mRNA，从而有效调控特定基因的表达。小核酸药物的序列设计往往要同时考虑序列保守性、同源性、免疫原性、脱靶等因素，最终设计出特异性高、有潜在活性的优质小核酸药物。一般来说，进行序列设计的时候需要考虑合适的序列长度、核苷酸的含量、碱基单体的序列，具体设计参考如下表所示。 图表 7：序列设计时需要考量的因素 3.3 特异性化学修饰，攻克成药性瓶颈 未经修饰的小核酸药物被细胞摄取的效率较低，且易于被细胞内广泛存在的核酸酶降解。为了克服这一缺陷并提高成药性，需要对寡核苷酸的主链、核糖或核碱基进行化学修饰。化学修饰技术可以较好地解决核酸药物的不稳定、易被清除和降解、半衰期短等问题。目前常用的修饰位点如图表 9，其中ASO 和 siRNA当前主要是在磷酸骨架、核糖环、3'-和 5'-末端进行化学修饰，提高其底物特异性和核酸酶抗性，并降低其毒性和免疫原性。 修饰位点的选择、同一位置上不同修饰方式的应用以及多种修饰策略的综合运用，都会对最终产品的性能产生显著影响。因此，企业通过建立专属的化学修饰技术平台，开发定制化的修饰方案，不仅能够加速新药的研发流程，还能帮助产品在市场上形成独特的竞争优势。 图表 8：小核酸药物中的化学修饰位点 3.4 寻找安全、有效的递送技术  小核酸药物通常不具备靶向性，由于其大尺寸、负电荷及亲水性质，导致这些分子难以自发穿透细胞膜。例如，RNA干扰（RNAi）药物需要进入细胞内部并作用于胞浆或细胞核中的mRNA，但即使成功入胞，它们也常常被困在内吞小体内，无法有效释放到细胞质中发挥作用。因此，这类药物的递送面临着较大挑战。 为解决这些问题，研究人员开发了多种递送系统，主要包括病毒载体和非病毒载体两大类。病毒载体如慢病毒、腺病毒和腺相关病毒等，以其高效的转染效率和稳定的表达能力著称。然而，使用病毒载体存在引发免疫反应的风险，并且插入基因片段可能产生突变，这限制了其广泛应用。 相比之下，非病毒载体提供了更安全的选择，包括裸露RNA修饰技术、脂质体纳米颗粒（Lipid Nanoparticles, LNP）、共轭连接/偶联递送系统（如GalNAc、小分子配体、抗体等）以及其他新型递送平台（例如多聚体纳米粒和外泌体/细胞外囊泡）。其中，LNP和GalNAc（N-乙酰半乳糖胺）技术较为成熟。理想的递送系统应具有良好的生物相容性、长时间循环稳定性、强靶向能力、高细胞渗透性和有效的内体逃逸机制。目前市场上，siRNA药物大多采用GalNAc进行递送，而反义寡核苷酸（ASO）则倾向于以裸RNA形式直接作用。 图表 9小核酸递送系统 图表 10：小核酸药物递送环节困难 4 固相合成：小核酸药物CMC的核心 4.1 小核酸技术平台 小核酸合成技术主要包括化学法固相合成、酶法连接和酶法合成。化学法固相合成是最常用的方法，通过在固相载体上逐步添加寡核苷酸来构建核苷酸链，适用于大规模生产但随着序列长度增加错误率会上升；酶法连接利用连接酶等将预先化学法合成的短片段连接成较长的RNA分子，适合克服化学合成长度限制的问题。 酶法合成通过特定酶催化反应制备小核酸，显著减少了对环境有害溶剂的依赖，并降低了化学废物的产生量。Codexis公司正在推进其专有的ECO合成平台，利用末端脱氧核苷酸转移酶（TdT），能够掺入多种修饰过的核苷酸，如2'-F、2'-OMe和α-硫代磷酸酯等，用于RNA干扰（RNAi）疗法的大规模生产。据报道，该公司已成功合成了全长链siRNA治疗药物lumasiran，合成效率达98%。另外EnPlusOne Biosciences公司宣布使用ezRNA平台利用CID1 PUP酶已经成功合成了FDA批准的siRNA药物Leqvio（inclisiran）。 图表 11小核酸合成技术平台 4.2 原料以及制剂生产 以siRNA药物的生产为例，主要采用化学合成法，历经多个复杂步骤以确保最终产品的质量和效率。通过寡核苷酸自动合成仪将核酸单体连接成所需的序列和长度，再经过脱保护反应切除连接并去除保护基团，以获得高纯度的中间体。随后，中间体需经过一系列精细的纯化、超滤、冻干等处理步骤，以提高其纯度和稳定性。在此过程中，正义链和反义链核苷酸需按比例进行退火处理，形成具有生物活性的双链siRNA，这是确保药物疗效的关键步骤。