Ra Pharmaceuticals, Inc.

Image by Gerd Altmann from Pixabay Lipfendra的获批 2026年7月16日，默沙东（Merck & Co.）宣布，美国FDA批准恩利西肽（enlicitide，商品名Lipfendra）上市。该药为20毫克片剂，每日口服一次，作为饮食和运动的辅助手段，用于降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），适用于成人高胆固醇血症（hypercholesterolemia）患者，包括杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）患者。 低密度脂蛋白胆固醇俗称“坏胆固醇”，与之相对的高密度脂蛋白胆固醇则是“好胆固醇”。前者在血液中浓度过高，会逐渐沉积在动脉血管壁上，是动脉粥样硬化以及心梗、缺血性卒中等心脑血管疾病的主要危险因素之一。 恩利西肽是全球首款获批的口服PCSK9抑制剂。但它不是小分子药，而是大环肽（macrocyclic peptide）药物。大环肽通常是指由六个以上氨基酸构成的、骨架被闭合成环的多肽。 支持获批的是CORALreef系列临床项目中的两项三期研究。CORALreef Lipids是一项52周、按2:1随机、双盲、安慰剂对照的试验，意向性治疗人群为2909例。治疗24周时，恩利西肽组的LDL-C较基线下降57%，而安慰剂组上升了3%。在针对HeFH患者的CORALreef HeFH研究中，恩利西肽组24周的LDL-C较基线下降58%。 图1. 全球首款获批的口服PCSK9抑制剂Lipfendra。 图源：18 在此之前，PCSK9这个靶点已经被两类药物成功攻克：单克隆抗体, 包括安进的依洛尤单抗（evolocumab/Repatha，2015年上市）、赛诺菲/再生元的阿利西尤单抗（alirocumab/Praluent，2015年上市），以及国产的托莱西单抗（商品名信必乐，信达生物，2023年8月在中国上市）、伊努西单抗（康方生物，2024年9月）、昂戈瑞西单抗（君适达、君实，2024年10月）、瑞卡西单抗（艾心安，恒瑞医药，2025年1月）等；和小干扰RNA（siRNA），比如诺华的英克司兰钠（inclisiran/Leqvio， 2021年12月在美国上市）。但它们有一个共同点——全都是注射剂。 恩利西肽结合PCSK9的亲和力与已上市的抗PCSK9单抗相当，而分子量只有抗体的百分之一。 默沙东研究实验室总裁Dean Li博士称这次获批是一个"关键时刻"：公司把PCSK9抑制剂的科学与"新型大环肽技术"结合起来，做成了一片每日一次的药。 这一刻也让我想起一年多前的一幕。2025年4月的斯坦福药物发现研讨会，在其中一场圆桌讨论中，Dean Li说出了一段话，让人印象深刻。不是因为他的观点多新，而是因为他说得很激动：药企若真想惠及全人类，就该尽可能开发出替代针剂的药片，让它能被送到世界的每一个角落。 一年之后，恩利西肽获批。Dean Li说那番话时，心里想的会不会就是这款药？ 分析师预计，Lipfendra上市数年后的年销售额有望超过20亿美元。而这款重磅药背后的故事，则要从二十七年前说起。 寻找第三个致病基因 1999年，法国的Catherine Boileau教授团队报告了常染色体显性高胆固醇血症（Autosomal Dominant Hypercholesterolemia, ADH，包含前文提到的HeFH）的第三个致病位点，命名为HCHOLA3，定位在1号染色体短臂的1p34.1–p32区域。一年后，Hunt等人在美国犹他州的一个家系中确认了这一定位。 前两个致病基因早已清楚：编码LDL受体的LDLR，以及编码载脂蛋白B的APOB。但仍有相当一部分患者虽然两个基因都正常，坏胆固醇却高得离谱。第三个基因就在1p34.1–p32这段区域里。 问题是，这段区域里有几十个基因。 接下来的三年，Boileau团队通过法国家族性高胆固醇血症研究网络在全国各地招募家系，做连锁分析，缩小区间，对其中在肝脏表达的候选基因逐个测序，一个一个排除。 而因为对一位患者的错误归类，他们一直在往错误的方向挖。 一个家族里的患者，理论上都从同一位祖先那里继承了同一段出问题的染色体。所以只要把所有患者的染色体排在一起比对，找出那段人人都有、而健康成员没有的片段，致病基因就藏在里面。当年划定关键区间靠的是HC2家系，区间落在标记D1S472和D1S211之间。三年过去，他们在这个区间里却始终找不到ADH的致病基因。 2002年，他们复盘，重新比对HC2家系的数据，发现对确定D1S211这条界限起了关键作用的那位HC2家系患者，其实根本不是ADH患者。他只是拒绝治疗，甘油三酯和坏胆固醇都高——而ADH的特征是坏胆固醇单独升高。把他删除之后，关键区间移了位，真正的致病基因这才落了进来。 2002年9月13日，Boileau团队在HC2和HC92两个家系中检出了同一个突变。出问题的基因位于标记D1S417和D1S200之间（落在之前错认区间之外），正常人的第625位T碱基，在ADH患者身上被替换成A。这一个字母的差别改变了它编码的那个蛋白上的一个氨基酸。 而这个蛋白究竟是什么、属于哪一类，答案则掌握在另一支团队手里。 两支队伍，各拿半张地图 2003年2月，加拿大蒙特利尔临床研究所（IRCM）的Nabil Seidah团队在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上报道了前蛋白转化酶（proprotein convertases）分泌型枯草样蛋白酶（subtilase）家族的第九个成员。 有意思的是他们找到它的方式：团队用已知转化酶SKI-1催化亚基上几段保守序列作"诱饵"，去BLAST检索专利数据库，结果在两家药企已经公开的专利申请里各命中一条同样的序列。千禧制药（Millennium Pharmaceuticals）把它叫NARC-1，礼来把它叫LP251。 千禧是于2000年（2001年初递交的专利申请）在一项神经细胞凋亡的研究中发现它的：把小脑颗粒神经元（cerebellar granule cells）置于血清剥夺条件下诱导凋亡，再克隆那些表达上调的cDNA。NARC-1取自"神经元凋亡相关候选基因1"（Neuronal Apoptosis Regulated Candidate Gene 1）。 与此同时，礼来团队在筛查人类分泌蛋白时也找到了同一蛋白，编号为LP251，并于2001年7月递交了相关专利申请。千禧和礼来的做法在药企中很普遍，先用专利申请跑马圈地，至于圈到了什么以后再说。 Seidah团队沿用了千禧的缩写，却换了一种拆法——"神经细胞凋亡调节转化酶1"（Neural Apoptosis-Regulated Convertase 1），因为他们发现了千禧没发现的事：这是一个转化酶。 Seidah团队还发现，NARC-1表达于肝细胞、肾间充质细胞、小肠回肠与结肠上皮细胞，以及胚胎脑端脑神经元。在讨论部分, 作者提到了NARC-1所在的染色体位点与ADH的第三个致病位点HCHOLA3非常接近。 加拿大团队和法国团队各自拿着半张地图，从不同的起点出发，采取不同的路线，彼此却越走越近。至此，一支队伍知道基因在哪，却不知道它是什么；另一支知道它是什么，但不确定它和坏胆固醇的关系。 PNAS那篇论文发表两周后，一篇由Boileau团队牵头、Seidah团队参与的稿件投向了《自然·遗传学》（Nature Genetics），确认NARC-1就是ADH的第三个致病基因。文中同时给出了这个基因的正式符号PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素9型），而这个名字此后既指基因，也指它编码的那个蛋白，NARC-1则渐渐无人再提。十一年后，Boileau在回顾文章里总结说：PCSK9的故事，是两个完全不同领域的团队开展合作并取得成功的绝佳范例。 那个88% 但此时还有一个关键问题没有答案：这些突变究竟是让蛋白功能增强，还是功能丧失？换句话说，要做药的话，究竟是应该抑制PCSK9，还是补充PCSK9？ 法国团队当时的推理是间接的：绝大多数酶缺陷病是隐性遗传，而ADH是显性遗传，这更支持功能增强机制。但在论文里，他们坦承还不能完全排除功能缺失这种可能。 回答这个问题的，是美国得克萨斯大学西南医学中心的Helen Hobbs和Jonathan Cohen。而帮助他们回答问题的，是已在冰柜里躺了几年的数千份DNA样本。 1999年，Hobbs与高血压专家Ronald Victor等人设计了达拉斯心脏研究（Dallas Heart Study ），次年获得雷诺兹基金会（Donald W. Reynolds Foundation）2400万美元资助，2000至2002年完成入组，最终纳入3553名达拉斯县居民。 Hobbs和Cohen把这个队列（cohort，即一群被长期跟踪观察的人）中LDL-C最低的人挑出来，对其PCSK9基因测序。2005年发表的结果显示，非洲裔人群中存在两个无义突变——p.Y142X和p.C679X，即蛋白质的第142位酪氨酸、第679位半胱氨酸，分别被一个终止密码子取代。 两个突变都让循环中的PCSK9大幅减少，然而机理却不同。p.Y142X把蛋白砍掉了五分之四。 作者推测这样一条带着过早终止信号的mRNA会被细胞的质控机制降解，蛋白根本就造不出来。p.C679X只截掉了C端的14个氨基酸，蛋白造出来了，却被扣在内质网里，始终没能分泌到细胞外。 一年后，他们又分析了另一个队列。ARIC研究1987年启动，覆盖美国四个社区，入组时年龄45至64岁，受试者包括3363名黑人和9524名白人。到2006年，这个队列已经积累了十几年的随访记录。 Hobbs和Cohen的分析结果发表在《新英格兰医学杂志》上：这两个无义突变合计在黑人受试者中出现率为2.6%，携带者的平均LDL-C下降28%，而冠心病风险下降88%。换算过来，每40个非裔美国人里就有一个天生带着这道护身符——冠心病风险只有常人的八分之一。 因为这两个无义突变在欧洲裔美国人中极为罕见，携带率低于0.1%，研究者转而分析了另一个功能减弱型变异p.R46L：3.2%的白人受试者携带，LDL-C降低15%，冠心病风险降低47%。 值得注意的是，这两项研究都有大量非洲裔受试者：达拉斯心脏研究是刻意超额抽样，让黑人占到受试者的一半；ARIC则因为四个社区之一设在密西西比州杰克逊市而拥有大规模的黑人样本。 而这两个队列当初超额纳入黑人，本是为了研究族裔之间心血管死亡率的差距，与基因无关。 如果当年招募的都是白人，PCSK9的功能缺失突变可能到今天还不会被发现。 冠心病风险下降88%，这并非某种药物在几年试验期内的表现，而是一个人从出生起就少了一半PCSK9，几十年累积下来的结果。而这个数字最惊艳的地方在于：ARIC的黑人受试者中，高血压、糖尿病、肥胖的比例都不低。88%正是在这样的“非血脂类心血管危险因素高发”的人群里测出来的。 安全性的答案同样来自人群。有一名32岁的非裔美国女性，她的两条PCSK9基因，一条带p.Y142X，另一条有一处3碱基的缺失。她循环中检测不到PCSK9，LDL-C只有14 mg/dl。她健康、有生育能力、血压正常，肝、肾和神经系统检查全部正常。另有一名来自津巴布韦的女性，C679X纯合，LDL-C 为15 mg/dl。这说明，把PCSK9关到零，坏胆固醇降低到常人的五分之一，而并不影响人的健康。 这是药物研发史上极少见的情形——人类基因组自己做完了概念验证，而且连剂量-反应关系和长期安全性都一并给出了。 抗体药的胜利与它的天花板 PCSK9的生理功能后来被完整阐明：它由肝细胞分泌到血液中，与肝细胞表面的LDL受体（LDLR）结合，把受体一起拖进细胞内降解掉。肝细胞表面的LDL受体越少，血液中被清除的LDL颗粒就越少，胆固醇也就越高。抑制PCSK9，等于保住了LDL受体，让肝脏继续把胆固醇从血液里捞出来。 图2. PCSK9与LDL受体结合, 导致LDL受体被降解，进而使循环中的LDL水平升高。 图源：19 值得注意的是，PCSK9本身虽然属于蛋白酶家族，但它在分泌后是以"无活性"状态存在的——它降解LDL受体靠的不是切割，而是单纯的结合与拖拽。这个细节在后来的药物设计中至关重要：既然不能去堵住酶的活性口袋，那就去阻断蛋白–蛋白相互作用（protein-protein interaction, PPI）。 2015年，安进的依洛尤单抗和赛诺菲/再生元的阿利西尤单抗先后获批。这两款单抗都能把LDL-C降低约60%，疗效毋庸置疑。此后诺华的英克司兰钠用siRNA从源头阻断PCSK9的合成，将LDL-C砍掉约50%，却把给药间隔拉长到半年一次。 但这些药的市场表现长期低于业界预期。原因不在疗效，而在剂型和支付：需要皮下注射、需要冷链、需要教会患者打针、需要专科医生开处方、需要走繁琐的预授权流程。然而降胆固醇是一件需要终身坚持的事，因此每一道额外的门槛，都会降低药物的可及性和患者的依从性。 2014年，Boileau团队在那篇回顾文章里写下了一句在今天读来颇有意味的判断：用经典药物化学手段开发针对PCSK9的口服活性抑制剂，看起来很困难。 找到这个基因的人在十一年后判定针对它很难做出药片。但他们说对了一半：经典路径确实走不通，但口服活性分子可以不只是小分子。 大环肽带来的希望 PCSK9的口服小分子抑制剂很难被开发出来，问题出在靶点的形状上。 传统小分子药物之所以能起作用，是因为它们能钻进蛋白质表面一个足够深的口袋里，像钥匙插进锁孔。但PCSK9与LDL受体的结合面，是一个面积很大、却相当浅的平面。小分子太小，覆盖不了这么大的接触面；而能覆盖住的抗体，又太大，只能依靠注射给药。 这类"不可成药"（undruggable，相对于小分子药来说）的蛋白–蛋白相互作用靶点，在人类蛋白质组中数量庞大。制药界为此寻找了很多年的"第三条路"。 图3. 不易成药的靶点空间。 