Zilucoplan

EARLY R&D TALKING 重症肌无力与补体系统 01 全身型重症肌无力（gMG）是一种慢性、使人衰弱的自身免疫性疾病。约80%患者为抗 AChR 抗体阳性，抗体激活补体系统，导致神经肌肉接头损伤。 补体系统是人体先天免疫的快速反应部队，主要负责识别和清除病原体。它主要通过三条途径被激活： （1）经典途径：由抗体-抗原复合物触发，gMG中的关键环节。 （2）凝集素途径：由病原体表面的糖类结构触发。 （3）替代途径：在体内持续低水平激活。 无论哪条途径，最终都会汇聚到一个共同的关键步骤：补体成分5（C5）被C5转化酶切割，生成两个具有强大生物活性的片段： （1）C5a：强效的趋化因子，如同“集结号”，招募更多的炎症细胞到战场，加剧局部炎症。 （2）C5b：它是“死亡信号弹”的启动器，与C6、C7、C8和多个C9结合，组装成膜攻击复合物（MAC）。MAC就像在靶细胞膜上打孔的“钻头”，导致细胞渗透性溶解和死亡。 在gMG中，这种精准的细胞杀伤机制被错误地用于攻击患者自身的神经肌肉接头。因此，抑制C5的活化，从源头阻断C5a和MAC的产生，就成为治疗gMG等补体介导疾病极具吸引力的策略。 EARLY R&D TALKING mRNA展示平台 02 在齐卢可泮（Zilucoplan）的故事中，mRNA 展示技术扮演了“伯乐”的角色。最早由 Ra Therapeuticals 科研团队利用 mRNA展示体外进化技术，从包含万亿（1013）个不同序列的庞大环肽文库中，快速筛选能与特定靶标（如C5蛋白）高亲和力结合的分子。 Ref（Ra Therapeuticals 2013年报道）：10.1016/j.drudis.2013.10.011 mRNA 展示的核心依赖嘌呤霉素（puromycin）介导的 mRNA-肽融合体形成，以及多轮 “筛选 - 扩增” 循环，具体流程如上图所示，可分为 6 个关键步骤： （1）初始库构建：mRNA 的修饰 以 DNA 库为模板，通过体外转录生成 mRNA 库，在 mRNA 的3' 端偶联嘌呤霉素（puromycin）。 嘌呤霉素的作用：模拟氨酰-tRNA（如 Tyr-tRNA^Tyr）的 3' 端结构（含酪氨酸类似物 + 修饰腺嘌呤核苷），可被核糖体的肽基转移中心（PTC）识别，作为肽链延伸的 “终止类似物”。 （2）体外翻译：形成 mRNA- 肽融合体 将 3' 端修饰嘌呤霉素的 mRNA 库加入体外翻译系统（如 PURE 系统），核糖体按 mRNA 序列翻译肽链。 当核糖体到达 mRNA 的 3' 端时，肽基转移中心催化新生肽链转移至嘌呤霉素的酪氨酸类似物上，形成mRNA - 肽共价融合体，同时核糖体停滞。 （3）肽环化与 mRNA 逆转录 肽环化 对融合体中的肽链进行环化（通过二硫键、硫醚键等化学策略），固定构象以提升靶点亲和力和稳定性（环化是大环肽活性的关键）。 逆转录 将 mRNA 逆转录为 cDNA，形成 “cDNA-mRNA - 肽” 复合物，cDNA 用于后续 PCR 扩增（mRNA 易降解，cDNA 更稳定）。 （4）靶点筛选：富集结合活性的融合体 将目标靶点（如生物素化的纯化蛋白）固定在磁珠上，与 “cDNA-mRNA - 肽” 库孵育。洗去未结合的非活性分子，保留与靶点结合的活性融合体。 （5）PCR 扩增：富集活性序列 提取活性融合体中的 cDNA，通过 PCR 扩增，获得富集了活性序列的 DNA 库。 （6）循环筛选：提升结合亲和力 以扩增的 DNA 为模板，重新转录 mRNA，进入下一轮 “翻译 - 环化 - 筛选 - 扩增” 循环（通常需 5-7 轮），逐步富集高亲和力的大环肽序列。 EARLY R&D TALKING 初始发现与优化 03 3.1 mRNA 展示候选肽发现 采用 mRNA 展示技术，研究人员针对 C5 靶标筛选了 2 个不同文库，并获得了 2 类候选化合物。 （1）线性候选肽：化合物1 该候选肽为一个 13 氨基酸线性肽，在红细胞（RBC）溶血实验中效力强， IC50 = 12 nM，然而存在 Cys 氧化二聚化和 Phg易差向异构化的化学缺陷，血浆稳定性极差。 （2）环状候选肽：化合物2 该候选肽为含二硫键的环状肽，活性较弱，IC50 = 27 nM，结构更稳定，且两个Cys 可环化，为后续杂交设计提供了基础。 此外，这两个候选肽的序列高度同源性，也为后续的的创造性杂交优化埋下了伏笔。 3.2 初始优化：解决化学缺陷，确定关键残基 （1）线性肽问题序列替换 如下表，将Cys（P2）替换为 Ser（化合物 3，IC50=10 nM）或 Nvl（化合物 15，IC50=14 nM），消除氧化风险； 将 Phg（P12）替换为 Chg（化合物 4，IC50=14 nM），解决差向异构化问题。 （2）丙氨酸扫描 如上表，通过丙氨酸扫描，确定 P3（Y）、P8（AzaTrp）、P10（Y）、P9（E）为关键结合残基，这些位点替换为 Ala 后 IC50>10,000 nM（完全失活）。 （3）甲基化扫描 如上表，基于线性肽15进行甲基化扫描，仅 P3（Y）和 P5（N）的 N-甲基化可保留活性（化合物 16 IC50=37 nM，化合物 18 IC50=12 nM），为后续稳定性优化奠定基础。 （4）截断实验 如上表，基于线性化合物1，为了降低分子量和合成复杂度，研究人员尝试从肽链的N端和C端进行截短，发现 N 端或 C 端 Nvl 截短对活性影响小（化合物 24 IC50=32 nM，化合物 28 IC50=18 nM），但截短超 3 个残基会完全失活（如化合物 30、31 IC50>10,000 nM）。 这揭示了核心药效团的最小尺寸，为后续在C端引入Nvl位置引入附加组件以改善药物性质指明了方向。 EARLY R&D TALKING 稳定性、代谢、与PK优化 04 4.1 稳定性优化 化合物1 为线性肽，在人血浆中 24 小时后仅剩9%，血浆稳定性差。研究人员通过杂交策略、环化策略，以提高其稳定性。 首先，对化合物1序列直接环化，改善失败了。 （1）杂交策略 然而，受到化合物1 与2 结构同源相似性的启发，研究人员开始探索两者杂化的可能性。杂化化合物由化合物2的N端环状“头部”（绿色，如下图）和化合物1的C端“尾部”（桃色）组成。 杂化分子含有15个AA，关键芳香残基编号为P5、P10和P12，极性残基P11， P5位于环内。 