Xinda Biotechnology Co., Ltd.

肺癌是当今全球癌症相关死亡的重要原因，每年近 180 万人因肺癌死亡。其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌病例的 85%。KRAS 突变是 NSCLC 患者中最常报告的突变，患病率为 20-30%。KRAS 蛋白是一种小型膜结合鸟苷三磷酸酶 （GTP ase），作为调节各种细胞信号转导功能的“分子开关”起着关键作用。它在细胞内的活性取决于核苷酸水解和交换之间的平衡。由于KRAS蛋白体积小，表面光滑，几乎没有适合小分子结合的口袋，因此长久以来被认为是个“不可成药”的靶点。但是近年分子分析的进步和新型靶向治疗的开发显著改变了 NSCLC 的治疗格局。 2021年5月28日，美国食品药品监督管理局(FDA)宣布加速批准由安进公司研发的靶向治疗药物索托拉西布(sotorasib，商品名LUMAKRAS)上市，该药是全球首个研发成功的KRAS G12C抑制剂，专门针对携带KRAS G12C突变的NSCLC患者。二期临床实验结果表明，索托拉西布在晚期NSCLC患者治疗中可提供持续的临床效果。2022年12月12日由美国Mirati Therapeutics公司（现已被百时美施贵宝收购）研发的KRAS G12C 抑制剂阿达雷塞(adagrasib，商品名KRAZATI)也获FDA加速批准上市。阿达雷塞以其良好的药代动力学特性而著称，具有 23 小时的长半衰期，表现出剂量依赖性，并且能够穿透中枢神经系统。除进口药品外，由我国信达生物科技有限公司申报的1类创新药氟泽雷塞(fulzerasib，商品名:达伯特)在2024年8月20日获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市。成为国内第一，全球第三款获批上市的KRAS G12C靶向药。同年的11月5日由上海正大天晴医药科技开发有限公司申报的1类创新药格索雷塞(garsorasib，商品名：安方宁)也紧随上市。 表：全球已获批的KRAS突变靶向药物 来源：Pharma ONE药物研发大数据平台 KRAS G12C并不是KRAS唯一的突变类型，KRAS 突变包括很多位点的突变，其中最常见的是 G12C、G12D 和 G12V 。除此之外，还有 G12R、G13C、G13D 等。除非小细胞肺癌外，KRAS G12D也被看作治疗胰腺癌的有效靶点。在靶向KRAS G12D的药物中，已有五款药物到达了临床二期的研究阶段，分别是Silexion Therapeutics公司研发的siG12D LODER，Mirati Therapeutics和百时美施贵宝联合研发的MRTX-1133，恒瑞医药研发的HRS-4642，祐森健恒生物医药和阿斯利康联合研发的AZD-0022，和江西科睿药业研发的DN-022150。siG12D LODER是其中唯一的生物制品，由双链RNA组成。 专门靶向KRAS G12V的药物中进展最快的当前还在临床一期，是由Affini-T Therapeutics公司研发的药物AFNT-211，该药物运用了细胞受体基因工程改造的T细胞疗法（TCR-T），临床试验范围覆盖了胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌等疾病。另一款进展到临床一期的药物是新景智源生物科技（苏州）有限公司研发的NW-301，该药物同样应用了新兴的TCR-T技术。 靶向KRAS其余突变位点的药物研究较少，且进展均在临床前。值得一提的是REVOLUTION Medicine公司研发的药物RMC-6236，一种有效的口服KRAS多选择性三复合物抑制剂，旨在治疗由多种 KRAS 突变驱动的癌症。该药物当前已到临床三期，既往的临床结果表明RMC-6236 在KRAS 成瘾细胞系中表现出强大的抗癌活性，尤其是那些在 KRAS 密码子 12 处携带突变的细胞系。与此同时它在体内具有良好的耐受性。 