图源：24 多肽正是这条路的候选者之一：它比小分子大得多，足以模拟抗体那样的大面积结合；它又比抗体小得多，理论上有可能被做成口服制剂。它们的组织穿透性、靶点特异性、生产成本、和体内半衰期都介于小分子药和抗体药之间，因此在治疗药物空间中占据着一块独特的领地（niche）。相对于小分子药，多肽还具有更大的工程化空间。若设计得当，它们不只是"结合分子"，而是一个药理学性质可调（tunable pharmacology）、可控的递送系统。 图4. 小分子药、抗体药和多肽药的优劣势对比。 图源：25 在多肽中，大环肽（macrocyclic peptide）最适合被开发成口服PPI抑制剂。与线性多肽相比，环肽有两个明显的优势： 环状结构把分子"锁"住了，不像线性肽那样松散摆动，因此与靶点更容易结合。 环肽不容易被体内的蛋白酶降解。 此外，如果在环肽中同时引入天然的L型氨基酸和它的镜像D型氨基酸，分子的结构多样性会远远超过只用L型氨基酸的多肽。D型氨基酸无法被蛋白酶识别，这也是药物稳定性提高的原因之一。 一款比较经典的口服型大环肽药物是来自天然界的免疫抑制剂环孢素（cyclosporine）。但要从零设计、系统性地开发口服大环肽，需要攻克一系列难题：药代动力学不佳、口服生物利用度低、合成路线不适合量产。比如，环孢素的分子结构虽然无需优化，但工业界仍然花了10多年的时间才找到其合适的剂型。从头开发一款口服型大环肽药物难度更大。从最初的研发到今天，恩利西肽走过了整整13年。 2013年的一纸合约 2008年，Doug Treco博士在马萨诸塞州剑桥市创立了Ra Pharmaceuticals（下称Ra制药）。Treco是一位连续创业者，1988年曾共同创办Transkaryotic Therapies（TKT，2005年被夏尔收购）。Ra制药的主业是补体系统相关罕见病，但它真正的资产是一套技术平台：Extreme Diversity。 这个平台的核心是mRNA展示（mRNA display）技术。它的巧妙之处在于：每一条合成并环化后的多肽，都会被物理性地“拴”在编码它的那段 mRNA 上。于是，研究者可以一次性合成数以万亿计的多肽变体，让它们统统流过固定好的靶蛋白；没有结合上的被洗去，而成功结合的则被保留下来。随后，只需对这些留下来的多肽所携带的 mRNA“标签”进行测序，就能迅速知道哪些是“赢家”。 图5. Ra Pharma的Extreme Diversity技术平台。 图源：20 Ra制药把这类分子称为"Cyclomimetics"——环肽模拟物。用公司自己的说法，它们兼具"抗体的多样性、特异性与高亲和力"和"小分子的药理学性质"。 2013年4月，Ra制药宣布与默沙东达成一项广泛的合作协议，用Extreme Diversity平台针对多个靶点开发环肽模拟物。根据协议，Ra制药最高可获得2亿美元的付款，包括首付款、研究经费，以及发现、开发、监管和商业化各阶段的里程碑款。 这份协议里的其中一个靶点，就是PCSK9。恩利西肽的十三年，就从这一纸合约开始。 在试管里做人工选择 默沙东与Ra制药的这轮筛选，构建的是7至12个氨基酸长度的多肽文库。肽链两端各带一个含巯基的残基，再用二溴二甲苯（DBX）进行环化。两个苄基溴分别被两个巯基进攻，一个二甲苯环就把两个硫连成了一座桥。 但这个筛选真正的关键，在于文库里放进了什么。 团队没有把自己限制在自然界的20种氨基酸里，而是刻意加入了多个非天然氨基酸。最终的分子中含有一个5-氟色氨酸残基，是整个骨架的核心。 5-氟色氨酸不存在于任何生物的遗传密码之中。如果这次筛选像绝大多数天然文库筛选那样只用20种天然氨基酸，那么很可能什么也筛选不到。让mRNA展示真正具备"成药"潜力的，不只是文库的规模，更是文库突破了遗传密码的边界。 但命中分子（hit）还远远不是药。 沉默的六年 从2013年签约到2019年恩利西肽首次进入人体，中间有整整六年。这六年里没有新闻稿，只有化学。 2021年10月，默沙东在《药物化学杂志》（Journal of Medicinal Chemistry）上发表了Thomas J. Tucker等人的论文，首次公开了这一系列分子的来龙去脉。文中一句话概括了这六年的成果：他们把活性从最初的先导化合物提升了近十万倍，同时把分子简化、去肽化，分子量也降了下来。 支撑这个提升的是晶体结构。团队解析了多个PCSK9复合物结构，发现真正让活性暴涨的并不是新增了什么与蛋白的接触——恰恰相反，那些新加的交联"没有与结合表面产生任何直接接触"。活性的来源是熵：多个交联把分子牢牢锁死在一个最有利于结合的构象上，让它在靠近靶点之前就已经摆好了姿势。 论文中报道的先导化合物44已经具备口服生物利用度，Ki达到皮摩尔（picomolar）级。但它有两个致命的工程问题。第一，合成路线效率极低——依赖固相多肽合成加上后续数步环化，过程漫长、耗料，一次只能做出毫克级的量。第二，分子中的含硫结构容易被氧化。 一个能做出来的分子，和一个能被大规模、稳定、安全地生产出来的分子，是两回事。默沙东在后续的论文中披露出化合物44更多的问题。 四个必须解决的问题 默沙东关于恩利西肽开发过程的完整论文，直到2026年5月才在《药物化学杂志》上发表，比FDA批准还晚了两个月。这篇论文把整个"收官阶段"讲得极其坦率。 当时手上的先导化合物（论文中的化合物1a，即2021年论文中的化合物44）被四个问题同时卡住：那座二甲苯桥两端的硫醚，使该分子在含促渗剂的复方制剂中易被氧化；该化合物在不同pH条件和不同促渗剂制剂中的溶解度均较为有限；结构中的三唑环（triazole）的合成路线中要用到一个含叠氮基团的中间体，而该中间体在放大生产时存在潜在的爆炸危险；化合物中含有一个E式烯烃结构，合成过程中需要对异构体进行分离，因而使生产工艺更加复杂。 其中叠氮中间体带来的生产危险尤其值得注意。这不是一个疗效问题，也不是一个药物安全性问题，而是一个生产问题：在实验室的烧瓶里完全可控的化学基团，放到几百公斤的反应釜里就可能带来风险。一款真正实现商业化的药物，不能只为患者设计，也必须为生产车间设计。 像搭乐高一样 默沙东的解法，与其说是化学上的，不如说是组织方式上的。团队把整个分子拆成五个可独立合成的片段，按它们在结构式上的实际方位命名为"北、东、南、西"和"尾"，在溶液相中模块化组装。这样一来，要改动分子的某一个部位，就不必从头合成整条分子链，设计–合成–测试–分析（DMTA）的循环速度因此大幅提升，产量也从毫克级提高到了克级——这才能够开展跨物种的临床前评价。 这种模块化、可平行推进的思路，尤其适合大环肽骨架：两三个连续的氨基酸可以打包成一个模块，而氨基酸之间的肽键相当于乐高积木之间的卡扣：想拆就拆，想接就接。而这恰恰是多肽在分子优化阶段相对于小分子的一个隐性优势：小分子是一整块雕出来的，牵一发而动全身，改一处往往要重新设计整条路线；而多肽天生就是拼接出来的。 在这一框架下，几个设计方案很快得到验证：北侧引入一个内酰胺"订书钉"（lactam staple）来固定构象；南侧用N-苄基酰胺作为间隔基；再通过关环复分解（RCM）形成交联，同时在溶剂暴露的部位引入亲水基团来改善溶解度。 最终得到的化合物，活性达到低皮摩尔级别，溶解度、稳定性和药代动力学全面改善。其中的第18号化合物，被选中推进临床。它就是MK-0616，恩利西肽。mRNA展示当初给出的命中分子是一个12个氨基酸的单环肽。与之相比，恩利西肽已经变得"面目全非"了。 图6. 经过模块化的工程改造和优化，恩利西肽终于诞生。 图源：14，有改编 生产工艺上的精益求精 恩利西肽由八个氨基酸组成，其中六个是非天然氨基酸；三个大环彼此嵌套，最大的那个有37元，中间还穿着一条六碳链。多处大环交联，让业界制造合成多肽的标准工艺——固相多肽合成——基本用不上。它的合成难度堪比最复杂的天然产物全合成，而且还要面对公吨级生产带来的额外复杂性。 从实验室里做出几毫克，到能供应全世界，默沙东的工艺团队用了三代路线。 第一代路线把分子拆成南北两段（不同于分子优化时的分段），合计约63步，最长线性序列约31步。虽然它做出来了，但效率极低：从北侧最初的两个原料算到成品，总收率约0.00007%。换算过来，要生产100公斤药，需要投入170吨原料。 第二代发表在2025年的《美国化学会志》上，论文有62位作者。整条路线合计43步，最长线性序列21步，比第一代各少三分之一。北侧片段的起点换成了L-脯氨酸，合成这一段的总步数从37步压到14步，最长线性序列从20步缩到9步。全合成总收率提升近一千倍——同样100公斤成品，现在只需要约100公斤L-脯氨酸。 最关键的突破在最后一步。第一代依赖手性超临界流体色谱（chiral SFC）来纯化产物，论文的用词是"耗时、浪费、昂贵"。第二代找到了结晶的办法：把成品做成癸酸盐而非氯盐，直接结晶出来。仅这一项，就把总生产周期和成本各砍掉了三分之一。 这也解释了为什么恩利西肽在临床二期与三期之间更换了盐型：在二期临床阶段，这个药在ClinicalTrials.gov上的名称是"enlicitide chloride"（恩利西肽氯化物）；而从2023年中开始的三期研究，名称统一变成了"enlicitide decanoate"（恩利西肽癸酸酯）。在二期与三期之间更换盐型是一个成本不菲的决定，理由就藏在这里——癸酸盐能结晶，氯盐不能。 南侧片段的故事更能说明工艺研发是什么样的工作。团队做了数千次高通量实验，只为找到一个能结晶的南段中间体，最终只命中一个：一种叫leelamine的二萜胺形成的盐。成盐再脱盐，步数反而增加了，但换来一个可靠的结晶中间体，从此不必再走大规模正相色谱。 第三代发表在2026年5月的《科学》上，恩利西肽获批前两个月，作者141人。第二代论文的62人里有41人没出现在第三代名单上，而第三代新增了118人，主要为从事酶工程和蛋白定向进化的技术人员。 这一次他们不再用化学试剂连接氨基酸，改用经过定向进化改造的酶——七种工程酶加三种辅助酶，分别负责肽段形成、片段偶联和大环化。这样做的最大收获是实现"无保护基偶联"，从而彻底取消保护基。第二代的43步里"近一半是保护基的装拆"。而引进酶催化反应则不需要这些装拆手续。 图7. 在恩利西肽的生产工艺迭代的过程中，整个分子被拆成三个中间产物: 北段、东段和西段。其中北段合成和最后环化使用了生物催化合成。 图源：31 为了得到这些合适的酶，团队既要去自然界里发掘，也要进行艰苦的改造。 针对每一步预定的酶促反应，他们先从结构和机制特征入手分析相关的酶家族，据此建立候选酶文库；再把初选出来的酶表达出来逐一测试，从中挑出对目标底物具备所需反应性和选择性的催化剂。有活性的那些，再通过反复的突变与筛选进一步优化——在实验室里模拟自然界的进化。 最终采用的七种工程酶和三种辅助酶，平均每种都经过了 50 处以上的突变改造，才达到商业化生产所需的活性。也就是说，为了高效造恩利西肽这个分子，默沙东团队先不畏艰难不厌其烦地开发出了众多工具。这些工具大部分只适用于恩利西肽生产过程的特定环节，但这个策略却可以扩展到其他药物分子的生产中。 在第三代工艺中，另一个数字更能直观体现产能的提升。上一代的大环化靠钌催化的关环复分解，必须把溶液稀释到5 g/L，否则分子之间会互相连接成寡聚物；酶催化的大环化做在70 g/L。同样大的反应釜，能装下十四倍的原料。 第三代工艺的最终成绩：从一个色氨酸类似物出发，三个级联步骤，总收率39%，无保护基，无色谱，已在多公斤级验证。论文把它称为肽类药物合成的"范式转移"。《科学》同期配发了一篇评述，评价这项工作"拓展了药物化学可及的化学空间，并可能为那些此前被认为不切实际的口服多肽，开辟出新的合成路径"。 从0.00007%到39%，三代工艺、近两百位署名作者、十年时间。他们精益求精，把生产成本压缩到极致，是为了让这片20毫克的药能够被造出足够多——多到装得下整个世界的需求。 上市后，Lipfendra的目录价定为每片10.50美元，每月315美元，每年约3,780美元，大约是注射用PCSK9单抗的一半。 通过保险或直销渠道购买价格会更便宜。  让一条多肽穿过肠壁 即使分子本身已经完美，还剩最后一道关卡：口服的多肽会被消化道分解和拒之门外。 对恩利西肽来说，消化道分解其实不是问题。 由于其携带的非天然氨基酸、D型氨基酸、被烷基化的肽键，和环形结构，它在经受胃蛋白酶、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶作用一小时后，几乎原封不动。问题在于它太大、又带着电荷，过不去肠壁那一层。 默沙东的解决办法是在制剂中加入癸酸钠（sodium caprate）作为肠道吸收促进剂。这类促渗剂能够短暂地"松开"肠壁的紧密连接，让分子有机会进入循环。但在最后的剂型中，进入循环的只是小部分恩利西肽分子：大鼠和猴子的口服生物利用度都只有个位数百分比。恩利西肽低皮摩尔的活性弥补了其生物利用度的不足，即使只进去百分之几也够用。 熟悉减重药物的读者对这个思路应该不会陌生——诺和诺德的口服司美格鲁肽用的是SNAC，原理属于同一类。 食蟹猴的实验给出了两个很实际的观察。一是吸收促进剂的用量确实起作用：把癸酸钠浓度从90 mg/mL提高到300 mg/mL，暴露量约增加一倍，LDL-C的最大降幅也随之提升。二是食物会打折：给药前先吃一顿高脂餐，暴露量下降约一半，降胆固醇效果也随之减弱 恩利西肽被吸收之后，在体内几乎是一副金刚不坏之身：不被代谢，不被免疫系统识别，也不与任何非目标靶点结合，最后完整无缺地从尿液排出。这是大环肽的另一重优势——只要设计得当，它们除了预期的药理作用之外，在体内近乎一个惰性化合物。 临床十年 2019年年中，恩利西肽首次进入人体。当时默沙东并未公开靶点。反倒是合作方Ra制药在2019年8月发布公告，宣布因"一款针对某心血管靶点、具有巨大市场机会的口服大环肽"首例患者给药而获得一笔临床开发里程碑款——这是Extreme Diversity平台第二个进入人体试验的分子。根据当时的披露，Ra制药还可从默沙东获得最高5600万美元的后续里程碑付款，以及低至中个位数百分比的销售提成。 