正如预期的那样，化合物32在人血浆中保持了良好的效力（IC50 = 9 nM），并表现出良好的血浆稳定性（24 h后保持95%）。 此外，发现用Chg替代Phg的类似物与其母体化合物一样有效（化合物33，IC50 = 11 nM）。化合物32成为后续优化的关键模拟物。 （2）连接子环化方式优化 二硫键连接子（化合物 34）：IC50=17 nM（活性降 2 倍）； 去乙酰二甲苯连接子（化合物 35）：IC50=8 nM（活性不变）； 硫醚连接子（化合物 36）：IC50=4 nM（活性升 2.7 倍）； 内酰胺连接子（化合物 37）：IC50=5 nM（活性升 2.2 倍），无硫相关风险，最终选择该连接子。 4.2 代谢优化 对优化后的分子化合物37，进行代谢鉴定研究，发现了两处主要降解位点： （1）环外第7位天冬氨酸（Asp）N端的酰胺键易被蛋白酶切割。 （2）C端酰胺易发生脱酰胺反应。 解决方案是引入N-甲基化。 将第7位的Asp替换为N-甲基天冬氨酸（N-MeAsp），并将C端改为羧酸。这一改造仿佛给代谢酶装上了“防滑套”，成功堵住了漏洞，得到的化合物38效力不降反升（IC50 = 0.9 nM），血浆稳定性显著改善，并且在食蟹猴中展现了长达20.7小时的理想半衰期，为每日一次给药奠定了基础。 4.3 药代动力学（PK）优化：脂质化修饰 为了使药物能在体内维持长时间的有效浓度，实现真正的“每日一次”给药，研究人员采用了经典的脂化策略。 原理：在肽链的C端（经确认是非活性必需区）连接上一个长链脂肪酸（如棕榈酸，C16），这个“脂肪尾巴”能使其与血液中含量丰富的白蛋白可逆结合。白蛋白就像一辆“循环巴士”，结合了药物的白蛋白在血液中缓慢循环，大大减慢了药物被肾脏过滤清除的速度，从而延长了其半衰期。 然而，直接将脂肪链接上可能会因空间位阻影响药物与靶标C5的结合。为此，设计了一个巧妙的“缓冲器”：在肽链和脂肪链之间，插入一个长链的聚乙二醇（PEG34）和一个γ-谷氨酸（γE）连接子。 这个“PEG-连接子-脂肪链”的组合，犹如一个柔性长臂，让脂肪链能自由地寻找并结合白蛋白，同时确保药物活性部分（环肽）不受干扰，能够精准地结合C5。 经过系统筛选，化合物45（即最终的齐卢可泮药物成分）脱颖而出： 效力保持：IC50 = 2.9 nM。 药代动力学（PK）性质卓越：在食蟹猴中，单次皮下注射后，半衰期长达182小时（约7.6天）！ 药效动力学（PD）完美关联：在动物模型中，每日皮下注射能实现补体活性的完全、持续抑制。血药浓度只需维持在2.5 μg/mL以上，即可完全阻断溶血。 4.4 晶体结构解析 通过晶体结构解析，终于看清了齐卢可泮的作用机制。它与之前已上市的C5单抗药物依库珠单抗（Eculizumab） 作用模式截然不同： 依库珠单抗：像一个大的“盖子”，结合在C5蛋白的MG7亚结构域上，遮盖了关键的R885位点，从而阻止C5被切割。 齐卢可泮：这个小小的环肽，像一把精准的“分子锁”，结合在C5蛋白远端一个叫做硫酯键结构域（TED） 的区域。 齐卢可泮的独特优势在于： （1）双重作用机制： 阻断切割：其结合位置可能变构影响C5转化酶的作用位点，阻止C5被切割成C5a和C5b。 阻断组装：当C5被异常切割生成C5b后，齐卢可泮仍能通过占据C5b上的关键位置，立体阻碍C6蛋白与其结合，从而阻止致命的膜攻击复合物（MAC）的起始组装。 （2）对基因变异有效： 部分患者C5蛋白存在R885C/H基因变异，导致对依库珠单抗反应不佳。而齐卢可泮结合在远离R885的TED域，因此对这些变异患者同样有效，解决了未满足的临床需求。 （3）抑制非经典激活： 它还能抑制由纤溶酶介导的非经典C5激活途径导致的溶血，作用更全面。 EARLY R&D TALKING 总结与展望 05 齐卢可泮的故事，是一曲多学科协作的创新赞歌。 它融合了mRNA展示、药物化学、结构生物学、药理学和临床医学的精粹，将一个源于万亿分子库的模糊构想，变成了千百万重症肌无力患者触手可及的生命希望。 齐卢可泮的旅程已经抵达一个重要的站点，而它所验证的技术平台与研发思路，必将引领更多“不可成药”的靶点走向“可成药”的未来。 首先，对患者而言：它是首个每日一次、可由患者自行皮下注射的gMG靶向治疗药物，极大地提高了治疗便利性和生活质量，实现了从医院输注到家庭管理的跨越。 其次，对学术而言：它是首个从mRNA展示技术平台成功走向市场的环肽药物，验证了该技术在发现新型大环肽类先导化合物方面的巨大威力，为未来开发针对“不可成药”靶点的药物开辟了新道路。 最后，对药物发现范式而言：它完美展示了一个现代化药物发现的完整闭环：从颠覆性的筛选技术（mRNA展示）出发，经过理性的药物化学优化（杂交、环化、脂化）、深入的机制研究（结构生物学），到最终的临床转化。这为生物技术创新公司的研发模式提供了卓越范本。 参考文献： DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5c02537 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？

$47.5 million Series A financing led by Samsara Biocapital and Lightstone Ventures to advance PsiThera’s growing pipeline, starting with multiple clinically validated TNF superfamily preclinical programs Biotech veteran Eric Shaff appointed CEO and joins established leadership team, including Woody Sherman, Ph.D., Founder and Chief Innovation Officer, and Camil Sayegh, Ph.D., Chief Scientific Officer PsiThera’s scientific approach and QUAISAR™ platform, integrating molecular dynamics with artificial intelligence, is anchored in understanding and predicting the dynamic basis of