耦合效率作为影响最终产物质量的核心因素，受到序列设计合理性、合成环境温湿度、耦合时间、水分控制及设备硬件精度和稳定性等多重因素的共同影响。 此外，制剂开发与生产也是小核酸药物生产中的重要环节，需要根据药物的理化特性进行个性化设计，涉及缓冲液配制、无菌过滤、灌装、封闭及包装等多个关键工艺步骤，需严格控制递送系统、辅料复杂性、成分均匀稳定性及细胞毒性等因素，以确保最终产品的安全性、有效性和稳定性。 图表 12寡核苷酸偶联效率因素 图表 13：小核酸药物生产和制剂工艺（瑞博生物招股书） 5 多组合分析方法的质控策略 在小核酸药物生产过程中，为了有效去除化学合成法产生的多种副产物和杂质，并确保产品的纯度与质量，通常采用反相高效液相色谱（RP-HPLC）、离子交换层析法（IEX）及质谱等多种分析技术的组合策略。对于标准或修饰过的碱基序列使用离子交换树脂进行分离纯化，而对于附加了聚乙二醇（PEG）或其他递送系统的复杂结构，则需借助高压柱色谱技术。通过优化实验条件、开发专用检测器、实施交叉验证以及定期评估更新等措施，可以构建一套全面的质量控制体系，从而精确测定小核酸药物的关键属性，保证其安全性和有效性。 图表 14：小核酸药物常用的分析方法（图表来源：药事纵横公众号） 在对小核酸药物的质量期望和标准指导方面暂无明确指导，2021年FDA“CMC指南中”提出原料质量研究内容包括：序列（质谱分析）、熔点（Tm）、成盐形式、残留溶剂、水分、微生物检测、细菌内毒素、杂质个数、特定杂质含量、总杂、元素杂质、重金属等；欧洲药品管理局（EMA）于2024年7月22日发布了“寡核苷酸开发和生产指南”草案，针对合成寡核苷酸的一般特性、生产工艺、材料控制、杂质评估、分析开发、临床测试、参照研究的使用和稳定性研究，还涵盖了支持这些药物的仿制药开发所需的信息。美国食品药品监督管理局（FDA）于11月12日也发布“基于寡核苷酸的治疗的非临床安全性评估草案”指出寡核苷酸类治疗药物（ONTs）杂质水平应得到充分控制，并证明不会引起安全问题。 图表 15小核酸药物国内外相关指导原则 CMC研发是小核酸药物开发过程中至关重要的一环，它涉及到药物的化学特性、制造工艺和质量控制等方面，为药物的研发和生产提供了重要的指导。对已上市的小核酸药物CMC解读中，对杂质控制具有较高的要求。 图表 16：中美欧的CMC差异（图表来源：利浦泰莱） 6 面对工艺复杂性与技术壁垒挑战的扩大生产 小核酸原料药的生产过程是一项复杂而精细的任务，它在质量控制、工艺优化、原料稳定供应、高性价比设备的获取以及生产环境和设施的要求等多个方面都存在显著的壁垒。 首先，大规模核酸的合成与纯化过程不仅技术难度高，而且成本昂贵。这主要是因为合成仪和纯化设备等硬件设施的投入巨大，且维护运营成本也不容小觑。此外，由于全球范围内合格的核酸原料供应商数量有限，如何确保稳定且及时的原料供应也成为了一个亟待解决的问题。 在质量控制和工艺优化方面，小核酸原料药的生产同样面临着严峻的挑战。尽管固相合成工艺已经被广泛采用，但对于长度超过一定阈值的碱基链，其合成效率和收率并不高，且容易产生大量的副产物和杂质。这使得产品的分离纯化变得尤为困难，尤其是当核酸类杂质与目标产物的性质极为相似时，杂质的分析与控制便成为了一大技术难点。因此，如何在生产过程中积累丰富的经验，并不断探索更为高效和精准的纯化方法，成为了提升小核酸原料药质量的关键。 同时，高性价比设备的可及性也是制约小核酸原料药生产的一大因素。生产寡核苷酸的主要技术装备包括合成仪、纯化仪、超滤仪和冻干机。目前，尽管国产设备已经开始逐步替代进口设备，减少了对外部技术的依赖，但在某些核心领域，如工业级寡核苷酸合成仪仍被Cytiva占据绝大部分市场。液相合成、酶催化技术的连用已逐渐成为未来合成发展的方向，但在工业端仍存在较大空白。 此外，小核酸原料药的生产环境和设施也需要符合严格的标准。为了满足GMP要求，生产工厂需要具备高度洁净的生产环境，并具备大量溶剂的回收和处理能力。这不仅对生产设施的建设和维护提出了很高的要求，也增加了企业的运营成本。 7 临床研究到上市的漫长征途 一款新药的研发与上市流程是一项高度复杂且耗时长久的系统工程，往往需要历经长达数年的精心规划与巨额资金投入，目前小核酸药物从临床到上市平均需要7年。