2021年11月，默沙东在美国心脏协会（AHA）年会上公布了一期临床数据：在健康男性受试者中，单次给药可使血中游离PCSK9下降超过90%，未观察到严重不良反应；在已服用他汀的高胆固醇血症受试者中，连续给药14天可使LDL-C下降约65%。 2023年3月，二期临床（MK-0616-008）结果在美国心脏病学会（ACC.23）年会上公布并同期发表于《美国心脏病学会杂志》（JACC）。381名受试者随机接受6、12、18或30毫克恩利西肽或安慰剂。第8周时，各剂量组的LDL-C安慰剂校正降幅从41.2%（6毫克）到60.9%（30毫克）不等，四个剂量组的耐受性都良好。 2023年8月10日，三期CORALreef Lipids研究的首例受试者入组。两周后的8月25日，默沙东对外公布了CORALreef 三期临床项目的启动：三项全球研究合计入组约17000名受试者，这是全球首个口服PCSK9抑制剂的3期临床项目。 其中最重要、也最昂贵的是心血管结局研究CORALreef Outcomes：与哈佛的TIMI研究组合作，跟踪14500名高危患者长达约六年，主要终点包括冠心病死亡、缺血性卒中、心肌梗死、急性肢体缺血或截肢、以及紧急动脉血运重建。其主要完成日期预计在2029年11月。 2025年，两项以LDL-C为终点的研究相继读出，HeFH研究结果发表于《美国医学会杂志》（JAMA）。同年8月，一项针对儿童与青少年HeFH患者的二/三期研究启动。 2026年7月16日，FDA批准恩利西肽上市。从2013年那纸合约算起，恩利西肽的历程跨越了13年；如果从法国团队将相关位点圈定在1号染色体短臂上算起，则跨越了整整27年。 但恩利西肽的临床历程还没有结束。 一个还没有揭晓的答案 需要说清楚的是：这次获批依据的是LDL-C这个替代终点，而不是心血管事件的硬终点。 也就是说，恩利西肽会先在市场上销售三年，然后我们才会在2029年知道——用这种方式把LDL-C降下来，究竟能不能真正减少心梗和缺血性卒中。 从科学角度看，这个风险不算大：PCSK9通路的心血管获益已经被依洛尤单抗的FOURIER等研究和人类遗传学证据反复验证过。 然而，从商业角度看，这是一个实实在在的悬念。一款需要终身服用的慢病药，在拿到硬终点数据之前，指南能给它多高的推荐级别、支付方愿意为它掏多少钱，都存在变数。 大环肽时代 恩利西肽不是第一个获批的人工（区别于天然的或类似天然的）大环肽药。 2023年10月17日，FDA批准zilucoplan上市，其商品名为ZILBRYSQ，适应症为抗乙酰胆碱受体（AChR）抗体阳性的成人全身型重症肌无力（gMG）。Zilucoplan是通过Ra Pharma的Extreme Diversity平台开发出的第一款大环肽药。早在2020年4月，UCB以23亿美元收购了Ra，买下了其核心资产zilucoplan和Extreme Diversity平台。Zilucoplan的给药方式是每日一次的皮下注射。 2026年3月18日，恩利西肽获批上市的四个月之前，强生（Johnson & Johnson）与Protagonist Therapeutics合作开发的口服大环肽icotrokinra（JNJ-2113 / PN-235，商品名ICOTYDE）获FDA批准，用于治疗中重度斑块状银屑病。这是首个精准阻断IL-23受体的靶向口服多肽，而IL-23受体与IL-23的结合面正属于“大而浅”的那一类，长期被归入小分子“不可成药”的名单。 口服，疗效却接近注射用单抗——《华尔街日报》援引分析师预测，ICOTYDE在几年后的年销售额将超过50亿美元。 与恩利西肽一样，icotrokinra也是用高亲和力去弥补低吸收：它与IL-23受体的结合达到个位数皮摩尔，而在动物中的口服生物利用度只有0.1%至0.3%——比恩利西肽还低一个数量级。不同的是，它的制剂里不含促渗剂。Icotrokinra靠的是高剂量来提升吸收：每片200毫克，是恩利西肽20毫克片剂的十倍。 区别于大自然给予的环孢素，zilucoplan、icotrokinra和恩利西肽是针对选定的靶点从头筛选、设计出来的。这样的大环肽上市药目前屈指可数，且三款都出现在最近三年。它们的获批标志着这类药物进入了“先有靶点，后造分子”的新时代。 默沙东自己在2023年就公开把大环肽称为"药物发现的下一波浪潮"。公司化学部门的一位负责人说，大环肽让他们能够对更多的蛋白相互作用"撒下更大的网"。此后默沙东连续加码：2024年1月与Unnatural Products针对一个"高难度"的肿瘤靶点而签下了最高2.2亿美元的大环肽合作；2025年4月又与Cyprumed签下最高4.93亿美元的口服多肽递送平台协议。 2026年9月17日，恩利西肽获批两个月后，丹麦的Orbis Medicines与诺和（Novo，即三天前刚宣布更名的诺和诺德）签下一项最高14亿美元的合作，为心血管代谢靶点开发口服大环分子，诺和同时对其进行战略投资。Orbis在宣传自家平台时一律说"大环化合物"，很少说"多肽"。但从公司两篇奠基论文来看，它的技术源头正是环肽——第二篇的标题就叫《从头开发可口服的小环肽》（2024）。 大环肽的战场已经扩展到各个疾病领域。 罗氏的佐苏拉巴平（zosurabalpin）是一款拴系型（tethered）大环肽抗生素，从45000个大环肽中筛出，通过阻断革兰阴性菌脂多糖的转运而杀菌，是五十多年来第一个对鲍曼不动杆菌（A. baumannii）具有活性的全新化学类别的抗生素，目前正在三期临床中。 在制药界的管线中，另一款大环肽候选药物zolucatetide（FOG-001）也分外地引人注目。它是Parabilis Medicines公司用Helicon技术平台开发的、全球首款也是目前唯一一款直接抑制β-catenin:TCF相互作用的候选药物。不同于恩利西肽和icotrokinra，zolucatetide靶向的是细胞内转录复合体，首先需解决的是"如何进入细胞"。β-catenin是Wnt通路的核心，在结直肠癌、肝癌、硬纤维瘤等多种肿瘤中被异常激活。其与转录因子TCF的结合面正是典型的"又在细胞里、又是一大片平面"，对小分子药和单抗药来说都无法成药。Zolucatetide虽然是环肽，但被拧成螺旋形，能够进到细胞内，也匹配β-catenin和TCF的结合界面。Zolucatetide目前还只有注射剂型，在一/二期临床试验中被评估。 KRAS曾是"不可成药"靶点的代名词：它在细胞内部，抗体够不到；它的表面光滑，小分子找不到深口袋。靶向KRAS、处于一期临床的AUBE00比以上所有大环肽药物或候选药物的野心都要大，它想同时解决三件事：穿过肠壁、进入细胞、结合一个平面。AUBE00是一款由日本中外制药（Chugai，罗氏集团成员）开发的口服环肽泛KRAS抑制剂。它的分子骨架来自已被终止的候选药物LUNA18，针对LUNA18的治疗窗问题做了进一步优化。但现在AUBE00还有更高的门槛需要跨越。它能否打过来自Revolution Medicine的火速获批的daraxonrasib，还需要拭目以待。 AI的迅猛发展也正在改变大环肽的设计和优化方式。可以预见，针对特定靶点、用人工智能从头设计高亲和力且成药性良好的大环肽将成为主流。 随着人工设计大环肽药时代的来临，真正值得期待的是：在那些至今仍被标注为"不可成药"的靶点中，究竟有多少会在未来十年被一一攻克。 参考资料： 1.           Zampaloni, C., Mattei, P., Bleicher, K., Winther, L., Thäte, C., Bucher, C., Adam, J.-M., Alanine, A., Amrein, K. E., Baidin, V., Bieniossek, C., Bissantz, C., Boess, F., Cantrill, C., Clairfeuille, T., Dey, F., Di Giorgio, P., du Castel, P., Dylus, D., Dzygiel, P., Felici, A., García-Alcalde, F., Haldimann, A., Leipner, M., Leyn, S., Louvel, S., Misson, P., Osterman, A., Pahil, K., Rigo, S., Schäublin, A., Scharf, S., Schmitz, P., Stoll, T., Trauner, A., Zoffmann, S., Kahne, D., Young, J. A. T., Lobritz, M. A., and Bradley, K. A. (2024) A novel antibiotic class targeting the lipopolysaccharide transporter. Nature 625, 566-571 2.           UCB. (2020) UCB completes the acquisition of Ra Pharmaceuticals - to deliver differentiated therapies to patients.   3.           Merck. (2023) Merck Initiates Phase 3 Clinical Program for Oral PCSK9 Inhibitor Candidate MK-0616.   4.           Ballantyne, C. M., Banka, P., Mendez, G., Garcia, R., Rosenstock, J., Rodgers, A., Mendizabal, G., Mitchel, Y., and Catapano, A. L. (2023) Phase 2b Randomized Trial of the Oral PCSK9 Inhibitor MK-0616. J Am Coll Cardiol 81, 1553-1564 5.           Pharmaceuticals, R. (2019) Ra Pharmaceuticals Earns Clinical Development Milestone for Oral Macrocyclic Peptide Candidate Targeting Cardiovascular Indication Under Agreement with Merck.   6.           Sarkar, S. K., and Foster, A. (2022) mRNA Display Reaches for the Clinic with New PCSK9 Inhibitor. in ACS Medicinal Chemistry Letters 7.           Johns, D. G., Campeau, L. C., Banka, P., Bautmans, A., Bueters, T., Bianchi, E., Branca, D., Bulger, P. G., Crevecoeur, I., Ding, F. X., Garbaccio, R. M., Guetschow, E. D., Guo, Y., Ha, S. N., Johnston, J. M., Josien, H., Kauh, E. A., Koeplinger, K. A., Kuethe, J. T., Lai, E., Lanning, C. L., Lee, A. Y. H., Li, L., Nair, A. G., O'Neill, E. A., Stoch, S. A., Thaisrivongs, D. A., Tucker, T. J., Vachal, P., van Dyck, K., Vanhoutte, F. P., Volckaert, B., Wolford, D. G., Xu, A., Zhao, T., Zhou, D., Zhou, S., Zhu, X., Zokian, H. J., Walji, A. M., and Wood, H. B. (2023) Orally Bioavailable Macrocyclic Peptide That Inhibits Binding of PCSK9 to the Low Density Lipoprotein Receptor. Circulation 148, 144-158 8.           Pharmaceuticals, R. (2013) Ra Pharmaceuticals Announces Broad Collaboration with Merck to Develop Cyclomimetics.   9.           Cohen, J. C., Boerwinkle, E., Mosley, T. H., Jr., and Hobbs, H. H. (2006) Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. N Engl J Med 354, 1264-1272 10.        Cohen, J., Pertsemlidis, A., Kotowski, I. K., Graham, R., Garcia, C. K., and Hobbs, H. H. (2005) Low LDL cholesterol in individuals of African descent resulting from frequent nonsense mutations in PCSK9. Nature genetics 37, 161-165 11.        