KRAS因其特定的空间结构特点一度被认为是最难成药的突变基因，但从近几年的研究中我们不难发现，关于其突变位点的研究还是取得了许多重大进展。新的突变位点在不断被发现并有了相应特异性抑制剂的研发。与此同时，非特异性的，通用型的治疗药物也在深化研究，例如，蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)也同样被视为有前景的新技术，成为开发非特异性治疗KRAS外显子突变的有效辅佐手段。期待将来在该领域的更多进展。 END 如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001

截至11月26日，上海全市共有6款国产1类创新药获批上市。其中，有1款单抗和1款CAR-T细胞治疗产品，其余4款为小分子化药。从治疗领域上看，1款为降脂药，其余5款均为抗肿瘤药。从靶点上看，有2款药物均靶向“不可成药”靶点KRAS。 表：上海获批上市的国产1类创新药 来源：NMPA，Pharma-ONE药物研发大数据平台（截至11月26日） 01 科济药业——泽沃基奥仑赛注射液 2024年3月1日，科济药业宣布其CAR-T产品赛恺泽®（泽沃基奥仑赛注射液）的新药上市申请已获NMPA批准上市，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者，既往经过至少3线治疗后进展（至少使用过一种蛋白酶体抑制剂及免疫调节剂）。这是上海第一款完全自主研发的CAR-T上市产品，同时也是全国第五个获批上市的CAR-T产品。 泽沃基奥仑赛注射液是一种自体BCMA靶向CAR-T细胞产品，它是通过慢病毒转导T细胞产生的。慢病毒编码的CAR包括全人源BCMA特异性单链可变片段（“scFv”），人CD8α铰链结构域、CD8α跨膜结构域、4-1 BB协同刺激结构域以及CD3ζ激活结构域。自研的新全人源scFv具有较高的结合亲和力和稳定性。 02 科州药物——妥拉美替尼胶囊 2024年3月15日，NMPA通过优先审评审批程序附条件批准上海科州药物研发有限公司申报的1类创新药妥拉美替尼胶囊（商品名：科露平）上市，适用含抗PD-1/PD-L1治疗失败的NRAS突变的晚期黑色素瘤患者。妥拉美替尼胶囊是全球首个且唯一获批针对NRAS突变晚期黑色素瘤适应症的MEK抑制剂，也是我国自主研发的首款MEK抑制剂。 妥拉美替尼是选择性丝裂原活化蛋白激酶激酶1和2（MEK1/2）抑制剂，通过抑制MEK1/2激酶的活性发挥抗肿瘤作用。该药品的上市为抗PD-1/PD-L1治疗失败的NRAS突变的晚期黑色素瘤患者提供了新的治疗选择。相比传统的MEK抑制剂，妥拉美替尼最大的优势在于没有蓄积性，这使得其在长期治疗中的安全性和耐受性更好。 03 倍而达药业——甲磺酸瑞齐替尼胶囊 2024年5月20日，NMPA批准上海倍而达药业有限公司申报的1类创新药甲磺酸瑞齐替尼胶囊（商品名：瑞必达）上市，适用于既往经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的治疗（二线疗法）。 甲磺酸瑞齐替尼是表皮生长因子受体（EGFR）激酶抑制剂，对EGFR突变体（如EGFR T790M、L858R）具有不可逆抑制作用。作为第三代 EGFR-TKIs，甲磺酸瑞齐替尼通过选择性靶向特异性突变的EGFR，并在活性结合位点形成不可逆的共价结合，对外显子19缺失、L858R位点突变、T790M突变等EGFR突变具有高度选择性抑制作用，而对野生型EGFR的抑制作用较弱。这种特性使得瑞齐替尼在临床上能够更有效地抑制肿瘤细胞的生长和扩散。 11月5日，NMPA 官网显示，甲磺酸瑞齐替尼胶囊又获批了新适应症，推测为NSCLC的一线疗法（CXHS2400007）。 04 信达生物——氟泽雷塞片 2024年8月21日，NMPA通过优先审评审批程序附条件批准信达生物科技有限公司申报的1类创新药氟泽雷塞片（商品名：达伯特）上市。该药适用于至少接受过一种系统性治疗的鼠类肉瘤病毒癌基因（KRAS）G12C突变型的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者，为患者提供新的治疗选择。