biological function and drug action that conventional static methods can miss Dec. 10, 2025 -- PsiThera, a biotech company harnessing biologically relevant protein states and computational intelligence to create oral drugs for diseases long-constrained by injectable-only approaches, announced today that it has closed a $47.5 million Series A financing and appointed Eric Shaff as Chief Executive Officer. The equity round was led by Samsara Biocapital and Lightstone Ventures with participation from other top-tier investors, including Roivant, YK Bioventures, Eurofarma Ventures, and others. PsiThera, formerly called Psivant Therapeutics, originated as a Roivant spinout and now operates as a fully independent company. “PsiThera has integrated predictive computational power, biophysics, mechanistic biology, and drug hunter expertise into a continuous feedback loop. The company is designed to bring the best computational tools to bear on the rate-limiting problems for difficult small molecule targets,” said Eric Shaff, Chief Executive Officer. “The four-month advancement of our lead program from identification of a novel chemical scaffold hit to lead optimization illustrates how efficiently our discovery engine operates and its potential to accelerate bringing new therapeutics to patients. With the support of our investors and deep expertise across the team, PsiThera will further scale our approach and expand the boundaries of what oral medicines can deliver, addressing high-value targets in a novel manner.” The company’s QUAISAR™ computational intelligence platform — originating from Dr. Sherman’s founding role at Silicon Therapeutics and refined over years at Roivant Discovery — leverages quantum chemistry, molecular dynamics, machine learning, and supercomputing to model how proteins and drugs behave in biological environments. PsiThera’s discovery ecosystem unites world-class experts in structural biophysics, mechanistic biology, and computational modeling to optimize oral drugs for clinically validated targets long-considered accessible only to biologics. The company is rapidly advancing a pipeline of novel therapeutics designed to modulate high-value targets, with initial programs focused on the Tumor Necrosis Factor (TNF) superfamily. PsiThera’s platform enabled rapid cycle times, moving from hit identification to lead optimization in four months, underscoring its ability to translate complex physics and AI insights into actionable design decisions. “PsiThera exists at the nexus of advanced capabilities directed at creating real products and where biotech needs to go next,” said Christina Isacson, Ph.D., Partner, Lightstone Ventures, and Chair of PsiThera’s Board of Directors. “The company’s