Merck. (2026) Merck's LIPFENDRA (enlicitide) is the First and Only Once-Daily Oral PCSK9 Inhibitor Approved by the U.S. FDA to Reduce LDL-C in Adults with Hypercholesterolemia.   12.        Seidah, N. G., Benjannet, S., Wickham, L., Marcinkiewicz, J., Jasmin, S. B., Stifani, S., Basak, A., Prat, A., and Chretien, M. (2003) The secretory proprotein convertase neural apoptosis-regulated convertase 1 (NARC-1): liver regeneration and neuronal differentiation. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 100, 928-933 13.        Johannes, C. (2026) Peptide Drug Hunting 101: The Life of a Peptide. in PepTalk 2026, San Diego, CA 14.        Josien, H., Nair, A. G., Ding, F.-X., Guo, Y., Chen, Y.-H., Rao, A. U., Liu, J., Tong, L., Sun, Z., Lo, M. M.-C., Tucker, T. J., Embrey, M. W., Shahripour, A., Wu, C., Bianchi, E., Branca, D., Kuethe, J. T., Lee, J., Thaisrivongs, D. A., Bulger, P. G., Zhu, X., Ha, S. N., Johnston, J. M., Klein, D. J., Orth, P., Hong, M. R., Buevich, A. V., Gao, Q., Zokian, H. J., Koeplinger, K. A., Tracy, R. W., Hafey, M. J., Buist, N., Bueters, T., Alleyne, C., Bass, A., Campeau, L.-C., Johns, D. G., Garbaccio, R. M., Vachal, P., Walji, A., and Wood, H. B. (2026) Discovery Process of Enlicitide, a Highly Engineered Macrocyclic Peptide Therapeutic, through Issue-Driven Fragment-Based Synthetic Assembly and SAR. Journal of Medicinal Chemistry 69, 13473-13491 15.        Tucker, T. J., Embrey, M. W., Alleyne, C., Amin, R. P., Bass, A., Bhatt, B., Bianchi, E., Branca, D., Bueters, T., Buist, N., Ha, S. N., Hafey, M., He, H., Higgins, J., Johns, D. G., Kerekes, A. D., Koeplinger, K. A., Kuethe, J. T., Li, N., Murphy, B., Orth, P., Salowe, S., Shahripour, A., Tracy, R., Wang, W., Wu, C., Xiong, Y., Zokian, H. J., Wood, H. B., and Walji, A. (2021) A Series of Novel, Highly Potent, and Orally Bioavailable Next-Generation Tricyclic Peptide PCSK9 Inhibitors. Journal of Medicinal Chemistry 64, 16770-16800 16.        Abifadel, M., Varret, M., Rabès, J.-P., Allard, D., Ouguerram, K., Devillers, M., Cruaud, C., Benjannet, S., Wickham, L., Erlich, D., Derré, A., Villéger, L., Farnier, M., Beucler, I., Bruckert, E., Chambaz, J., Chanu, B., Lecerf, J.-M., Luc, G., Moulin, P., Weissenbach, J., Prat, A., Krempf, M., Junien, C., Seidah, N. G., and Boileau, C. (2003) Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nature genetics 34, 154-156 17.        Abifadel, M., Elbitar, S., El Khoury, P., Ghaleb, Y., Chémaly, M., Moussalli, M. L., Rabès, J. P., Varret, M., and Boileau, C. (2014) Living the PCSK9 adventure: from the identification of a new gene in familial hypercholesterolemia towards a potential new class of anticholesterol drugs. Current atherosclerosis reports 16, 439 18.        https://www.merck.com/media/media-library/ 19.        https://bpsbioscience.com 20.        https://www.sec.gov/ 21.        Habeshian, S., Merz, M. L., Sangouard, G., Mothukuri, G. K., Schüttel, M., Bognár, Z., Díaz-Perlas, C., Vesin, J., Bortoli Chapalay, J., Turcatti, G., Cendron, L., Angelini, A., and Heinis, C. (2022) Synthesis and direct assay of large macrocycle diversities by combinatorial late-stage modification at picomole scale. Nature Communications 13, 3823 22.        Merz, M. L., Habeshian, S., Li, B., David, J.-A. G. L., Nielsen, A. L., Ji, X., Il Khwildy, K., Duany Benitez, M. M., Phothirath, P., and Heinis, C. (2024) De novo development of small cyclic peptides that are orally bioavailable. Nature Chemical Biology 20, 624-633 23.    Novo. (2026) Orbis Medicines Enters Multi-Target Drug Discovery Partnership with Novo Nordisk Worth up to USD 1.4 Billion. 24.         Lu, Y., Yang, Y., Zhu, G., Zeng, H., Fan, Y., Guo, F., Xu, D., Wang, B., Chen, D., and Ge, G. (2023) Emerging Pharmacotherapeutic Strategies to Overcome Undruggable Proteins in Cancer. Int J Biol Sci 19, 3360-3382 25.        Velentza, A. (2026) Peptide Therapeutics Target Selection Strategies. in PepTalk 2026, San Diego, CA 26.        Cohen, J., Pertsemlidis, A., Kotowski, I. K., Graham, R., Garcia, C. K., and Hobbs, H. H. (2005) Low LDL cholesterol in individuals of African descent resulting from frequent nonsense mutations in PCSK9. Nature genetics 37, 161-165 27.        Cohen, J. C., Boerwinkle, E., Mosley, T. H., Jr., and Hobbs, H. H. (2006) Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. N Engl J Med 354, 1264-1272 28.        Wainer, D. (2026) The Peptide Boom That Isn’t About Your Muscles. in The Wall Street Journal  29.        Klapars, A., Fryszkowska, A., Galanie, S., Ad, O., Aguilera, E. Y., Akporji, N., An, C., Axnanda, S., Ayele, T. M., Ayikpoe, R. S., Barrientos, R. C., Bauerle, M. R., Becker, M. R., Belyk, K. M., Bereznitski, L., Cahn, J. K. B., Soto, K. C., Campeau, L. C., Campos, K. R., Chandra, A., Chang, H. Y. D., Chen, M., Chen, Z., Cheung-Lee, W. L., Chung, C. K., Chun, S. W., Co, S. S., Cohen, R. D., Dalby, S. M., Dal Poggetto, G., Do, T., Dreher, S. D., Drout, R. J., Dunham, N. P., Fan, Y., Flessner, R. M., Forstater, J. H., France, S. P., Gamekkanda, J. C., Gauthier, D. R., Jr., Gil, A. A., Greenwood, J. W., Ha, N., Halsey, H. M., Han, X., Hartmann, M., Hartmanshenn, C., He, Y., Hernandez, E., Hiraga, K., Ho, H. I., Hong, C. M., Hruza, A., Hu, H., Hullen, K., Hyde, A. M., Itoh, T., Jones, C. M., Jung, W. O., Kanuga, K., Knippel, J. L., Kolev, J. N., Kong, J., Kosjek, B., Koynov, S., Kress, M. H., Krishnamurthi, B., Kuethe, J. T., Kwok, T. T., Lee, A. Y., Lee, J., Li, Q., Li, S., Liao, J., Liu, W., Longia, G., Madrigal, E., Maligres, P. E., Maloney, K. M., McCarthy, E. L., McIntosh, J. A., Mesbahi-Vasey, S., Miller, M., Modi, M., Moore, J. C., Mukherjee, D., Murphy, G. S., Obligacion, J. V., Pan, W., Parzecki, J., Patel, A., Peng, T., Peters, B. K., Piou, T., Pons Siepermann, C. A., Prier, C. K., Purohit, A. K., Qin, Y., Regalado, E. L., Reibarkh, M., Rivera, N. R., Robaire, S. A., Robison, L., Row, R. D., Roy, S., Ruck, R. T., Rykaczewski, K. A., Schuster, C. H., Schwalm, E. L., Singh, A. N., Sirota, E., Sun, A. C., Tang, W., Thaisrivongs, D. A., Thakur, N., Tong, W., Truong, V., Tsoi, R., Tu, Q., Turnbull, B. W. H., Ukaegbu, O., Vargas, D. A., Velasquez, J. E., Verma, D., Wang, H., Wang, T., Wang, X., Wang, Y., Wang, Z., Winston, M. S., Wu, C., Wyvratt, B. M., Xiao, K. J., Xu, Y., Yan, J. X., Yang, H., Zhang, V., Zhang, Y., Zheng, M., and Zhong, W. (2026) Biocatalytic cascades enable manufacture of the macrocyclic peptide enlicitide. Science 392, 643-647 30.        