此过程极为严谨且规范，涵盖了多个至关重要的阶段，旨在确保药物的安全性与有效性，进而广泛惠及患者群体。 在药物开发阶段，特定疾病的致病基因进行设计和筛选，发掘出最具开发潜力的药物候选物。临床前研究阶段，在进入人体试验之前，候选药物需要在多种人类细胞系和动物模型中进行测试，以评估其机制、毒性及潜在治疗效果，这些研究帮助确定药物的安全性和有效性，并为后续的临床试验提供基础数据。 随后，进入临床试验审批阶段，制药企业需按照相关法规要求，向药品监管机构提交Investigational New Drug（IND，即研究性新药）申请。待获得监管机构的正式批准后，方可依法启动人体试验。临床试验通常分为I期、II期和III期。I期主要评估药物的安全性和耐受性，II期则进一步验证药物的有效性，而III期是大规模的随机对照试验，旨在确认药物的疗效和安全性。 临床试验后，药物开发者需提交新药申请（NDA），向监管机构（如FDA或EMA）提交所有临床试验数据和分析结果。如果监管机构批准，药物即可上市销售。获批上市后，小核酸药物还需进行市场监测和长期安全性研究，以确保其在实际应用中的安全性和有效性。 图表 17新药研发到上市全流程 8 小结 小核酸药物经历了从概念性药物到实用临床治疗工具的漫长转变，这得益于科学家们对核酸作用机制的深入探究、化学修饰技术的革新以及递送技术的突破。尽管在遗传病、感染病及肿瘤治疗中展现出巨大潜力，小核酸药物的临床推广应用仍面临疗效验证、个体差异及成本高昂等挑战。为此，科研人员正积极研发特异性治疗性核酸分子，并结合靶向修饰与功能化递送载体，以期实现个性化核酸治疗，满足未满足的临床需求。在产业链以及市场化进程中，科学家们与医药企业紧密协作，优化生产工艺，降低成本，提高生产效率，同时市场调研与策略规划也在同步推进，为小核酸药物的广泛应用制定科学策略。随着技术的成熟与市场的拓展，小核酸药物领域有望迎来更加繁荣的发展，为患者带来更多健康福祉。 参考文献 [1] Frost＆Sullivan《核酸药物市场产业现状与未来发展报告》 [2] 医麦客《mRNA与小核酸药物发展白皮书2023-2024》 [3] 智慧芽《小核酸药物研发进展及技术平台调研》 [4] 中信建投证券《医药行业深度研究-小核酸药物：历经低谷，迎来快速发展》 [5] 申万宏源《小核酸药物行业分析：现代新药研发第三次浪潮》 [6] 高特佳投资研究院《深度研究：曙光初现，中国正加速迈入小核酸药物的大时代》 [7] 指数资本《化繁为简，RNA药物投资的「3X3」公式》 [8] BiG生物创新社《诺奖加持miRNA，核酸药物国内外进展》 [9] 招商证券《创新药系列报告（五）—进击的小核酸》 [10] 清华五道口《小核酸药物行业图谱》 [11] Frost＆Sullivan《核酸药物市场产业现状与未来发展报告》 [12] 摩熵咨询《原料药白皮书》 [13] :国家药品监督管理局《无菌制剂GMP实施指南》 [14] Codexis《ECO合成技术酶促寡核苷酸合成》 [15] 各企业，官方中英文官网、官方微信公众号等 [16] Spiegelman WG, Reichardt LF, Yaniv M, Heinemann SF, Kaiser AD, Eisen H. 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Nucleic acid drugs: recent progress and future perspectives. Sig Transduct Target Ther 9, 316 (2024). 本文来源于公众号中和基因。 Biologics CMC简介      Biologics CMC平台完全由一群志同道合的志愿者与行业专家老师组建与运营。     平台形式包括微信群、Biologics CMC公众号、Biologics CMC小程序、Biologics CMC视频号、线上系列讲座、线下沙龙等，所有的活动均聚焦于生物药研发过程中的实操技术问题，内容贴近技术人员的日常实操。           如需加入微信群，可给小编留言或扫描以下二维码，申请入群讨论。