computational excellence, scientific rigor, closed-loop integration, target selection strategy, and top-tier team position PsiThera to rapidly deliver differentiated therapeutic breakthroughs with the potential to meaningfully impact patient lives.” Woody Sherman, Ph.D., Founder and Chief Innovation Officer, adds: “Traditional drug discovery approaches have significant limitations when it comes to challenging targets where molecular motion plays a pivotal role. The fusion of our proprietary predictive computational models and human feedback from drug hunters with deep domain expertise accelerates the discovery of new drugs with optimized properties and the potential for superior efficacy.” In addition to Eric Shaff (CEO) and Woody Sherman, Ph.D. (CIO), PsiThera’s leadership team includes Camil Sayegh, Ph.D., Chief Scientific Officer, and Jean-Christophe Harmange, Pharm.D., Ph.D., SVP, Drug Discovery, and Kal Lapan, Ph.D., VP, Head of Operations. Mr. Shaff recently joined PsiThera after a decade with Seres Therapeutics, having served as CEO and led Seres’ approval of VOWST™, a Breakthrough Designated clinical program and the first oral FDA-approved microbiome therapeutic. The original visionary of PsiThera’s QUAISAR™ platform, Dr. Sherman, is also the Executive Committee Chairperson of the OpenFold Consortium. Dr. Sayegh brings more than 20 years of cross-sector experience in biopharma and has contributed to the discovery and development of several clinical assets, including ZILBRYSQ®. PsiThera’s Board of Directors includes Chair Christina Isacson, Ph.D.; Eric Shaff; Srini Akkaraju, M.D., Ph.D., Founder and Managing General Partner, Samsara Biocapital; James P. Edwards, Ph.D., Venture Partner, Samsara Biocapital; and Alex Gasner, Executive Vice President, Roivant Health. PsiThera’s Scientific Advisory Board includes Todd Martinez, Ph.D., Professor, Stanford University; James Rush, Ph.D., CEO, Spica Therapeutics; H. Martin Seidel, Ph.D., CEO, IFM Therapeutics; Peter Tummino, Ph.D., President, R&D, Nimbus Therapeutics; and Harald Wajant, Ph.D., Professor, University Hospital of Würzburg. PsiThera is a biotechnology company harnessing biologically relevant protein states and computational intelligence to create oral drugs for immune and inflammatory diseases — therapeutic areas long reliant on injectables. Integrating biophysics, computational modeling, and mechanistic biology enables PsiThera’s expert drug hunters to discover new therapeutic opportunities and optimized drugs. The company’s rapidly advancing pipeline focuses on high-value targets, starting with the Tumor Necrosis Factor (TNF) superfamily. The content above comes from the network. if any infringement, please contact us to modify.