Li, H., Thaisrivongs, D. A., Shang, G., Chen, Y., Chen, Q., Tan, L., Xiao, K. J., Larson, R. T., Kuethe, J. T., Lee, J., Deprez, N. R., Nolting, A. F., Poirier, M., Bulger, P. G., Regalado, E. L., Biba, M., Tsay, F. R., DaSilva, J., Prier, C. K., Strulson, C. A., Zawatzky, K., Liu, Z., Newman, J. A., Sokolowsky, K., Tang, W., Hullen, K., Thakur, N., Welch, C., Patel, S., He, Y., Xu, J., Variankaval, N., Klapars, A., Kong, J., Desmond, R., Varsolona, R., Maligres, P. E., Pons Siepermann, C. A., Robison, L., Piou, T., Hartmanshenn, C., Chandra, A., Patel, A., Becker, M. R., Liu, G., Duan, J., Wan, B., Xiao, C., Yuan, Y., Cao, X., Chen, L., Yi, R., Wu, Z., Feng, M., Li, D., Song, Z., Dong, Y., Sun, J., Li, B., Shao, G., Campeau, L. C., and Yin, J. (2025) Total Synthesis of Enlicitide Decanoate. J Am Chem Soc 147, 11036-11048 31.      Buller, R., and Pelletier, J. N. (2026) Building an oral peptide drug. Science 392, 582-583 32.        www.clinicaltrials.gov 近期文章回顾： 欢迎关注：

默沙东在国内报产了葵酸恩利西肽片，用于高胆固醇血症 葵酸恩利西肽又一项重磅Ⅲ期临床试验结果公布，与指南推荐的非他汀类口服疗法相比，在八周时显示出更显著的LDL-C降低效果 葵酸恩利西肽--口服环肽，用于降低低密度脂蛋白胆固醇--Ⅲ期临床试验结果 葵酸恩利西肽--重磅口服PCSK9拮抗剂，环肽 NewAmsterdam Pharma 将在 2026 年AAIC上重点介绍obicetrapib 作为一种新型口服低剂量疗法，在预防早期阿尔茨海默病方面的潜力 Obicetrapib奥比塞匹布单方及其与依折麦布联用的复方可能将于2026第四季度在德国和英国推出 Obicetrapib奥比塞匹布--用于辅助他汀类药物治疗有心血管疾病风险且 LDL-C 升高、现有疗法疗效或耐受性不佳的患者 Obicetrapib奥比塞匹布专利 奥比塞匹布半钙盐无定形专利 最新一代口服、低剂量、每日一次的CETP抑制剂 《2026 年ACC /AHA 血脂异常指南》正式推荐二十碳五烯酸乙酯（如Amarin 的 Vascepa）用于更广泛的患者群体 贝派度酸片/贝派度酸依折麦布片 默克公司（纽约证券交易所代码：MRK，在美国和加拿大以外地区称为默沙东）今日宣布，美国食品药品监督管理局 (FDA) 已批准 LIPFENDRA® （ enlicitide，葵酸恩利西肽片）20 毫克片剂作为饮食和运动的辅助疗法，用于降低成人高胆固醇血症（包括杂合子家族性高胆固醇血症 (HeFH)）患者的低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 水平。LIPFENDRA 是一种新型大环肽，也是首个获得 FDA 批准的口服 PCSK9 抑制剂，已被证实能够降低 LDL-C（也称为“坏胆固醇”）。 “LIPFENDRA 融合了 PCSK9 抑制剂的创新科学和新型大环肽技术，旨在以每日一次的便捷药片形式显著降低低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 水平，”默克研究实验室总裁李迪安博士表示。“这是一个关键时刻，我们为高 LDL-C 成人患者带来了首个获得美国 FDA 批准的口服 PCSK9 抑制剂，为他们提供了一种重要的全新治疗选择。我们为与监管机构合作完成这一严谨高效的审批流程而感到自豪。” 此次批准基于 CORALreef 临床项目的两项 III 期试验：CORALreef Lipids 和 CORALreef HeFH。在 CORALreef Lipids 试验中，与安慰剂相比，LIPFENDRA 在第 24 周时使 LDL-C 降低了 56%。根据修订后的数据处理规则（事后分析），剔除生物学上不可能的基线 LDL-C 值后，LIPFENDRA 组的 LDL-C 较基线降低了 60%。在 CORALreef HeFH 试验中，与安慰剂相比，LIPFENDRA 在第 24 周时使 LDL-C 降低了 59%。这些 III 期试验的结果表明，LIPFENDRA 治疗可降低其他与动脉粥样硬化性心血管疾病 (ASCVD) 风险相关的致动脉粥样硬化脂蛋白水平，包括非高密度脂蛋白胆固醇 (non-HDL-C) 和载脂蛋白 B (ApoB)。在 CORALreef Lipids 研究中，LIPFENDRA 的安全性与安慰剂相似。在 CORALreef HeFH 研究中，接受 LIPFENDRA 治疗的 HeFH 成人患者中，发生率高于安慰剂的最常见不良反应是腹泻（LIPFENDRA 组 7%，安慰剂组 2%）和头晕（LIPFENDRA 组 9%，安慰剂组 4%）。在两项试验中，因不良反应而停止治疗的 LIPFENDRA 治疗组和安慰剂组患者比例相似。 “高LDL-C是动脉粥样硬化性心血管疾病的主要危险因素，而动脉粥样硬化性心血管疾病是全球首要死因，” CORALreef Lipids研究的主要作者、德克萨斯大学西南医学中心心脏病科副教授Ann Marie Navar博士表示。“在两项3期临床试验中，LIPFENDRA显著降低了LDL-C水平。现在，患者首次可以使用口服PCSK9抑制剂来降低LDL-C。” 一项正在进行的临床试验正在研究LIPFENDRA对心血管疾病发病率和死亡率的影响。目前尚不清楚LIPFENDRA是否能降低心血管疾病的发病率和死亡率。 “及时识别并适当治疗低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）等危险因素是控制动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险的关键之一，”家庭心脏基金会首席执行官凯瑟琳·威勒蒙表示，“我们很高兴看到一种新的口服PCSK9抑制剂获批，可用于需要进一步降低LDL-C水平的成年患者。” 支持FDA批准的临床数据 LIPFENDRA 的获批是基于 CORALreef 临床试验项目的两项关键性 3 期试验的结果： 在 CORALreef Lipids 试验的第 24 周，使用 LIPFENDRA 治疗的结果为： 在第 24 周，与安慰剂相比，LDL-C 降低了 56%（95% CI：-61，-51；p<0.001），具有统计学意义和临床意义；与基线（主要终点）相比，LIPFENDRA 的 LDL-C 降低了 57%，而安慰剂则增加了 3%； 根据修订后的数据处理规则（事后分析）删除 LDL-C 值≤0 时，与安慰剂在第 24 周增加 3% 相比，LIPFENDRA 在第 24 周时 LDL-C 有统计学意义和临床意义的降低 60%（95% CI：-62，-57%）。 与安慰剂组相比，治疗组在第 24 周时次要终点指标较基线水平有统计学意义上的显著降低（基线水平升高 3%）： LIPFENDRA 可使非高密度脂蛋白胆固醇平均降低 54%； LIPFENDRA 可使 ApoB 平均降低 50%。 在 CORALreef HeFH 试验的第 24 周，使用 LIPFENDRA 治疗的结果为： 与安慰剂相比，LDL-C 降低了 59%（95% CI：-66，-53；p<0.001），具有统计学意义和临床意义；与基线（主要终点）相比，LIPFENDRA 的 LDL-C 降低了 58%，而安慰剂则增加了 3%； 与安慰剂组相比，治疗组在第 24 周时次要终点指标较基线水平有统计学意义上的显著降低（基线水平升高 2%）： LIPFENDRA 可使非高密度脂蛋白胆固醇平均降低 52%； LIPFENDRA 使 ApoB 平均降低 48%。 在 CORALreef Lipids 研究中，接受 LIPFENDRA 治疗的高胆固醇血症成人患者与接受安慰剂治疗的成人患者的不良反应发生率相似。因不良反应而停止治疗的 LIPFENDRA 治疗组和安慰剂组患者比例也相似。在 CORALreef HeFH 研究中，与安慰剂组相比，接受 LIPFENDRA 治疗的 HeFH 成人患者中最常见的不良反应是腹泻（LIPFENDRA 组 7%，安慰剂组 2%）和头晕（LIPFENDRA 组 9%，安慰剂组 4%）。因不良反应而停止治疗的 LIPFENDRA 治疗组和安慰剂组患者比例也相似。CORALreef HeFH 研究中 HeFH 成人患者的安全性特征与 CORALreef Lipids 研究中高胆固醇血症成人患者的安全性特征基本一致。 此前的微信公众号文章： Enlicitide (MK-0616，恩利西肽) 是一种在研的口服大环肽类 PCSK9 抑制剂，由默沙东公司与 Ra Pharmaceuticals 公司合作发现和开发。该项目利用 mRNA 展示技术筛选了包含 7-12 个氨基酸的肽库，这些肽经二溴二甲苯环化并引入了非天然氨基酸，旨在鉴定能够抑制 PCSK9-LDL 受体蛋白-蛋白相互作用的高亲和力配体。该方法首先筛选出一种与 PCSK9 表面相对较浅的结合肽，并通过 LDLR FRET 等检测方法验证了其结合活性。 通过迭代药物化学和基于结构的药物设计，对该先导化合物进行了优化，包括减小分子尺寸、修饰以增强其对肠道和血液蛋白酶的抵抗力、通过烯烃交叉复分解和点击环化反应添加两个额外的环状连接以增强构象刚性和活性，以及引入带有三甲基铵基团的聚乙二醇（PEG）连接基以改善药代动力学并最大限度地减少脱靶效应。为了提高口服生物利用度，最终候选药物与脂质渗透促进剂配制，获得了足以支持后续临床研究的口服暴露量。 在获得令人鼓舞的早期临床数据后，默沙东公司于 2023 年 3 月公布了 2b 期试验的积极结果，表明在患有高胆固醇血症的患者中，多种剂量下均能显著降低低密度脂蛋白胆固醇水平，且耐受性良好。 默沙东公司随后于2023年8月启动了CORALreef III期临床试验项目，该项目包含多项全球性研究，旨在进一步评估该候选药物的疗效和安全性。该项目的关键性研究结果于2025年11月8日在美国心脏协会科学年会上公布。 2025-11-08，默沙东的在研口服PCSK9抑制剂Enlicitide Decanoate（葵酸恩利西肽）在3期CORALreef Lipids试验中显著降低了LDL-C水平。 Enlicitide旨在提供类似抗体的疗效，有望成为首个获批的口服PCSK9抑制剂，其降低LDL-C的安全性与安慰剂相当。Enlicitide 或有助于满足 ASCVD 领域尚未满足的医疗需求，而 ASCVD 正是当前心血管疾病 (CV) 流行的主要驱动因素。 结果显示，使用在研的每日一次口服前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）抑制剂癸酸恩利西肽治疗，与安慰剂组相比，在第24周时，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平显著降低55.8%（主要分析；95% CI：-60.9，-50.7；p<0.001），事后重新分析结果显示LDL-C水平降低59.7%（95% CI：-62.3，-57.1；p<0.001），具有统计学意义和临床意义。 在 CORALreef Lipids 研究中，接受降脂治疗或已确诊他汀类药物不耐受的患有或有动脉粥样硬化性心血管疾病 (ASCVD) 风险的成年患者，每日一次口服恩利西肽后，在第 24 周（主要终点）时低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 水平显著降低，且具有临床意义；并在一年内（第 52 周）持续显著降低 LDL-C 水平。 