这是国内首个批准上市的KRAS抑制剂药物，填补了40年中国KRAS G12C突变靶向治疗的空白。 氟泽雷塞片通过精准识别并共价不可逆地修饰KRAS G12C蛋白上的半胱氨酸残基，有效阻断了该突变蛋白与GTP/GDP之间的异常交换，从而显著降低KRAS蛋白的活化状态，进而抑制了一系列下游信号通路的激活，最终触发肿瘤细胞的凋亡与细胞周期停滞，实现了显著的抗肿瘤效果。 05 君实生物——昂戈瑞西单抗注射液 2024年10月9日，NMPA批准上海君实生物医药科技股份有限公司申报的昂戈瑞西单抗注射液（商品名：君适达）上市。该产品适应症为：在控制饮食的基础上，与他汀类药物、或者与他汀类药物和依折麦布联合用药，用于在接受中等剂量或中等剂量以上他汀类药物治疗，仍无法达到低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）目标的原发性高胆固醇血症（非家族性）和混合型血脂异常的成人患者。 昂戈瑞西单抗是一种作用靶点为前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）的全人源单克隆IgG1抗体，通过特异性结合PCSK9，阻断PCSK9与低密度脂蛋白受体（LDLR）结合，阻止PCSK9介导的LDLR降解，提高细胞表面LDLR数目，进而降低血清中LDL-C水平。 PCSK9是近年来降脂药领域的热门靶点。截止到目前，我国已有6款PCSK9靶向药物获批上市。进口的依洛尤单抗和阿利西尤单抗分别于2018年、2019年在国内获批，均已纳入2021年国家医保目录。2023年8月16日，信达生物的1类创新药靶向PCSK9托莱西单抗（商品名：信必乐）获批上市，成为国内首款获批的自主研发的重组全人源抗PCSK-9单克隆抗体。2024年9月30日，NMPA官网显示，康方生物1类新药伊努西单抗注射液获批上市。2024年10月9日，君实的昂戈瑞西单抗注射液成为第三款获批上市的国产PCSK9单抗。第6款降脂药来自诺华的英克司兰Inclisiran（Leqvio），于2023年8月22日在中国获批上市，是全球首款且唯一一款siRNA超长效降脂药物。 2024医保谈判正如火如荼的进行中，托莱西单抗和英克司兰均已递交2024年国家医保谈判申请。据国家医保局消息，国家医保局将于11月28日上午十时在国家医保局召开2024年国家医保药品目录调整新闻发布会，届时很有可能会公布2024年国家谈判结果。 06 正大天晴——格索雷塞片 2024年11月8日，NMPA通过优先审评审批程序附条件批准上海正大天晴医药科技开发有限公司申报的1类创新药格索雷塞片（商品名：安方宁）上市。该药适用于治疗至少接受过一种系统性治疗的鼠类肉瘤病毒癌基因（KRAS）G12C突变型的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者，为患者提供新的治疗选择。格索雷塞片成为上海市第二款上市的KRAS抑制剂药物，也是第2款获批上市的国产KRAS G12C抑制剂。 END 如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001

近日，国家药品监督管理局通过优先审评审批程序附条件批准上海正大天晴医药科技开发有限公司申报的1类创新药格索雷塞片（商品名：安方宁）上市。这是本市今年第六款获批上市的国产1类创新药，也是本市又一款上市的KRAS抑制剂药物。详见↓ 该药适用于治疗至少接受过一种系统性治疗的鼠类肉瘤病毒癌基因（KRAS）G12C突变型的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者，为患者提供新的治疗选择。 今年8月，本市信达生物科技有限公司申报的1类创新药氟泽雷塞片（商品名：达伯特）已通过国家药监局优先审评审批程序附条件批准上市，该药是国内首个批准上市的KRAS抑制剂药物。 今年，本市共有6款国产1类创新药、10款Ⅲ类创新医疗器械获批上市。 来源 | 上海科技