恩利西肽在第 24 周时也显示出次要终点指标的显著降低，包括非高密度脂蛋白胆固醇 (non-HDL-C)、载脂蛋白 B (ApoB) 和脂蛋白(a) (Lp(a))。 总体安全性与安慰剂相当。 各治疗组的受试者对研究干预 (97%) 和给药指导 (≥97%) 的依从性均较高。 “在CORALreef Lipids研究中，Enlicitide展现出显著的LDL-C降低效果，且安全性与安慰剂相当，这凸显了口服PCSK9抑制剂改变临床实践的巨大潜力，”该研究的主要作者、德克萨斯大学西南医学中心心脏病科副教授Ann Marie Navar博士表示。“尽管目前已有他汀类药物和注射用PCSK9抑制剂等降脂疗法，但大多数动脉粥样硬化性心血管疾病患者仍无法达到其LDL-C目标值。Enlicitide有望帮助缩小心血管事件患者及高危人群在血脂达标方面的差距，并最终助力应对当前心血管疾病的流行。” “Enlicitide 的设计旨在以易于使用的片剂形式提供类似 PCSK9 抗体的疗效和特异性，”默克研究实验室总裁李迪安博士表示。 “如果获得批准，Enlicitide 将丰富医生降低低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 的治疗手段。 这一刻的到来源于默克长期以来致力于研究如何改善全球数百万动脉粥样硬化性心血管疾病 (ASCVD) 患者的预后，以及我们利用新型大环肽平台在药物化学领域的优势。 心血管疾病是全球首要死因，我们期待着为应对心血管疾病的流行提供一种潜在的新选择。” 一年后，与安慰剂相比，恩利西肽组的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平持续显著降低，主要分析结果显示降低47.6%（95% CI：-52.7，-42.5；p<0.001），事后重新分析结果显示降低52.4%（95% CI：-55.1，-49.7；p<0.001）。 第24周时，与安慰剂相比，恩利西肽组的非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）水平降低53.4%（95% CI：-55.5，-51.2；p<0.001），载脂蛋白B（ApoB）水平降低50.3%（95% CI：-52.1，-48.5；p<0.001），脂蛋白(a) [Lp(a)] 水平降低28.2%（95% CI：-30.3，-26.0；p<0.001）。 该研究还显示，在第24周时，接受恩利西肽治疗的患者中有67.5%达到了预先设定的严格目标，即低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低至少50%，且LDL-C低于55 mg/dL（1.42 mmol/L），而安慰剂组仅为1.2%。 恩利西肽的安全性与安慰剂相似。 恩利西肽组和安慰剂组在任何不良事件（AE）、严重不良事件或死亡的发生率方面均无明显差异。 因不良事件而终止治疗的比例较低，恩利西肽组（3.1%）和安慰剂组（4.1%）的比例相似。 默克公司计划与全球监管机构分享该试验的数据，以及CORALreef HeFH和CORALreef AddOn试验的数据。 2026年3月30日——默沙东（MSD，默克公司（Merck & Co., Inc.）公布了CORALreef AddOn研究的详细结果。该研究是一项阳性药对照临床研究，旨在评估在患有高胆固醇血症且有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）病史或风险的成年患者中，在基础他汀类药物的基础上加用葵酸恩利西肽（enlicitide decanoate）与其他口服非他汀类药物（贝派度酸、依折麦布或贝派度酸联合依折麦布）相比的疗效和安全性。这是葵酸恩利西肽的第三项3期临床研究。葵酸恩利西肽是一种在研的每日一次口服前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）抑制剂。研究结果显示，与对照组相比，恩利西肽治疗组的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平显著降低，且具有统计学意义和临床意义。在治疗 8 周（第 56 天）时，分别对贝派度酸、依折麦布或贝派度酸联合依折麦布进行评估。观察到恩利西肽组的 LDL-C 降低达标率高于对照组（次要终点）。这些最新数据已于当日在美国心脏病学会年会暨博览会 (ACC.26) 上公布（摘要编号 336-07），并同时发表于《美国心脏病学会杂志》( JACC)。 CORALreef AddOn 研究结果显示，在接受他汀类药物基础治疗的基础上加用恩利西肽（enlicitide）8 周后，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）较基线水平降低了 64.6%。此外，恩利西肽与贝派度酸相比，LDL-C 降低了 56.7%（95% CI：-64.3，-49.0，p<0.001）；与依折麦布相比，LDL-C 降低了 36.0%（95% CI：-41.8，-30.2；p<0.001）；与贝派度酸联合依折麦布相比，LDL-C 降低了 28.1%（95% CI：-33.6，-22.6；p<0.001）。总体安全性与 CORALreef Lipids和 CORALreef HeFH III 期临床试验中观察到的结果一致。各治疗组均观察到较高的研究干预依从性（98%）和给药指导依从性（≥96%）。 “CORALreef AddOn 研究结果表明，与现有的非他汀类口服治疗方案相比，恩利西肽能够显著降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，这进一步证实了口服PCSK9 抑制剂具有改变临床实践的潜力，”该研究的主要作者、IRCCS Multimedica 和米兰大学动脉粥样硬化研究中心主任、药理学教授 Alberico Catapano 表示。“LDL-C 是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的主要可控危险因素；ASCVD 是导致心血管死亡的主要原因，也是当前心血管疾病流行的主要驱动因素。近70% 接受降脂治疗的 ASCVD 患者未能达到其目标 LDL-C 水平。恩利西肽是一种在研的口服 PCSK9 抑制剂，它能够有效降低高危患者（即使接受他汀类药物治疗也未达标）的LDL-C 水平，从而有助于弥合血脂管理方面的差距。” “作为默沙东致力于应对心血管疾病流行的一部分，恩利西肽的设计目标是在提供与安慰剂相似的安全性的同时，实现与抗体类似的 LDL-C 降低效果，并有望成为首个获批的口服 PCSK9 抑制剂，”默沙东研究实验室高级副总裁兼普通及专科药物全球临床开发负责人 Joerg Koglin 博士表示。“CORALreef AddOn 研究结果的一致性，以及 CORALreef Lipids 和 CORALreef HeFH 研究的数据，进一步证实了 enlicitide 的疗效和安全性，使其成为需要进一步降低 LDL-C 水平的患者的一种极具前景的潜在治疗方案。” Enlicitide 在 8 周时也显示出关键次要终点指标的统计学显著降低。与基线相比，Enlicitide 使载脂蛋白 B (ApoB) 水平显著降低了 54.6%，而贝派度酸组较基线仅降低了5.4%，依折麦布组较基线降低了20.2%，贝派度酸联合依折麦布组较基线降低了 27.7%（所有 p 值均 < 0.001，与 Enlicitide 组相比）。此外，与基线相比，Enlicitide 使非高密度脂蛋白胆固醇 (non-HDL-C) 水平显著降低了 58.0%，而贝派度酸组较基线仅降低了 5.2%，依折麦布组较基线降低了 25.1%，贝派度酸联合依折麦布组较基线降低了 31.8%（所有 p 值均 < 0.001，与 Enlicitide 组相比）。 该研究还纳入了8周时多项指标的降低和目标达成情况（未进行多重性校正）。与基线相比，恩利西肽治疗使脂蛋白(a) (Lp(a)) 降低了26.2%，而贝派度酸治疗使Lp(a)较基线升高了8.1%，依折麦布治疗使Lp(a) 较基线无变化，贝派度酸联合依折麦布治疗使Lp(a) 较基线升高了10.4%。研究还显示，恩利西肽治疗组有78.2%的患者达到了预设目标，即低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C) 降低至少50%，且LDL-C <55 mg/dL (1.42 mmol/L)，而贝派度酸组、依折麦布组和贝派度酸联合依折麦布组的达到该目标的患者比例分别为2.0%、8.0%和20.0%。 Enlicitide 的安全性与 CORALreef Lipids 和 CORALreef HeFH III 期试验中观察到的结果一致，各治疗组间不良事件 (AE) 的发生率无临床意义上的差异。接受 Enlicitide 治疗的患者中未发生严重不良事件 (SAE)、因药物相关不良事件而终止治疗或因药物相关严重不良事件而终止治疗。 2025年12月，美国食品药品监督管理局（FDA）选择enlicitide作为其“局长国家优先凭证”（CNPV）的受益者。默沙东期待着尽快将enlicitide带给高胆固醇血症患者，该药物有望成为首个获批的口服PCSK9抑制剂。 关于CORALreef AddOn CORALreef AddOn (NCT06450366) 是一项 3 期、随机、双盲、多中心研究，旨在评估恩利西肽与贝培多酸、依折麦布以及贝培多酸联合依折麦布在接受他汀类药物治疗的高胆固醇血症成人患者中的疗效和安全性。这些患者既往有重大动脉粥样硬化性心血管疾病 (ASCVD) 事件史或有首次重大 ASCVD 事件风险。主要终点是第 8 周时低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C) 较基线的平均百分比变化。关键次要终点包括非高密度脂蛋白胆固醇 (non-HDL-C) 和载脂蛋白 B (ApoB) 较基线的平均百分比变化。非多重性控制的次要终点包括脂蛋白(a) [Lp(a)] 的平均百分比变化以及 LDL-C 降低至少 50% 且 LDL-C <55 mg/dL (1.42 mmol/L) 的患者比例。 关于enlicitide和PCSK9 Enlicitide有望成为首个获批的口服PCSK9抑制剂。它通过与目前已获批的单克隆抗体注射型PCSK9抑制剂相同的生物学机制降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），但采用每日口服片剂的形式。Enlicitide是一种在研的新型大环肽，可与PCSK9结合并抑制PCSK9与LDL受体的相互作用。 PCSK9 在胆固醇稳态中发挥关键作用，它通过调节 LDL 受体的水平来发挥作用，而LDL 受体负责将胆固醇摄取到细胞中。抑制 PCSK9 的目的是阻止 PCSK9 与 LDL 受体的相互作用。这会导致细胞表面 LDL 受体的数量增加，从而有助于从血液中清除 LDL 胆固醇。 关于 CORALreef 临床试验项目 恩利西肽的疗效和安全性正在通过全面的 CORALreef 临床试验项目进行评估，该项目纳入了超过 19,000 名高胆固醇血症患者。此前已宣布，恩利西肽在三项关键的 III 期研究中均显示出具有统计学意义和临床意义的 LDL-C 降低：CORALreef Lipids (NCT05952856)、CORALreef HeFH (NCT05952869) 和 CORALreef AddOn (NCT06450366)。恩利西肽目前正在大型心血管结局试验 CORALreef Outcomes (NCT06008756) 中进行评估，该试验已完成入组，纳入了超过 14,500 名受试者。其他 CORALreef 临床试验包括 CORALreef Extension (NCT06492291)、CORALreef Pediatric (NCT07058077) 和 CORALreef Combination (NCT07216482)。 关于高胆固醇血症 高胆固醇血症是一种高脂血症，其特征是血液中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高。在美国，约有8600万成年人患有高胆固醇血症，它是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的主要危险因素。近70%接受降脂治疗的ASCVD患者未能达到目标LDL胆固醇水平。高LDL-C水平若不加以治疗，可导致ASCVD事件，例如心脏病发作和中风。 关于心血管疾病流行和动脉粥样硬化性心血管疾病 心血管疾病流行导致绝大多数心脏病发作和中风，且心血管相关死亡人数持续上升。动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）占心血管死亡人数的85%。它是由动脉内斑块积聚引起的，导致血管狭窄或阻塞，进而引发严重的心血管事件，例如心脏病发作和中风，以及冠状动脉疾病、外周动脉疾病和脑血管疾病。 口服肽类药物有望彻底改变制药行业，克服长期以来生物利用度低的难题。 小分子药物、肽类药物和单克隆抗体的比较： 小分子化药 肽类药物 单克隆抗体 优势 高膜渗透性 高口服生物利用度 目标范围广泛 高选择性 高效力 目标范围广泛 药物相互作用风险低 能有效阻断蛋白质-蛋白质相互作用 高特异性 高效力 药物相互作用风险低 能有效阻断蛋白质-蛋白质相互作用 挑战 选择性和特异性低 脱靶效应/毒性 药物相互作用风险高 阻断蛋白质-蛋白质相互作用的效果较差 口服生物利用度低 低胃肠道稳定性 低膜渗透性 产生抗药抗体/免疫原性的可能性 无口服生物利用度 低胃肠道稳定性 产生抗药抗体/免疫原性的可能性 膜通透性差 过去几年，蛋白质和肽类药物市场蓬勃发展，预计到2032年，全球肽类药物市场规模将达到约800亿美元。主要原因是肽类药物疗效显著，且脱靶效应少，生物相容性好。然而，这些具有潜在颠覆性治疗价值的药物也存在一些主要问题，例如体内半衰期短（易发生水解和酶降解）以及口服生物利用度低，通常仅为1%至2%。   迄今为止，由于肽类药物口服生物利用度低，它们只能通过肠外途径（即静脉注射）给药。不仅口服给药技术尚未成熟，而且医疗需求也超过了定期注射的弊端；值得注意的是，肽类胰岛素尽管需要注射给药，但在过去100年中已挽救了数千万人的生命。然而，近年来肽类药物研发的进展显著提高了线性肽和环状肽的溶解度和口服生物利用度，目前已有多种药物获批上市或进入临床试验阶段。例如，口服生物利用度高的PCSK9抑制剂Enlicitide（MK-0616）目前正在进行治疗成人高胆固醇血症的III期临床试验。同样，口服肽类药物Icotrokinra（JNJ-2113）也正在进行治疗银屑病的III期临床试验。   提高肽类药物口服生物利用度的策略： 目前有多种策略可以提高肽的口服生物利用度，这些策略主要旨在对肽链中的氨基酸进行化学修饰，使其环化，从而帮助肽递送至目标部位。此外，人们还探索了多种制剂策略来提高肽的口服生物利用度。 在氨基酸水平上改变肽 虽然小分子药物的优化策略已经相当成熟，例如调节亲脂性、构建（生物）等排体以及使用前药，但肽类药物的类似策略却远未发展成熟。然而，目前该领域已取得显著进展，正在逐步缩小两者之间的差距。   可以通过化学修饰来定制肽序列，从而影响其体内行为和理化性质。 肽序列可通过化学修饰进行定制，从而影响其体内行为和理化性质。特别是，通过引入非天然氨基酸、D-氨基酸、聚乙二醇化、N端和C端修饰以及侧链连接等方法，可以延长治疗半衰期，从而拓宽体内治疗窗口，使给药方案与小分子药物相当。其中，肽序列修饰和脂质连接以增强与白蛋白或其他蛋白质的结合，已被证明是延长肽半衰期的有效策略。 环肽 环肽正受到越来越多的关注，并展现出解决肽类药物治疗难题的巨大潜力。与所有肽类一样，口服环肽后，它们会被迅速消化和/或降低在胃肠道的吸收率。然而，这些问题有时可以通过一些方法来解决，例如N-烷基化、引入D-氨基酸或使用二硫键、闭环复分解反应（RCM）或内酰胺形成等环化方法。此外，将环肽与上述其他一些提高口服生物利用度的策略相结合，有望在药物发现和开发领域取得重大进展。 纳米颗粒 纳米颗粒（NPs）是指尺寸介于1至100纳米之间的固体颗粒，当分散在水相中时具有胶体性质。大量研究表明，使用纳米颗粒可以提高难溶性化合物（例如肽类）的溶解度，其作用机制包括调节与小肠黏膜屏障的相互作用、阻断酶代谢或实现结肠靶向给药。目前，许多基于纳米颗粒的肽类药物正在研究中，用于靶向递送至血脑屏障以及治疗乳腺癌。   渗透促进剂 渗透促进剂（PE）旨在促进肽穿过皮肤或其他屏障，从而增强药物的吸收。 渗透促进剂 (PE) 旨在促进肽类药物穿过皮肤或其他屏障，从而提高药物吸收。对于口服肽类药物，PE 的加入是为了改变肠道上皮屏障的完整性。这些制剂通常包含中链脂肪酸体系、胆汁酸、酰基肉碱和螯合剂 EDTA。然而，尽管这些方法在治疗某些适应症方面具有益处，但仍存在局限性：通常需要在给药前后禁食（例如，GLP-1 受体激动剂 司美格鲁肽片Rybelsus，其 PE 为N- (8- [2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠 (SNAC)），并且一些药物由于可能造成不可逆的肠道上皮损伤而引发了安全性担忧。 自乳化药物递送系统 自乳化药物递送系统（SEDDS）由脂质、表面活性剂和助溶剂的混合物组成，当分散于胃肠液中时，可形成乳液和微乳液。这些乳液和微乳液能够克服吸收障碍，保护药物免受代谢，并提高药物穿透肠道黏液层的渗透性。目前，环孢素A（Sandimmune/Neoral®）15采用SEDDS制剂，其生物利用度高达20%至40%。   基于肽的疗法领域既历史悠久（首个肽类药物胰岛素的研发已超过百年），又充满活力（新的疗法和化合物类别不断涌现）。由于肽生物利用度的提升，基于肽的疗法正处于变革的风口浪尖，未来无疑将成为满足未被满足的医疗需求和治疗疾病的重要手段。   葵酸恩利西肽原研相关专利： 化合物专利CN201980041438.5，预计2039.06.20到期 葵酸盐晶型专利CN202380059715.1，目前案件状态为等待实审提案 该专利公开的制剂信息：使用葵酸钠作为渗透促进剂 2025年3月的文献“Total Synthesis of Enlicitide Decanoate”公开了 葵酸恩利西肽的全合成工艺：仅展示部分路线，详细请查看文献

葵酸恩利西肽又一项重磅Ⅲ期临床试验结果公布，与指南推荐的非他汀类口服疗法相比，在八周时显示出更显著的LDL-C降低效果 葵酸恩利西肽--口服环肽，用于降低低密度脂蛋白胆固醇--Ⅲ期临床试验结果 葵酸恩利西肽--重磅口服PCSK9拮抗剂，环肽 NewAmsterdam Pharma 将在 2026 年AAIC上重点介绍obicetrapib 作为一种新型口服低剂量疗法，在预防早期阿尔茨海默病方面的潜力 Obicetrapib奥比塞匹布单方及其与依折麦布联用的复方可能将于2026第四季度在德国和英国推出 Obicetrapib奥比塞匹布--用于辅助他汀类药物治疗有心血管疾病风险且 LDL-C 升高、现有疗法疗效或耐受性不佳的患者 Obicetrapib奥比塞匹布专利 奥比塞匹布半钙盐无定形专利 最新一代口服、低剂量、每日一次的CETP抑制剂 《2026 年ACC /AHA 血脂异常指南》正式推荐二十碳五烯酸乙酯（如Amarin 的 Vascepa）用于更广泛的患者群体 贝派度酸片/贝派度酸依折麦布片 今日，CDE官网显示默沙东在国内报产了葵酸恩利西肽片：用于高胆固醇血症 本品在国内已完成一项3期临床，正在进展2项3期临床，其中一项估计已经完成。登记的临床试验信息显示本品为片剂，规格为20mg,每天服用1次。 Enlicitide (MK-0616，恩利西肽) 是一种在研的口服大环肽类 PCSK9 抑制剂，由默沙东公司与 Ra Pharmaceuticals 公司合作发现和开发。该项目利用 mRNA 展示技术筛选了包含 7-12 个氨基酸的肽库，这些肽经二溴二甲苯环化并引入了非天然氨基酸，旨在鉴定能够抑制 PCSK9-LDL 受体蛋白-蛋白相互作用的高亲和力配体。该方法首先筛选出一种与 PCSK9 表面相对较浅的结合肽，并通过 LDLR FRET 等检测方法验证了其结合活性。 通过迭代药物化学和基于结构的药物设计，对该先导化合物进行了优化，包括减小分子尺寸、修饰以增强其对肠道和血液蛋白酶的抵抗力、通过烯烃交叉复分解和点击环化反应添加两个额外的环状连接以增强构象刚性和活性，以及引入带有三甲基铵基团的聚乙二醇（PEG）连接基以改善药代动力学并最大限度地减少脱靶效应。为了提高口服生物利用度，最终候选药物与脂质渗透促进剂配制，获得了足以支持后续临床研究的口服暴露量。 在获得令人鼓舞的早期临床数据后，默沙东公司于 2023 年 3 月公布了 2b 期试验的积极结果，表明在患有高胆固醇血症的患者中，多种剂量下均能显著降低低密度脂蛋白胆固醇水平，且耐受性良好。 默沙东公司随后于2023年8月启动了CORALreef III期临床试验项目，该项目包含多项全球性研究，旨在进一步评估该候选药物的疗效和安全性。该项目的关键性研究结果于2025年11月8日在美国心脏协会科学年会上公布。 2025-11-08，默沙东的在研口服PCSK9抑制剂Enlicitide Decanoate（葵酸恩利西肽）在3期CORALreef Lipids试验中显著降低了LDL-C水平。 Enlicitide旨在提供类似抗体的疗效，有望成为首个获批的口服PCSK9抑制剂，其降低LDL-C的安全性与安慰剂相当。Enlicitide 或有助于满足 ASCVD 领域尚未满足的医疗需求，而 ASCVD 正是当前心血管疾病 (CV) 流行的主要驱动因素。 结果显示，使用在研的每日一次口服前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）抑制剂癸酸恩利西肽治疗，与安慰剂组相比，在第24周时，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平显著降低55.8%（主要分析；95% CI：-60.9，-50.7；p<0.001），事后重新分析结果显示LDL-C水平降低59.7%（95% CI：-62.3，-57.1；p<0.001），具有统计学意义和临床意义。 在 CORALreef Lipids 研究中，接受降脂治疗或已确诊他汀类药物不耐受的患有或有动脉粥样硬化性心血管疾病 (ASCVD) 风险的成年患者，每日一次口服恩利西肽后，在第 24 周（主要终点）时低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 水平显著降低，且具有临床意义；并在一年内（第 52 周）持续显著降低 LDL-C 水平。 恩利西肽在第 24 周时也显示出次要终点指标的显著降低，包括非高密度脂蛋白胆固醇 (non-HDL-C)、载脂蛋白 B (ApoB) 和脂蛋白(a) (Lp(a))。 总体安全性与安慰剂相当。 各治疗组的受试者对研究干预 (97%) 和给药指导 (≥97%) 的依从性均较高。 “在CORALreef Lipids研究中，Enlicitide展现出显著的LDL-C降低效果，且安全性与安慰剂相当，这凸显了口服PCSK9抑制剂改变临床实践的巨大潜力，”该研究的主要作者、德克萨斯大学西南医学中心心脏病科副教授Ann Marie Navar博士表示。“尽管目前已有他汀类药物和注射用PCSK9抑制剂等降脂疗法，但大多数动脉粥样硬化性心血管疾病患者仍无法达到其LDL-C目标值。Enlicitide有望帮助缩小心血管事件患者及高危人群在血脂达标方面的差距，并最终助力应对当前心血管疾病的流行。” “Enlicitide 的设计旨在以易于使用的片剂形式提供类似 PCSK9 抗体的疗效和特异性，”默克研究实验室总裁李迪安博士表示。 “如果获得批准，Enlicitide 将丰富医生降低低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 的治疗手段。 这一刻的到来源于默克长期以来致力于研究如何改善全球数百万动脉粥样硬化性心血管疾病 (ASCVD) 患者的预后，以及我们利用新型大环肽平台在药物化学领域的优势。 心血管疾病是全球首要死因，我们期待着为应对心血管疾病的流行提供一种潜在的新选择。” 一年后，与安慰剂相比，恩利西肽组的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平持续显著降低，主要分析结果显示降低47.6%（95% CI：-52.7，-42.5；p<0.001），事后重新分析结果显示降低52.4%（95% CI：-55.1，-49.7；p<0.001）。 第24周时，与安慰剂相比，恩利西肽组的非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）水平降低53.4%（95% CI：-55.5，-51.2；p<0.001），载脂蛋白B（ApoB）水平降低50.3%（95% CI：-52.1，-48.5；p<0.001），脂蛋白(a) [Lp(a)] 水平降低28.2%（95% CI：-30.3，-26.0；p<0.001）。 该研究还显示，在第24周时，接受恩利西肽治疗的患者中有67.5%达到了预先设定的严格目标，即低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低至少50%，且LDL-C低于55 mg/dL（1.42 mmol/L），而安慰剂组仅为1.2%。 恩利西肽的安全性与安慰剂相似。 恩利西肽组和安慰剂组在任何不良事件（AE）、严重不良事件或死亡的发生率方面均无明显差异。 因不良事件而终止治疗的比例较低，恩利西肽组（3.1%）和安慰剂组（4.1%）的比例相似。 默克公司计划与全球监管机构分享该试验的数据，以及CORALreef HeFH和CORALreef AddOn试验的数据。 2026年3月30日——默沙东（MSD，默克公司（Merck & Co., Inc.）公布了CORALreef AddOn研究的详细结果。该研究是一项阳性药对照临床研究，旨在评估在患有高胆固醇血症且有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）病史或风险的成年患者中，在基础他汀类药物的基础上加用葵酸恩利西肽（enlicitide decanoate）与其他口服非他汀类药物（贝派度酸、依折麦布或贝派度酸联合依折麦布）相比的疗效和安全性。这是葵酸恩利西肽的第三项3期临床研究。葵酸恩利西肽是一种在研的每日一次口服前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）抑制剂。研究结果显示，与对照组相比，恩利西肽治疗组的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平显著降低，且具有统计学意义和临床意义。在治疗 8 周（第 56 天）时，分别对贝派度酸、依折麦布或贝派度酸联合依折麦布进行评估。观察到恩利西肽组的 LDL-C 降低达标率高于对照组（次要终点）。这些最新数据已于当日在美国心脏病学会年会暨博览会 (ACC.26) 上公布（摘要编号 336-07），并同时发表于《美国心脏病学会杂志》( JACC)。 CORALreef AddOn 研究结果显示，在接受他汀类药物基础治疗的基础上加用恩利西肽（enlicitide）8 周后，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）较基线水平降低了 64.6%。此外，恩利西肽与贝派度酸相比，LDL-C 降低了 56.7%（95% CI：-64.3，-49.0，p<0.001）；与依折麦布相比，LDL-C 降低了 36.0%（95% CI：-41.8，-30.2；p<0.001）；与贝派度酸联合依折麦布相比，LDL-C 降低了 28.1%（95% CI：-33.6，-22.6；p<0.001）。总体安全性与 CORALreef Lipids和 CORALreef HeFH III 期临床试验中观察到的结果一致。各治疗组均观察到较高的研究干预依从性（98%）和给药指导依从性（≥96%）。 “CORALreef AddOn 研究结果表明，与现有的非他汀类口服治疗方案相比，恩利西肽能够显著降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，这进一步证实了口服PCSK9 抑制剂具有改变临床实践的潜力，”该研究的主要作者、IRCCS Multimedica 和米兰大学动脉粥样硬化研究中心主任、药理学教授 Alberico Catapano 表示。“LDL-C 是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的主要可控危险因素；ASCVD 是导致心血管死亡的主要原因，也是当前心血管疾病流行的主要驱动因素。近70% 接受降脂治疗的 ASCVD 患者未能达到其目标 LDL-C 水平。恩利西肽是一种在研的口服 PCSK9 抑制剂，它能够有效降低高危患者（即使接受他汀类药物治疗也未达标）的LDL-C 水平，从而有助于弥合血脂管理方面的差距。” “作为默沙东致力于应对心血管疾病流行的一部分，恩利西肽的设计目标是在提供与安慰剂相似的安全性的同时，实现与抗体类似的 LDL-C 降低效果，并有望成为首个获批的口服 PCSK9 抑制剂，”默沙东研究实验室高级副总裁兼普通及专科药物全球临床开发负责人 Joerg Koglin 博士表示。“CORALreef AddOn 研究结果的一致性，以及 CORALreef Lipids 和 CORALreef HeFH 研究的数据，进一步证实了 enlicitide 的疗效和安全性，使其成为需要进一步降低 LDL-C 水平的患者的一种极具前景的潜在治疗方案。” Enlicitide 在 8 周时也显示出关键次要终点指标的统计学显著降低。与基线相比，Enlicitide 使载脂蛋白 B (ApoB) 水平显著降低了 54.6%，而贝派度酸组较基线仅降低了5.4%，依折麦布组较基线降低了20.2%，贝派度酸联合依折麦布组较基线降低了 27.7%（所有 p 值均 < 0.001，与 Enlicitide 组相比）。此外，与基线相比，Enlicitide 使非高密度脂蛋白胆固醇 (non-HDL-C) 水平显著降低了 58.0%，而贝派度酸组较基线仅降低了 5.2%，依折麦布组较基线降低了 25.1%，贝派度酸联合依折麦布组较基线降低了 31.8%（所有 p 值均 < 0.001，与 Enlicitide 组相比）。 该研究还纳入了8周时多项指标的降低和目标达成情况（未进行多重性校正）。与基线相比，恩利西肽治疗使脂蛋白(a) (Lp(a)) 降低了26.2%，而贝派度酸治疗使Lp(a)较基线升高了8.1%，依折麦布治疗使Lp(a) 较基线无变化，贝派度酸联合依折麦布治疗使Lp(a) 较基线升高了10.4%。研究还显示，恩利西肽治疗组有78.2%的患者达到了预设目标，即低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C) 降低至少50%，且LDL-C <55 mg/dL (1.42 mmol/L)，而贝派度酸组、依折麦布组和贝派度酸联合依折麦布组的达到该目标的患者比例分别为2.0%、8.0%和20.0%。 Enlicitide 的安全性与 CORALreef Lipids 和 CORALreef HeFH III 期试验中观察到的结果一致，各治疗组间不良事件 (AE) 的发生率无临床意义上的差异。接受 Enlicitide 治疗的患者中未发生严重不良事件 (SAE)、因药物相关不良事件而终止治疗或因药物相关严重不良事件而终止治疗。 2025年12月，美国食品药品监督管理局（FDA）选择enlicitide作为其“局长国家优先凭证”（CNPV）的受益者。默沙东期待着尽快将enlicitide带给高胆固醇血症患者，该药物有望成为首个获批的口服PCSK9抑制剂。 关于CORALreef AddOn CORALreef AddOn (NCT06450366) 是一项 3 期、随机、双盲、多中心研究，旨在评估恩利西肽与贝培多酸、依折麦布以及贝培多酸联合依折麦布在接受他汀类药物治疗的高胆固醇血症成人患者中的疗效和安全性。这些患者既往有重大动脉粥样硬化性心血管疾病 (ASCVD) 事件史或有首次重大 ASCVD 事件风险。主要终点是第 8 周时低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C) 较基线的平均百分比变化。关键次要终点包括非高密度脂蛋白胆固醇 (non-HDL-C) 和载脂蛋白 B (ApoB) 较基线的平均百分比变化。非多重性控制的次要终点包括脂蛋白(a) [Lp(a)] 的平均百分比变化以及 LDL-C 降低至少 50% 且 LDL-C <55 mg/dL (1.42 mmol/L) 的患者比例。 关于enlicitide和PCSK9 Enlicitide有望成为首个获批的口服PCSK9抑制剂。它通过与目前已获批的单克隆抗体注射型PCSK9抑制剂相同的生物学机制降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），但采用每日口服片剂的形式。Enlicitide是一种在研的新型大环肽，可与PCSK9结合并抑制PCSK9与LDL受体的相互作用。 PCSK9 在胆固醇稳态中发挥关键作用，它通过调节 LDL 受体的水平来发挥作用，而LDL 受体负责将胆固醇摄取到细胞中。抑制 PCSK9 的目的是阻止 PCSK9 与 LDL 受体的相互作用。这会导致细胞表面 LDL 受体的数量增加，从而有助于从血液中清除 LDL 胆固醇。 关于 CORALreef 临床试验项目 恩利西肽的疗效和安全性正在通过全面的 CORALreef 临床试验项目进行评估，该项目纳入了超过 19,000 名高胆固醇血症患者。此前已宣布，恩利西肽在三项关键的 III 期研究中均显示出具有统计学意义和临床意义的 LDL-C 降低：CORALreef Lipids (NCT05952856)、CORALreef HeFH (NCT05952869) 和 CORALreef AddOn (NCT06450366)。恩利西肽目前正在大型心血管结局试验 CORALreef Outcomes (NCT06008756) 中进行评估，该试验已完成入组，纳入了超过 14,500 名受试者。其他 CORALreef 临床试验包括 CORALreef Extension (NCT06492291)、CORALreef Pediatric (NCT07058077) 和 CORALreef Combination (NCT07216482)。 关于高胆固醇血症 高胆固醇血症是一种高脂血症，其特征是血液中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高。在美国，约有8600万成年人患有高胆固醇血症，它是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的主要危险因素。近70%接受降脂治疗的ASCVD患者未能达到目标LDL胆固醇水平。高LDL-C水平若不加以治疗，可导致ASCVD事件，例如心脏病发作和中风。 关于心血管疾病流行和动脉粥样硬化性心血管疾病 心血管疾病流行导致绝大多数心脏病发作和中风，且心血管相关死亡人数持续上升。动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）占心血管死亡人数的85%。它是由动脉内斑块积聚引起的，导致血管狭窄或阻塞，进而引发严重的心血管事件，例如心脏病发作和中风，以及冠状动脉疾病、外周动脉疾病和脑血管疾病。 口服肽类药物有望彻底改变制药行业，克服长期以来生物利用度低的难题。 小分子药物、肽类药物和单克隆抗体的比较： 小分子化药 肽类药物 单克隆抗体 优势 高膜渗透性 高口服生物利用度 目标范围广泛 高选择性 高效力 目标范围广泛 药物相互作用风险低 能有效阻断蛋白质-蛋白质相互作用 高特异性 高效力 药物相互作用风险低 能有效阻断蛋白质-蛋白质相互作用 挑战 选择性和特异性低 脱靶效应/毒性 药物相互作用风险高 阻断蛋白质-蛋白质相互作用的效果较差 口服生物利用度低 低胃肠道稳定性 低膜渗透性 产生抗药抗体/免疫原性的可能性 无口服生物利用度 低胃肠道稳定性 产生抗药抗体/免疫原性的可能性 膜通透性差 过去几年，蛋白质和肽类药物市场蓬勃发展，预计到2032年，全球肽类药物市场规模将达到约800亿美元。主要原因是肽类药物疗效显著，且脱靶效应少，生物相容性好。然而，这些具有潜在颠覆性治疗价值的药物也存在一些主要问题，例如体内半衰期短（易发生水解和酶降解）以及口服生物利用度低，通常仅为1%至2%。   迄今为止，由于肽类药物口服生物利用度低，它们只能通过肠外途径（即静脉注射）给药。不仅口服给药技术尚未成熟，而且医疗需求也超过了定期注射的弊端；值得注意的是，肽类胰岛素尽管需要注射给药，但在过去100年中已挽救了数千万人的生命。然而，近年来肽类药物研发的进展显著提高了线性肽和环状肽的溶解度和口服生物利用度，目前已有多种药物获批上市或进入临床试验阶段。例如，口服生物利用度高的PCSK9抑制剂Enlicitide（MK-0616）目前正在进行治疗成人高胆固醇血症的III期临床试验。同样，口服肽类药物Icotrokinra（JNJ-2113）也正在进行治疗银屑病的III期临床试验。   提高肽类药物口服生物利用度的策略： 目前有多种策略可以提高肽的口服生物利用度，这些策略主要旨在对肽链中的氨基酸进行化学修饰，使其环化，从而帮助肽递送至目标部位。此外，人们还探索了多种制剂策略来提高肽的口服生物利用度。 在氨基酸水平上改变肽 虽然小分子药物的优化策略已经相当成熟，例如调节亲脂性、构建（生物）等排体以及使用前药，但肽类药物的类似策略却远未发展成熟。然而，目前该领域已取得显著进展，正在逐步缩小两者之间的差距。   可以通过化学修饰来定制肽序列，从而影响其体内行为和理化性质。 肽序列可通过化学修饰进行定制，从而影响其体内行为和理化性质。特别是，通过引入非天然氨基酸、D-氨基酸、聚乙二醇化、N端和C端修饰以及侧链连接等方法，可以延长治疗半衰期，从而拓宽体内治疗窗口，使给药方案与小分子药物相当。其中，肽序列修饰和脂质连接以增强与白蛋白或其他蛋白质的结合，已被证明是延长肽半衰期的有效策略。 环肽 环肽正受到越来越多的关注，并展现出解决肽类药物治疗难题的巨大潜力。与所有肽类一样，口服环肽后，它们会被迅速消化和/或降低在胃肠道的吸收率。然而，这些问题有时可以通过一些方法来解决，例如N-烷基化、引入D-氨基酸或使用二硫键、闭环复分解反应（RCM）或内酰胺形成等环化方法。此外，将环肽与上述其他一些提高口服生物利用度的策略相结合，有望在药物发现和开发领域取得重大进展。 纳米颗粒 纳米颗粒（NPs）是指尺寸介于1至100纳米之间的固体颗粒，当分散在水相中时具有胶体性质。大量研究表明，使用纳米颗粒可以提高难溶性化合物（例如肽类）的溶解度，其作用机制包括调节与小肠黏膜屏障的相互作用、阻断酶代谢或实现结肠靶向给药。目前，许多基于纳米颗粒的肽类药物正在研究中，用于靶向递送至血脑屏障以及治疗乳腺癌。   渗透促进剂 渗透促进剂（PE）旨在促进肽穿过皮肤或其他屏障，从而增强药物的吸收。 渗透促进剂 (PE) 旨在促进肽类药物穿过皮肤或其他屏障，从而提高药物吸收。对于口服肽类药物，PE 的加入是为了改变肠道上皮屏障的完整性。这些制剂通常包含中链脂肪酸体系、胆汁酸、酰基肉碱和螯合剂 EDTA。然而，尽管这些方法在治疗某些适应症方面具有益处，但仍存在局限性：通常需要在给药前后禁食（例如，GLP-1 受体激动剂 司美格鲁肽片Rybelsus，其 PE 为N- (8- [2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠 (SNAC)），并且一些药物由于可能造成不可逆的肠道上皮损伤而引发了安全性担忧。 自乳化药物递送系统 自乳化药物递送系统（SEDDS）由脂质、表面活性剂和助溶剂的混合物组成，当分散于胃肠液中时，可形成乳液和微乳液。这些乳液和微乳液能够克服吸收障碍，保护药物免受代谢，并提高药物穿透肠道黏液层的渗透性。目前，环孢素A（Sandimmune/Neoral®）15采用SEDDS制剂，其生物利用度高达20%至40%。   基于肽的疗法领域既历史悠久（首个肽类药物胰岛素的研发已超过百年），又充满活力（新的疗法和化合物类别不断涌现）。由于肽生物利用度的提升，基于肽的疗法正处于变革的风口浪尖，未来无疑将成为满足未被满足的医疗需求和治疗疾病的重要手段。   葵酸恩利西肽原研相关专利： 化合物专利CN201980041438.5，预计2039.06.20到期 葵酸盐晶型专利CN202380059715.1，目前案件状态为等待实审提案 该专利公开的制剂信息：使用葵酸钠作为渗透促进剂 2025年3月的文献“Total Synthesis of Enlicitide Decanoate”公开了 葵酸恩利西肽的全合成工艺：仅展示部分路线，详细请查看文献